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基于网络药理学和实验验证交趾黄檀心材调控能量代谢治疗心肌缺血分子机制

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中国中药杂志 2022年第24期47卷 6696-6708页

作者：程林辉陈兰英寿斌耀罗颖颖崔亚茹刘荣华江西中医药大学药学院江西南昌330004 中药固体制剂制造技术国家工程研究中心江西南昌330006

交趾黄檀与名贵稀缺中药材降香化学成分相似并同属豆科黄檀属,用于治疗心血管疾病和癌症,但其在抗心肌缺血的潜在活性成分群、分子机制尚未完全明确。该研究以网络药理学和分子对接技术为基础筛选交趾黄檀心材治疗心肌缺血的活性成分群... 详细信息

交趾黄檀与名贵稀缺中药材降香化学成分相似并同属豆科黄檀属,用于治疗心血管疾病和癌症,但其在抗心肌缺血的潜在活性成分群、分子机制尚未完全明确。该研究以网络药理学和分子对接技术为基础筛选交趾黄檀心材治疗心肌缺血的活性成分群、作用靶点及信号通路,结合异丙肾上腺素(isoprenaline, ISO)诱导急性心肌缺血大鼠模型药效验证,阐明交趾黄檀心材基于多成分-多靶点作用通路靶点的分子机制。通过筛选心材活性成分和靶点的预测,确定交趾黄檀心材治疗心肌缺血的交叉靶点,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路富集和基因本体(Gene Ontology, GO)功能注释,利用AutoDock对活性成分群与通路靶点结合,揭示交趾黄檀心材治疗心肌缺血的物质基础及作用通路;最后通过ISO诱导急性心肌缺血大鼠模型对交趾黄檀心材水提物进行心电图、血流动力学、心肌酶、苏木素-伊红染色、高能磷酸化合物、聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot, WB)药效实验,基于活性成分群与通路靶点的多成分-多靶点作用揭示交趾黄檀心材治疗心肌缺血的分子机制。网络药理学研究表明交趾黄檀心材18种成分对应靶点510个,心肌缺血相关靶点629个,交叉靶点101个。GO、KEGG富集分析显示交趾黄檀心材参与缺氧反应、血管收缩、一氧化氮生物合成,对血红素结合、蛋白质结合及ATP结合的分子功能产生作用,调控低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)信号传导途径作用心肌缺血疾病。实验研究表明交趾黄檀心材能减缓ISO诱导急性心肌缺血大鼠心率和ST段变化(ΔST),升高收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastole blood pressure, DBP)和平均动脉压(mean pressure, MBP),降低血浆乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、肌酸激酶MB(creatine kinase, CK-MB)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)水平,减轻心肌纤维紊乱和炎性细胞浸润,提高ATP及细胞能荷(cell energy, EC)水平,升高心肌组织钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase 2,CAMKK)、6磷酸果糖2激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3,PFKFB3)、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)、PI3K、VEGF、内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)、HIF-1α mRNA,降低丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase, PDH) mRNA表达水平,升高PFKFB3、VEGFA、eNOS蛋白表达水平。分子对接表明交趾黄檀心材中甘草素、豆甾醇、异黄檀素、阔叶黄檀酚、4-甲氧基黄檀醌、对苯二甲酸二丁酯和2,4′-二羟基-5-甲氧基二苯甲酮分别与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、HIF-1α、CAMKK、PI3K、mTOR和PDH产生生物结合活性。故交趾黄檀心材活性成分群“多成分-多靶点”作用HIF-1信号通路,调控心肌细胞能量代谢并增加ATP能荷,改善心功能和组织病理变化,保护ISO诱导的急性心肌缺血大鼠。

关键词：交趾黄檀心肌缺血网络药理学多成分-多靶点能量代谢

针对神经退行性疾病的蛋白水解靶向嵌合体研究进展

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中国药学杂志 2023年第19期58卷 1721-1730页

作者：刘鹏曹端源罗金重谢赛赛刘婧江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心南昌330004 江西中医药大学药学院南昌330004

神经退行性疾病(neurodegenerative disorders,NDs)是一类引起神经细胞损伤或导致运动性、认知性功能障碍的疾病,其中一个最主要的病理特征为患者大脑中出现异常折叠的蛋白质聚集物,目前缺乏积极有效的药物用于NDs的治疗。而蛋白水解靶... 详细信息

神经退行性疾病(neurodegenerative disorders,NDs)是一类引起神经细胞损伤或导致运动性、认知性功能障碍的疾病,其中一个最主要的病理特征为患者大脑中出现异常折叠的蛋白质聚集物,目前缺乏积极有效的药物用于NDs的治疗。而蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)是一种双功能的小分子化合物,它可以将靶蛋白和E3泛素连接酶招募形成三元复合物,然后通过泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)实现对靶蛋白的降解。理论上该技术有望靶向降解不可成药蛋白,因此在NDs研究中具有巨大潜力和发展空间,目前也受到了广泛关注。因此笔者对PROTAC技术进行了简要介绍,主要综述了其在NDs中的应用,并总结了PROTAC在NDs中应用的优势和挑战。

关键词：蛋白水解靶向嵌合体神经退行性疾病蛋白质降解泛素-蛋白酶体系统双功能分子

^(1)H-NMR技术结合多元统计分析鉴别降香及其伪品

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中国实验方剂学杂志 2023年第13期29卷 173-179页

作者：危先文陈兰英孟晓伟朱清俞洪华郑启万任佳慧林丽华刘荣华江西中医药大学药学院南昌330004 江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心南昌330006

目的采用核磁共振氢谱(^(1)H-NMR)技术结合多元统计分析建立降香及其伪品的鉴别方法。方法获得降香及其伪品的^(1)H-NMR图谱,建立全成分信息并转化为数据矩阵,检测条件为以含0.03%四甲基硅烷(TMS)的氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂,恒温2... 详细信息

目的采用核磁共振氢谱(^(1)H-NMR)技术结合多元统计分析建立降香及其伪品的鉴别方法。方法获得降香及其伪品的^(1)H-NMR图谱,建立全成分信息并转化为数据矩阵,检测条件为以含0.03%四甲基硅烷(TMS)的氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂,恒温298 K(1 K=-272.15℃),脉冲间隔1.00 s,谱宽12019.23 Hz,扫描数16次,采样时间1.08 s。对降香及其伪品数据矩阵进行相似度考察和层次聚类分析(HCA),采用正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)对数据矩阵进行分析,找出降香与其伪品之间的差异性成分;建立OPLS-DA类别变量值模型,设定降香类别变量值为1,降香伪品类别变量值为0,阈值±0.3,用于市售降香的真伪鉴别;以OPLS-DA得分图确定市售降香中伪品的种类,并通过薄层色谱法(TLC)进行验证。结果相似度分析与HCA结果表明,降香与其伪品之间差异明显;OPLS-DA发现降香与其伪品显著性差异成分为反式-橙花叔醇;建立的类别变量值模型可成功对市售降香进行真伪鉴别;OPLS-DA得分图结果显示,市售降香中存在交趾黄檀心材和斜叶黄檀心材,并与TLC验证结果相吻合。结论市场上存在以交趾黄檀心材和斜叶黄檀心材代替降香出售的现象,^(1)H-NMR图谱结合多元统计分析能有效区分降香及其伪品,可为降香及其伪品的鉴别提供参考。

关键词：降香核磁共振氢谱(^(1)H-NMR) 相似度层次聚类分析(HCA) 真伪鉴别正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA) 薄层色谱法(TLC)

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刺猬紫檀心材中两个新天然产物化学成分研究

中药材 2024年 882-886页

作者：戴兴朱清孟晓伟王艳梅陈兰英刘荣华江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心江西中医药大学药学院

目的:研究刺猬紫檀Pterocarpus erinaceus Poir.心材的化学成分。方法:采用硅胶柱、Sephadex LH-20葡聚糖凝胶柱、制备液相等色谱方法对刺猬紫檀心材醇提物的乙酸乙酯部位进行分离纯化,并通过波谱学方法对化合物进行结构鉴定。结果:从... 详细信息

目的:研究刺猬紫檀Pterocarpus erinaceus Poir.心材的化学成分。方法:采用硅胶柱、Sephadex LH-20葡聚糖凝胶柱、制备液相等色谱方法对刺猬紫檀心材醇提物的乙酸乙酯部位进行分离纯化,并通过波谱学方法对化合物进行结构鉴定。结果:从刺猬紫檀心材醇提物的乙酸乙酯部位中分离得到15个化合物,分别鉴定为:2-(4-甲氧基苯基)丙酸(1)、1′-(3,4-二羟基苯基)乙醇(2)、7,2′-dihydroxy-4′,5′-methylenedioxyisoflavan(3)、安哥拉紫檀素(4)、2,4-二羟基苯甲酸甲酯(5)、3,4-二羟基苯甲酸乙酯(6)、鹰嘴豆芽素A(7)、2,2′-oxybis(1,4-di-tert-butylbenzene)(8)、7-羟基-二氢黄酮(9)、樱黄素(10)、间苯二酚(11)、4′-甲氧基-5,6,7-三羟基异黄酮(12)、树脂藤素Ⅳ(13)、vestitol(14)、2-O-methylangolensin(15)。结论:其中,化合物1、2为新天然产物,化合物3、12、15为首次从该属植物中分离得到,化合物5～9、11、13、14为首次从该植物中分离得到。

关键词：刺猬紫檀化学成分结构鉴定

纳米粒口服吸收跨肠上皮细胞膜机制的研究进展

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中国药学杂志 2023年第23期58卷 2138-2144页

作者：何运杰奉建芳金一涂亮星江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心南昌330006 广西中医药大学药学院南宁530200

纳米粒递送药物能提高药物在胃肠道中的稳定性,增强药物在黏膜层的穿透,是众多药剂工作者的研究热点。然而,目前的研究大多局限在其整体药效结果,对于纳米粒在胃肠道的转运吸收机制研究仍然有限,研究纳米粒如何进入肠道细胞和胞内转运... 详细信息

纳米粒递送药物能提高药物在胃肠道中的稳定性,增强药物在黏膜层的穿透,是众多药剂工作者的研究热点。然而,目前的研究大多局限在其整体药效结果,对于纳米粒在胃肠道的转运吸收机制研究仍然有限,研究纳米粒如何进入肠道细胞和胞内转运对纳米粒的设计与改造具有重要意义。本文通过阐述纳米粒被肠上皮细胞顶端侧摄取、胞内转运、基底侧胞吐这三个复杂的细胞内过程,介绍了纳米粒穿越肠上皮细胞膜进入体循环的途径与机制。了解纳米粒在细胞内复杂转运过程能为其合理设计提供参考和理论依据。

关键词：纳米粒肠上皮细胞细胞摄取胞内转运基底侧胞吐

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纳米制剂联合微针透皮给药研究进展

中国新药杂志 2023年第11期32卷 1089-1098页

作者：李昊城卢志扬淦甜甜简雯杰奉建芳金一涂亮星江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心南昌330004 广西中医药大学药学院南宁530200

近年来,微针技术因其独特的打开角质层屏障机制被广泛用于经皮给药研究中。纳米技术因其卓越的溶解度高、药物稳定性高、靶向释药及缓控释等性能,在经皮给药领域也受到了广泛的关注。然而,研究者发现上述2种技术也存在明显的缺陷,如微... 详细信息

近年来,微针技术因其独特的打开角质层屏障机制被广泛用于经皮给药研究中。纳米技术因其卓越的溶解度高、药物稳定性高、靶向释药及缓控释等性能,在经皮给药领域也受到了广泛的关注。然而,研究者发现上述2种技术也存在明显的缺陷,如微针技术无法提高难溶性药物的溶解度,而纳米制剂的角质层穿透能力较差,从而限制了这2种技术在透皮给药领域的应用价值。目前已有部分学者尝试将纳米制剂与微针联合应用以改善药物理化性质,并实现药物的靶向递送药物、控制药物释放,以此协同增强药物经皮递送效果,促进药物高效应用。因此,本文将简介部分微针及纳米制剂的透皮优势与不足,并总结纳米制剂联合微针的优势、应用及展望。

关键词：纳米制剂微针透皮给药联合应用研究进展

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克拉霉素颗粒的掩味工艺及效果评价

中国医药工业杂志 2023年第9期54卷 1345-1353页

作者：吴玉欢魏鑫华程勐王灿坚张国松江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心江西南昌330006

该研究联合应用湿法制粒及流化床顶喷包衣工艺制备了克拉霉素掩味颗粒。通过扫描电镜、红外光谱、X射线粉末衍射技术对掩味颗粒和共沉淀法制备的克拉霉素-Eudragit EPO固体分散体进行物理表征。结果表明,掩味颗粒外观圆整,其中的克拉霉... 详细信息

该研究联合应用湿法制粒及流化床顶喷包衣工艺制备了克拉霉素掩味颗粒。通过扫描电镜、红外光谱、X射线粉末衍射技术对掩味颗粒和共沉淀法制备的克拉霉素-Eudragit EPO固体分散体进行物理表征。结果表明,掩味颗粒外观圆整,其中的克拉霉素晶型未发生变化。此外,考察了不同包衣增重的掩味颗粒和固体分散体在不同pH介质中的溶出行为。结果显示,包衣增重达到18%的颗粒在水中几乎不溶出,但在pH 1.2介质中15 min即完全溶出。最后,通过电子舌试验、动物偏好试验和人体感官试验,对掩味颗粒和固体分散体进行口感测评。结果显示,掩味颗粒较好地掩盖了药物苦味,而固体分散体的掩味效果较差。

关键词：克拉霉素掩味颗粒流化床包衣电子舌动物偏好试验

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PTP1B抑制剂抗糖尿病作用的研究进展

沈阳药科大学学报 2023年第8期40卷 1098-1110页

作者：吴佳敏应宇琦杨尊华金一房元英江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心

糖尿病是目前世界范围内严重威胁人类健康的慢性疾病之一，常伴有严重的临床并发症，如糖尿病性心肌病、肾病、视网膜病变、神经病变等。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是最常见的糖尿病类型，其发展受到多种遗传因素和环... 详细信息

糖尿病是目前世界范围内严重威胁人类健康的慢性疾病之一，常伴有严重的临床并发症，如糖尿病性心肌病、肾病、视网膜病变、神经病变等。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是最常见的糖尿病类型，其发展受到多种遗传因素和环境因素影响。蛋白酪氨酸磷酸酶1B (protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)在胰岛素信号转导通路负调控中发挥重要作用，已成为治疗2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和肥胖症的有效靶点，探索高效安全的PTP1B抑制剂受到越来越多的关注，本文作者以PTP1B酶与T2DM和肥胖症的关系为基础，归纳整理了近年来国内外PTPIB治疗糖尿病的相关文献，综述了PTP1B抑制剂包括天然产物，天然产物衍生物，合成小分子的研究进展，旨在为设计靶向抑制PTP1B的抗糖尿病和肥胖药物的开发提供思路。

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂天然产物衍生物合成小分子抗糖尿病药物

交趾黄檀心材改善大鼠急性心肌缺血的UPLC-Q-TOF-MS代谢组学研究

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中国中药杂志 2023年第4期48卷 1043-1053页

作者：汪文龙李安陈兰英李家荣崔亚茹张妮罗颖颖刘荣华欧阳灿玥袁蓓欣张莹刘彭浩邦中药固体制剂制造技术国家工程研究中心江西南昌330006 江西中医药大学药学院江西南昌330004

研究交趾黄檀心材对冠脉左前降支结扎大鼠血浆内源性代谢物的影响,分析交趾黄檀心材改善急性心肌缺血损伤的作用机制。通过指纹图谱的建立验证交趾黄檀心材成分的稳定一致后,将雄性SD大鼠30只,随机分为假手术组、模型组、交趾黄檀心材组... 详细信息

研究交趾黄檀心材对冠脉左前降支结扎大鼠血浆内源性代谢物的影响,分析交趾黄檀心材改善急性心肌缺血损伤的作用机制。通过指纹图谱的建立验证交趾黄檀心材成分的稳定一致后,将雄性SD大鼠30只,随机分为假手术组、模型组、交趾黄檀心材组(6 g·kg^(-1)),每组10只。假手术组只开胸穿线不结扎,其余组构建冠脉左前降支结扎大鼠模型。给药10 d后取材取血,进行心脏HE染色;检测血浆中心肌损伤指标肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的含量,能量代谢相关指标葡萄糖(glucose,Glu)以及血管内皮功能指标一氧化氮(nitric oxide,NO)的含量;并采用高效液相-飞行时间-质谱联用技术检测血浆内源性代谢物。结果表明,交趾黄檀心材能降低模型大鼠血浆中CK-MB及LDH含量,减轻心肌损伤;血浆中Glu含量降低,提示心肌能量代谢的改善;NO含量升高,血管内皮损伤改善,促进血管扩张。交趾黄檀心材可以改善大鼠冠脉左前降支结扎导致的细胞间隙增大、心肌炎性细胞浸润及肌丝断裂现象。代谢组学研究显示,模型组大鼠血浆中26种代谢产物含量显著上升,27种代谢产物含量显著下降;给予交趾黄檀心材后能明显回调其中20种代谢产物含量。交趾黄檀心材能够显著回调因冠脉左前降支结扎的大鼠代谢异常,其机制可能是调节心脏能量代谢、NO生成以及炎症等途径。该结果可为进一步解释交趾黄檀改善急性心肌损伤作用提供相应依据。

关键词：交趾黄檀冠脉左前降支结扎急性心肌缺血非靶向代谢组学