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大鼠经口给予PDQ胚胎-胎仔发育毒性及伴随毒代动力学研究

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中国新药杂志 2022年第14期31卷 1426-1432页

作者：沈姣陆冰冰卢凡高庆发岳鹏刘晶江苏省药物研究所南京210009 南京工业大学药学院南京211816

目的:考察经口给予PDQ对大鼠胚胎-胎仔发育毒性及伴随毒代动力学研究。方法:孕鼠160只,随机分为溶媒对照组、PDQ低、中、高3个剂量组和阳性对照5组,各24只,除阳性对照组各组另设10只孕鼠用于伴随毒代动力学研究,分为毒代A组和毒代B组。... 详细信息

目的:考察经口给予PDQ对大鼠胚胎-胎仔发育毒性及伴随毒代动力学研究。方法:孕鼠160只,随机分为溶媒对照组、PDQ低、中、高3个剂量组和阳性对照5组,各24只,除阳性对照组各组另设10只孕鼠用于伴随毒代动力学研究,分为毒代A组和毒代B组。于妊娠6~17日(gestation day 6~17,GD6~17),分别灌胃(ig)给予PDQ溶液4,16和32 mg·kg^(-1)·d^(-1),溶媒组给予实验动物饮用水;阳性对照组给予环磷酰胺3.5 mg·kg^(-1)·d^(-1)。于GD20处死孕鼠,采集子宫总重、胎盘总重、胎仔重量、黄体数、着床数、死胎数、活胎数、胎仔身长、胎仔性别等指标,检查胎仔的性别比、外观、内脏和骨骼等指标。并检测PDQ在孕鼠和胎仔体内的组织分布。结果:给予4 mg·kg^(-1)·d^(-1)及以上剂量的PDQ会引起孕鼠稀便、肛周污物的现象,症状出现的动物数和严重程度与给药剂量呈正相关性,停药后症状陆续消失。32 mg·kg^(-1)·d^(-1)剂量组会引起孕鼠摄食量减少,孕鼠体重、宫外体重和宫外净增重均降低,死胎数、死胎率增加;中、高剂量组动物体内受试物的末次暴露(AUC_(0-t),C_(max))未见明显蓄积,末次给药后,低、中、高剂量组AUC_(0-t)分别为首次的3.0,1.2,1.2倍,C_(max)分别为首次的1.8,1.3,0.8倍;PDQ在各剂量组胎仔肝脏和肺脏内分布较其他组织含量较高。结论:本实验条件下,16 mg·kg^(-1)·d^(-1)及以下剂量PDQ对孕鼠母体相对安全;4 mg·kg^(-1)·d^(-1)及以上剂量的PDQ,可通过母体胎盘屏障进入胎仔体内,对胎仔肋骨畸形/变异数显著升高,影响胎仔生长。

关键词：大鼠胚胎-胎仔发育毒性伴随毒代动力学组织分布

伴随毒代在手性药物犬重复给药毒性研究中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 511-512页

作者：邵卿朱利平乔红群刘晶江苏省药物研究所

目的对在手性药物进行安全性评价时,需要进行消旋体与单一异构体比较研究。方法注射用左旋泮托拉唑钠比格犬4周静脉重复给药毒性试验中,阴性对照组、低、中、高剂量组以及消旋对照组,剂量分别设为0,10,20,40和40 mg·kg-1.d-1,消旋对照... 详细信息

目的对在手性药物进行安全性评价时,需要进行消旋体与单一异构体比较研究。方法注射用左旋泮托拉唑钠比格犬4周静脉重复给药毒性试验中,阴性对照组、低、中、高剂量组以及消旋对照组,剂量分别设为0,10,20,40和40 mg·kg-1.d-1,消旋对照组给予注射用泮托拉唑钠。同时在首末次给药时进行伴随毒代动力学研究。结果供试品40 mg·kg-1组动物出现明显的不良反应,症状表现为步态不稳、阵发性抽搐、挣扎、狂躁不安、流涎等,以上症状在给药后5～20 min即消失,此外偶见稀便、呕吐或干呕等轻微胃肠道不良反应。20 mg·kg-1及其以下剂量则未见明显不良反应。消旋对照组动物亦出现明显的不良反应,症状表现为呕吐或干呕、步态不稳大便失禁,稀便、摄食减少,停止给药后次日,以上症状均有明显好转或消失。消旋对照品可导致动物摄食量减少,体重增长变缓;供试品各剂量水平则对受试犬的摄食量及体重无明显影响。40mg·kg-1剂量水平的消旋体及供试品均可引起受试动物CHO的增高及APPT的降低。组织病理学检查结果显示40 mg·kg-1剂量水平的对照品及供试品可引起受试犬部分胃壁细胞的空泡变及胃主细胞的坏死或凋亡。与同等剂量的消旋对照品相比,供试品不良反应持续时间短,胃肠道不良反应较小且对胃组织的损伤也较小。毒代动力学结果显示,供试品半衰期随剂量增加而增加,且Dose/AUC的比值随剂量增加而降低,提示存在非线性药物代谢动力学特征,可能高剂量时存在代谢饱和或代谢抑制的情况。与首次给药相比,多次给药后左旋泮托拉唑在体内呈现暴露量增加且清除率降低的趋势,提示多次给药后对代谢酶有一定的抑制作用。消旋对照组首次给药后,左旋和右旋体半衰期相近。右旋泮托拉唑在动物体内的暴露高于左旋泮托拉唑,这一结果与动物药代动力学研究结果相反,推测剂量过高,左旋泮托拉唑的体内消除可能受到右旋泮托拉唑的抑制。末次给药时,右旋泮托拉唑在体内暴露量(AUC)略高于左旋泮托拉唑,但差异无显著性。连续4周给予左旋泮托拉唑,在比格犬血浆中均未检测到右旋泮托拉唑,提示左旋泮托拉唑在比格犬体内不向右旋泮托拉唑转化。结论本结果显示左旋泮托拉唑钠的毒性反应的严重程度及持续时间均与消旋体相当或略低。毒代动力学结果表明左旋体在比格犬体内不向右旋体转化,同时提示左旋体高剂量时存在代谢饱和或代谢抑制,并且连续给药4周后对代谢酶有一定的抑制作用。此外消旋对照组毒代动力学结果与药代结果存在一定差异。事实证明,毒理学试验结合毒代动力学研究可为非临床研究提供更充分的试验依据及信息支持。

关键词：伴随毒代手性药物重复给药毒性

规模肉鸡养殖场抗生素与抗生素替代品使用现状调查与分析

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中国畜牧杂志 2023年第7期59卷 322-327,331页

作者：朱静刘向萍李婷婷沈一茹施寿荣江苏省家禽科学研究所江苏扬州225125

为了解促生长类药物饲料添加剂禁用对江苏省肉鸡养殖现状以及治疗用抗生素和替抗产品应用状况的影响,对全省肉鸡养殖主产区6个市(区)376个不同养殖规模肉鸡养殖场的出栏量、养殖品种和饲养方式、禁抗后临床主要问题、抗生素和替抗产品... 详细信息

为了解促生长类药物饲料添加剂禁用对江苏省肉鸡养殖现状以及治疗用抗生素和替抗产品应用状况的影响,对全省肉鸡养殖主产区6个市(区)376个不同养殖规模肉鸡养殖场的出栏量、养殖品种和饲养方式、禁抗后临床主要问题、抗生素和替抗产品使用情况等进行问卷调查与分析。结果显示:江苏省黄羽、白羽肉鸡养殖各占一半,主要饲养方式为地面平养;促生长类药物饲料添加剂禁用后肉鸡消化道疾病增多,占比50.9%,其次为消化道疾病+呼吸道疾病(41.0%),且不同养殖品种肉鸡养殖中疾病发生率存在显著差异;肉鸡养殖场治疗用抗生素涵盖β-内酰胺类、氨基糖苷类等9大类,且偏向使用中草药制剂(44.83%)及其组合产品(33.33%);85%以上的肉鸡养殖场抗生素和替抗产品使用成本控制在1元/只以内。研究表明,促生长类药物饲料添加剂禁用后肉鸡养殖中消化道疾病发生率最高,治疗用抗生素使用类别多,且偏向使用中草药制剂及其组合产品,抗生素和替抗产品使用成本在1元/只以内。

关键词：肉鸡抗生素养殖现状替抗产品

一株同时携带optrA和cfrC基因的猪源多重耐药结肠弯曲菌的全基因组测序

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微生物学通报 2023年第8期50卷 3538-3549页

作者：唐梦君张小燕周倩陆俊贤唐修君张静杨星星陈薇高玉时江苏省家禽科学研究所江苏扬州225125

【背景】弯曲菌(Campylobacter)是一种世界范围内能引起胃肠炎的最常见食源性病原菌,对临床上重要的抗菌药物耐药越来越严重,对食品安全和公共健康造成重大威胁。【目的】研究一株同时携带optr A和cfr C基因的猪源结肠弯曲菌(Campylobac... 详细信息

【背景】弯曲菌(Campylobacter)是一种世界范围内能引起胃肠炎的最常见食源性病原菌,对临床上重要的抗菌药物耐药越来越严重,对食品安全和公共健康造成重大威胁。【目的】研究一株同时携带optr A和cfr C基因的猪源结肠弯曲菌(Campylobactercoli)耐药表型和耐药基因,同时对该菌全基因组特征、毒力基因分布情况以及optr A和cfr C基因环境进行分析。【方法】采用琼脂平板稀释法进行最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)测定,并且对该菌进行全基因组测序。【结果】该菌株对四环素、克林霉素、阿奇霉素、氟苯尼考和利奈唑胺呈现高度耐药,对环丙沙星和庆大霉素敏感。全基因组测序得到一条大小为1436486 bp的环状DNA(GC含量为31.63%),携带四大类抗生素中共计12种耐药基因,均定位于染色体上,其中氨基糖苷类耐药基因数量最多。此外,携带包含黏附、侵袭和移动等相关毒力基因83个,其中与移动相关的毒力基因数量最多。对4个基因岛分析发现,基因岛GIs002和GIs003中含有耐药基因序列,cfr C位于基因岛GIs002上,与aph(3′)-Ⅲa相连,两侧与转座酶相连,optr A位于染色体上,在其上、下游两侧与插入序列integrase/IS607 family相连,转座酶和插入序列可介导耐药基因水平转移。【结论】本研究通过全基因组测序分析了多重耐药结肠弯曲菌的基因组信息以及存在的耐药及毒力基因情况,可移动遗传元件(转座酶和插入序列)在结肠弯曲菌耐药传播中起着重要作用,该研究结果为弯曲菌耐药风险评估提供了参考依据。

关键词：结肠弯曲菌全基因组测序 optrA cfrC

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QA对总结报告审查中的常见问题

QA对总结报告审查中的常见问题

富马酸福莫特罗吸入溶液家兔呼吸道刺激性及豚鼠全身主动过敏试验研究

中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）...

作者：郭敏乔红群王海梅杨欢欢刘晶江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心

＜正＞GLP机构在最终产品是总结报告,一份合格的总结报告应该能真实完整地反映原始数据,并且对试验结果能够进行科学地讨论分析,得出有效的结论。QA对总结报告的审查是一项耗时最长且最需要细心的工作,除了对其真实性进行核对之外,还要...

＜正＞GLP机构在最终产品是总结报告,一份合格的总结报告应该能真实完整地反映原始数据,并且对试验结果能够进行科学地讨论分析,得出有效的结论。QA对总结报告的审查是一项耗时最长且最需要细心的工作,除了对其真实性进行核对之外,还要兼顾结果分析的科学性。现就总结报告中容易出现的问题进行总结,为QA审查报告和SD撰写报告提供一些参考。

关键词：

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富马酸福莫特罗吸入溶液家兔呼吸道刺激性及豚鼠全身主动过敏试验...

中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）...

作者：舒斌蔡鸣张玉堂张逸民江苏省药物安全性评价中心江苏省药物研究所

富马酸福莫特罗为支气管β2-受体激动剂,其制剂吸入溶液适用于慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗,主要用于慢性支气管炎和肺气肿,可产生强大而持久的平喘作用。为确定该制剂对呼吸道粘膜的刺激性以及致敏性,分别采用新西兰免和豚鼠...

富马酸福莫特罗为支气管β2-受体激动剂,其制剂吸入溶液适用于慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗,主要用于慢性支气管炎和肺气肿,可产生强大而持久的平喘作用。为确定该制剂对呼吸道粘膜的刺激性以及致敏性,分别采用新西兰免和豚鼠进行（1）呼吸道刺激性及（2）全身主动过敏研究。（1）取新西兰白兔12只,分为试验组和空白对照组,每组6只,雌雄各半。试验组采用临床使用浓度10μg/ml,按1.5 ml/只给予家兔,上下午各一次。空白对照组给予0.9%氯化钠注射液。药液经压缩式吸入器雾化后经家兔口鼻吸入,连续给药14天,计28次。实验期间观察动物全身状况、局部症状等。末次给药24小时后各组分别处死4只（雌雄各半）动物,恢复期观察14天后处死剩余动物,解剖取呼吸道局部（咽喉,气管,支气管等）,经肉眼检查后福尔马林固定,进行组织病理学检查。结果发现,给药期结束及恢复期结束时均无肉眼可见的病变,各例动物呼吸道黏膜组织无充血、红肿等异常改变。组织病理学检查亦未见明显异常。（2）豚鼠24只,雌雄各半,分为供试品高（66.67μg/kg,约为人用临床剂量20倍）、低剂量（16.67μg/kg）,阳性对照（卵白蛋白20 mg/只）及空白对照组（0.9%氯化钠注射液）。致敏阶段,动物隔日经口鼻吸入给药共3次。末次致敏后14天,各组取一半动物（1雌2雄）经口鼻给予对应的药物2倍量进行激发。21天各组剩余动物同法进行激发。所有动物在激发给药后3小时内详细观察,并记录过敏反应情况、症状等起止时间。结果发现,在14天和21天的激发给药后,阳性组动物出现强阳性过敏反应,表现为不安、呼吸急促、呼吸困难、跳跃、痉挛,及死亡。供试品高低剂量及空白对照组动物均未见明显过敏反应症状。综上,在本实验条件下,富马酸福莫特罗吸入溶液未见兔呼吸道粘膜刺激性,亦未出现豚鼠全身过敏反应。

关键词：

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受试物MD554的细菌回复突变试验研究

受试物MD554的细菌回复突变试验研究

中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物...

作者：胡同静王佳伟侯艳蔡正清江苏省药物研究所有限公司

目的受试物MD554临床拟用于反流性食管炎的治疗,本次试验通过检测受试物MD554在是否添加外源性代谢活化系统S9的条件下诱导鼠伤寒组氨酸营养缺陷型的沙门氏菌株(TA97,TA98,TA100,TA102,TA1535)产生回复突变的能力,以评价其是否存在潜在...

目的受试物MD554临床拟用于反流性食管炎的治疗,本次试验通过检测受试物MD554在是否添加外源性代谢活化系统S9的条件下诱导鼠伤寒组氨酸营养缺陷型的沙门氏菌株(TA97,TA98,TA100,TA102,TA1535)产生回复突变的能力,以评价其是否存在潜在的致突变能力,为临床试验提供参考。材料和方法正式研究中使用鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102和TA1535五株菌株。同时设溶媒对照组(灭菌水、DMSO)、阳性对照组(4-硝基邻苯二胺、柔红霉素、叠氮钠、甲基磺酸甲酯、2-氨基芴、2-氨基蒽和1,8-二羟基蒽醌,其中柔红霉素和叠氮钠用超纯水配制,其它阳性对照药物用DMSO配制)和自发回变组,各组均设3块平皿。依据厂家提供的资料与预试验结果,研究中按5、50、500、2000、5000μg/皿设置为正式试验剂量。结果溶媒对照组与阳性对照组的试验结果均成立。受试物MD554在在5000μg/皿剂量下无论是否添加S9,在平皿中均肉眼可见少许沉淀物,但不影响对回复突变菌落的计数。受试物MD554在5-5000μg/皿剂量范围内,与溶媒对照组比较,无论是否添加S9,五株菌的回复突变菌落数均未出现显著性差异,未见剂量反应关系。结论所有测试菌株的自发回变组的回复突变数相比较于本试验室所产生的背景数据范围具有相当的可比较性。相对于自发回变组,在是否添加S9的情况下,使用的阳性对照物组的回复突变数都超过2倍以上。根据以上评定本次细菌回复突变试验是有效的。综上所述,在本试验条件下,受试物MD554 (5-5000μg/皿)细菌回复突变试验结果为阴性。

关键词：

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5个品种白羽肉鸡大肠杆菌耐药差异分析

南方农业学报 2022年第8期53卷 2312-2320页

作者：周倩唐梦君张小燕陆俊贤唐修君高玉时江苏省家禽科学研究所江苏扬州225125

【目的】通过开展5个品种白羽肉鸡养殖过程中大肠杆菌流行病学研究及耐药性差异情况调查,了解不同品种肉鸡大肠杆菌耐药现状及其差异,为科学指导肉鸡相关疾病诊治和兽药监管提供参考依据。【方法】选用5个品种白羽肉鸡(2个为江苏养殖量... 详细信息

【目的】通过开展5个品种白羽肉鸡养殖过程中大肠杆菌流行病学研究及耐药性差异情况调查,了解不同品种肉鸡大肠杆菌耐药现状及其差异,为科学指导肉鸡相关疾病诊治和兽药监管提供参考依据。【方法】选用5个品种白羽肉鸡(2个为江苏养殖量较大的国外引进品种,3个为我国自主选育配套系)为研究对象,分别采集0日龄胎粪样品及4、8、12、16、20、24、28、32、36和40日龄的泄殖腔棉拭子,经麦康凯培养基分离大肠杆菌后进行PCR鉴定,并采用Kirby-Bauer(K-B)法进行药敏试验。【结果】从1075份样品中共分离获得978株大肠杆菌,总分离率为91.0%。其中,广明2号(A品种)和圣泽901(C品种)的大肠杆菌分离率最高,均为93.0%;WOD168(E品种)的分离率最低,为88.4%。5个品种白羽肉鸡的胎粪样品分离率、2个重复的分离率、5个品种白羽肉鸡大肠杆菌总分离率及不同日龄的分离率均无显著差异(P>0.05)。5个品种白羽肉鸡大肠杆菌对氨苄西林(AMP)、阿莫西林(AML)、红霉素(E)、四环素(TE)和氯霉素(C)已产生较强的耐药性,对阿米卡星(AK)、磷霉素(FOS)、阿奇霉素(AZM)和头孢曲松(CRO)仍然较敏感;5个品种白羽肉鸡大肠杆菌分离株产生明显的多重耐药,但不同品种的优势耐药谱有所差异。【结论】不同品种白羽肉鸡大肠杆菌耐药情况受用药习惯、饲养方式及条件状况等环境因素的多重影响,但其多重耐药性具有一定的遗传稳定性。因此,在实际生产中应从动物饲养的源头抓起,鼓励和发展集约化养殖,加强饲料安全检测,改善饲养和防疫条件,严格进行合理规范用药,减少同一药物的使用频率,降低细菌耐药性,有效保障动物产品安全及维护人类健康。

关键词：白羽肉鸡大肠杆菌抗生素耐药性优势耐药谱

HPLC-MS/MS法检测2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖方法优化及验证

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化学试剂 2018年第10期40卷 985-987,996页

作者：袁艳娟刘晶乔红群南京工业大学江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心

建立了高效液相色谱-三重四极杆串联质谱（HPLC-MS/MS）检测2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖（ClDG）的分析方法。采用多反应监测（MRM）负离子电喷雾模式进行HPLC-MS/MS分析。色谱柱为：Alltima Amino 100A 5μm柱（250 mm×4.6 mm）,流动相为：V... 详细信息

建立了高效液相色谱-三重四极杆串联质谱（HPLC-MS/MS）检测2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖（ClDG）的分析方法。采用多反应监测（MRM）负离子电喷雾模式进行HPLC-MS/MS分析。色谱柱为：Alltima Amino 100A 5μm柱（250 mm×4.6 mm）,流动相为：V（5 mmol/L乙酸铵）∶V（乙腈）=10∶90;柱温：35℃;流速：1 mL/min;进样量：5μL。ClDG浓度在0.5~37.5μg/m L范围内与峰面积有良好的线性关系,检出限为0.15μg/mL,定量限为0.5μg/mL,方法回收率为92.6%～105.1%。该方法选择性、重复性良好,灵敏度高,能用于ClDG的痕量分析。

关键词： HPLC-MS/MS 2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖方法验证