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盐酸坦索罗辛有关物质测定方法及杂质控制限度研究

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 1047-1056页

作者：程冬薛敏华裘旭华赵述强陆益红江苏省食品药品监督检验研究院国家药品监督管理局化学药品杂质谱研究重点实验室南京210019

目的建立加校正因子的主成分自身对照法,测定盐酸坦索罗辛有关物质,并基于Nexus 2.6软件(包含Derek和Sarah模型)遗传毒性预测结果拟定各已知杂质的控制限度。方法采用ZORBAX SB-C_(18)色谱柱(4.6 mm×150 mm,3.5μm),以高氯酸盐缓冲液-... 详细信息

目的建立加校正因子的主成分自身对照法,测定盐酸坦索罗辛有关物质,并基于Nexus 2.6软件(包含Derek和Sarah模型)遗传毒性预测结果拟定各已知杂质的控制限度。方法采用ZORBAX SB-C_(18)色谱柱(4.6 mm×150 mm,3.5μm),以高氯酸盐缓冲液-乙腈为流动相,梯度洗脱,225 nm波长下测定盐酸坦索罗辛8个已知杂质的校正因子,通过加校正因子的主成分自身对照法测定盐酸坦索罗辛的有关物质,并采用Nexus 2.6软件对已知杂质进行遗传毒性预测。结果采用加校正因子的主成分自身对照法测定各已知杂质含量与外标法测定结果基本一致(差值为±0.02%),方法学验证结果显示各已知杂质线性、精密度、准确度、定量限、检测限均满足检测要求,遗传毒性软件预测结果杂质I为阳性(ICH M7第3类),其他杂质均为阴性(ICH M7第5类)。结论本研究建立的方法快速、高效、准确、灵敏,并且基于遗传毒性软件预测结果拟定各已知杂质限度为0.1%,本研究可为盐酸坦索罗辛标准的制修订提供参考。

关键词：盐酸坦索罗辛校正因子法主成分自身对照法有关物质遗传毒性预测杂质限度

基于3种原理分离技术的多肽类药物比伐芦定杂质分析

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中国现代应用药学 2024年第5期41卷 626-635页

作者：尹菁王婉婷陆益红赵述强施海蔚狄斌薛敏华曹玲江苏省食品药品监督检验研究院国家药品监督管理局化学药物杂质谱研究重点实验室南京210019 中国药科大学药学院南京210000 江苏省药品监督管理局审核查验中心南京210019

目的建立不同分离原理的高效液相色谱法,对7家企业的比伐芦定原料药中相关杂质进行分析,为全面控制比伐芦定有关物质提供依据。方法采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)对11个杂质进行分离分析;采用亲水色谱法(HILIC-HPLC)对4个工艺杂质进... 详细信息

目的建立不同分离原理的高效液相色谱法,对7家企业的比伐芦定原料药中相关杂质进行分析,为全面控制比伐芦定有关物质提供依据。方法采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)对11个杂质进行分离分析;采用亲水色谱法(HILIC-HPLC)对4个工艺杂质进行控制;采用分子排阻色谱法(SEC-HPLC)对聚合物进行测定。结果建立的RPHPLC方法可将主成分及11个杂质有效分离,11个杂质的校正因子均在0.8~1.2,比伐芦定检出浓度为0.1μg·mL^(−1),检测限为0.004%;建立的HILIC-HPLC方法可将主成分及4个工艺杂质有效分离,比伐芦定检出浓度为0.3μg·mL^(−1),检测限为0.01%;在SEC-HPLC条件下聚合物和比伐芦定依次出峰,两者分离度为2.9,比伐芦定检出浓度为6 ng·mL^(−1),检测限为0.0006%。采用主成分自身对照法计算7家企业15批样品中15种已知杂质及聚合物,不同企业的产品杂质含量与其生产工艺存在一定的相关性。结论3种不同原理的方法均专属性良好,灵敏度高,耐用性好,结果可靠,可用于比伐芦定有关物质的质量控制。

关键词：比伐芦定有关物质反相色谱法亲水色谱法分子排阻色谱

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药物遗传毒性评价研究关注点

中国新药杂志 2024年第14期33卷 1417-1423页

作者：高梅张蓉徐娜陈凯王欣欣张岱州山东省药学科学院济南250101 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心北京100022 江苏省药品监督管理局审核查验中心南京210008

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容,与致癌性、生殖毒性研究密切相关。遗传毒性试验目的是检测受试物的致突变性,预测受试物的致癌性,对受试物的遗传毒性潜在性进行全面评价是药物进入临床试验及上市的重要环节。遗传毒性... 详细信息

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容,与致癌性、生殖毒性研究密切相关。遗传毒性试验目的是检测受试物的致突变性,预测受试物的致癌性,对受试物的遗传毒性潜在性进行全面评价是药物进入临床试验及上市的重要环节。遗传毒性标准试验组合包含体内和体外试验,测试终点多样,本文从人员资质、实验室管理、给药制剂、实验系统、试验实施关键阶段等方面阐述遗传毒性评价研究的关注点,为遗传毒性研究实施提供借鉴。研究机构应严格遵循药物非临床研究质量管理规范(good laboratory practice for nonclinical laboratory studies, GLP)实施评价工作,不断提高遗传毒性试验质量。

关键词：药物遗传毒性体内体外非临床研究质量管理规范

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洛索洛芬钠片降解杂质Ⅰ成因分析

中国药学杂志 2024年第7期59卷 627-633页

作者：刘梦媛陶颖石蓓佳陆益红江苏省食品药品监督检验研究院国家药品监督管理局化学药品杂质谱研究重点实验室南京210019 中国药科大学南京211198

目的研究影响洛索洛芬钠片降解杂质2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮(杂质Ⅰ)产生的因素,为洛索洛芬钠片的处方工艺及包装设计提供参考。方法分别在高温(60℃)、高湿(92.5%RH)、强光照射(4500 lx)条件下进行洛索洛芬钠原料药及片剂的影响... 详细信息

目的研究影响洛索洛芬钠片降解杂质2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮(杂质Ⅰ)产生的因素,为洛索洛芬钠片的处方工艺及包装设计提供参考。方法分别在高温(60℃)、高湿(92.5%RH)、强光照射(4500 lx)条件下进行洛索洛芬钠原料药及片剂的影响因素试验。在加速试验条件下(温度50℃、湿度75%)进行洛索洛芬钠与辅料的相容性试验,同时考察裸片及不同包材洛索洛芬钠片杂质Ⅰ的含量。采用高效液相色谱法(HPLC)测定杂质Ⅰ的含量。结果洛索洛芬钠高湿环境下易降解出杂质Ⅰ,含水量高、引湿性强、亲水性强的辅料磷酸氢钙、二氧化硅、羧甲基淀粉钠均会引起杂质Ⅰ显著增加,且甘露醇与洛索洛芬钠存在不相容性,铝塑板加铝箔袋的包装密封性能优于单独的铝塑板包装。结论为避免降解产生潜在的毒性杂质Ⅰ,洛索洛芬钠片辅料及制粒干燥后的颗粒均应控制含水量,处方中应避免加入甘露醇,建议选用密封性能较好的铝塑板加铝箔袋包装。

关键词：洛索洛芬钠 2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮原辅料相容性甘露醇羧甲基淀粉钠二氧化硅磷酸氢钙

应用液相色谱-串联质谱联用技术分析厄贝沙坦及其制剂的杂质谱

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中国药学杂志 2024年第7期59卷 612-626页

作者：张文慧程冬陆益红赵述强裘旭华江苏省食品药品监督检验研究院国家药品监督管理局化学药品杂质谱研究重点实验室南京210019 中国药科大学南京210009

目的采用液相色谱-串联质谱联用技术(LC-MS/MS)分析厄贝沙坦及其制剂的杂质谱。方法采用色谱柱ZORBAX SB-C18(4.6 mm×150 mm,3.5μm),以体积分数0.1%甲酸溶液(用氨水调节pH值至3.5)-乙腈(体积比62∶38)为流动相,等度洗脱,对厄贝沙坦及... 详细信息

目的采用液相色谱-串联质谱联用技术(LC-MS/MS)分析厄贝沙坦及其制剂的杂质谱。方法采用色谱柱ZORBAX SB-C18(4.6 mm×150 mm,3.5μm),以体积分数0.1%甲酸溶液(用氨水调节pH值至3.5)-乙腈(体积比62∶38)为流动相,等度洗脱,对厄贝沙坦及其制剂中有关物质进行分离,采用电喷雾-飞行时间质谱法(ESI-TOF-MS/MS)测定各有关物质分子结构信息,并结合对照品质谱结构信息确证有关物质结构。结果厄贝沙坦与其有关物质在该色谱条件下分离良好,共检出16个有关物质,通过对照品确证其中10个有关物质的结构。结论本实验建立的LC-MS/MS方法能够有效分离鉴定厄贝沙坦及其制剂中有关物质,为其质量控制和工艺优化提供参考依据。

关键词：厄贝沙坦厄贝沙坦制剂有关物质杂质谱液相色谱-串联质谱联用

多种技术不同维度分析兰索拉唑肠溶片溶出度异常原因

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中国药科大学学报 2024年第2期55卷 224-229页

作者：刘文欣李岩袁耀佐贾欢欢陈民辉张锦琳江苏省食品药品监督检验研究院国家药品监督管理局化学药品杂质谱研究重点实验室南京210019 中国药科大学药学院南京211198

利用激光红外成像技术和轨道阱高分辨质谱技术分析兰索拉唑肠溶制剂抽检中样品溶出度异常的原因并提出改进建议。按照法定标准对抽检制剂进行检验,一批样品的溶出度低于限度,其他项目均符合规定。考虑到本品对酸、碱不稳定,结合对生产... 详细信息

利用激光红外成像技术和轨道阱高分辨质谱技术分析兰索拉唑肠溶制剂抽检中样品溶出度异常的原因并提出改进建议。按照法定标准对抽检制剂进行检验,一批样品的溶出度低于限度,其他项目均符合规定。考虑到本品对酸、碱不稳定,结合对生产企业飞行检查的结论,从不同维度设计实验考察该批次样品溶出度异常的原因,包括高温高湿的贮存环境对样品关键质量属性的影响、2 h抗酸实验对溶出度的影响、片芯成像及包衣层厚度测定、有关物质色谱条件优化、杂质谱分析等。研究发现,流通环节贮存不当和样品包衣工艺差是引起该批次样品溶出度低的原因。流通环节可能出现的高温高湿贮存环境引起样品中崩解剂功效下降,主药难以完全释放;包衣液不能均匀包裹于片芯,引起隔离层薄且厚度不一,继而影响其保护主药防止酸降解的效果。两者共同造成该批次样品溶出度偏低。兰索拉唑肠溶制剂总体质量较好,但部分企业处方和工艺需要优化;流通环节需要严格按照规定控制温湿度。

关键词：兰索拉唑肠溶制剂药品抽检溶出度药用辅料制剂工艺杂质谱

UPLC-MS/MS法同时测定复方半夏片中吡咯里西啶生物碱和马兜铃酸的含量及风险评估

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中国药学杂志 2024年第17期59卷 1637-1642页

作者：谭春梅方翠芬王娟娟董婷张琳琳郑成陈碧莲浙江省食品药品检验研究院国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室

目的建立超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）联用同时测定复方半夏片中3个吡咯里西啶生物碱和5个马兜铃酸的测定方法，并进行初步的风险评估。方法 ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱（2.1 mm×100 mm, 1.7μm）,以甲醇-乙腈（1∶1）的... 详细信息

目的建立超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）联用同时测定复方半夏片中3个吡咯里西啶生物碱和5个马兜铃酸的测定方法，并进行初步的风险评估。方法 ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱（2.1 mm×100 mm, 1.7μm）,以甲醇-乙腈（1∶1）的混合溶液为流动相A,以含体积分数0.1%甲酸溶液和5 mmol·L-1甲酸铵为流动相B,梯度洗脱，流速为0.3 mL·min-1,柱温为30℃,采用电喷雾离子源（ESI）,多反应监测模式（MRM）,正离子扫描。结果 3个吡咯里西啶在0.48～482.60 pg内线性关系良好，5个马兜铃酸在0.51～538.51 pg内线性关系良好，相关系数均大于0.99;平均回收率为60.4%～120.5%,相对标准偏差（RSD）为2.1%～9.7%;5批样品中均检出吡咯里西啶生物碱和马兜铃酸，阳性样品吡咯里西啶生物碱总含量为5.42～5.46 mg·kg-1,马兜铃酸总含量为1.04～1.70 mg·kg-1。结论建立的方法操作简便、准确，可同时测定复方半夏片中3个吡咯里西啶生物碱和5个马兜铃酸的含量；初步的风险评估显示，复方半夏片的安全风险较低。

关键词：复方半夏片吡咯里西啶生物碱马兜铃酸超高效液相色谱-串联质谱含量测定风险评估

聚乙二醇化重组蛋白药物生产质量控制的一般考量

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中国临床药理学杂志 2024年第4期40卷 629-632页

作者：刘荣李武超胡敬峰吕小红冯巧巧山东省食品药品审评查验中心山东济南250014 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心北京100076

聚乙二醇化重组蛋白药物是由聚乙二醇(PEG)对重组蛋白药物修饰而成,在保留原型重组蛋白生物学活性前提下,克服原型蛋白体内代谢快、稳定性差、需多次给药等缺点,但也存在一定的特殊性,在对其质量控制的相关指导原则有限的情况下,通过对... 详细信息

聚乙二醇化重组蛋白药物是由聚乙二醇(PEG)对重组蛋白药物修饰而成,在保留原型重组蛋白生物学活性前提下,克服原型蛋白体内代谢快、稳定性差、需多次给药等缺点,但也存在一定的特殊性,在对其质量控制的相关指导原则有限的情况下,通过对其生产用原材料控制、生产过程中工艺控制、中间产品及终产品的质量控制、稳定性研究等方面进行探讨,为其研究开发和生产质量控制提供一定参考。

关键词：聚乙二醇重组蛋白药物过程控制游离聚乙二醇稳定性研究

UHPLC-MS/MS同时测定活血化瘀类中成药中非法添加的30个化学药物

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 359-365页

作者：张琳琳李正杨欢郑成唐登峰陈碧莲浙江省食品药品检验研究院国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室杭州310052

目的建立超高效液相色谱-串联质谱法同时测定活血化瘀类中成药中非法添加抗心绞痛、抗凝、抗血小板聚集以及抗炎镇痛等30个化学药物的方法。方法样品采用60%甲醇超声提取,以0.1%甲酸溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,经色谱柱Phenomenex K... 详细信息

目的建立超高效液相色谱-串联质谱法同时测定活血化瘀类中成药中非法添加抗心绞痛、抗凝、抗血小板聚集以及抗炎镇痛等30个化学药物的方法。方法样品采用60%甲醇超声提取,以0.1%甲酸溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,经色谱柱Phenomenex Kinetex C_(18)(2.1 mm×100 mm,2.6μm)分离,流速为0.3 mL·min^(-1),柱温为40℃。质谱采用电喷雾电离,正负离子同时扫描,多反应监测的模式采集数据。结果30个化合物在考察的浓度范围内线性关系良好,相关系数均>0.999,各化合物的检出限为1.3~238.4 ng·g^(-1),平均回收率为63.7%~108.2%,RSD为1.0%~6.7%。采用该方法对90批舒筋活血片进行检测,共有3批检出对乙酰氨基酚,其余化合物均未检出。对乙酰氨基酚检出量为每片0.16~0.93μg,远低于对应药品日服用的最小剂量,排除人为故意添加。可能的原因是企业共线生产清洁验证不彻底引起的残留。结论该方法快速准确,灵敏度高,高选择性,可用于活血化瘀类中成药非法添加30个化合物的定性筛查和定量检测。

关键词：活血化瘀舒筋活血片非法添加抗心绞痛药抗凝药抗血小板药抗炎镇痛药超高效液相色谱-串联质谱法