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抗体成药性筛选流程及评价策略

生物工程学报 2024年第2期40卷 507-516页

作者：姚江宁律璎桐张迎珺张正平徐同杰正大天晴药业集团股份有限公司江苏南京211100

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼... 详细信息

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼吸和代谢等相关疾病的治疗领域发挥着举足轻重的作用。抗体药物的发现过程,是通过多轮生物学功能评估和可成药性评估,筛选出具有安全、有效、稳定和可工艺放大的最佳候选序列,从而提高药物开发和临床研究的效率及成功率。抗体药物发现阶段的“成药性筛选与评估”已日益受到关注和重视,从药物发现和设计、先导分子筛选到候选分子确认,可及时发现分子潜在的物理化学风险因素,并评估可控性,保证后续药物开发过程中的质量稳定性。本文对抗体发现阶段的成药性筛选评估流程进行了分类和定义,涉及单克隆抗体、双特异性抗体、纳米抗体和ADCs等相关技术和药物形式,同时总结了成药性筛选评估中应重点关注的质量属性和高通量检测技术;系统性地阐述成药性开发流程和策略,为不断涌现的创新型药物的成药性筛选评估提供参考,大幅提高抗体药物开发的效率和成功率。

关键词：抗体发现成药性筛选与评估高通量检测技术

加味二妙颗粒安慰剂的制备工艺及模拟效果评价研究

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 123-129页

作者：汤若晗黄胜良张肇锋李存玉汤书婉郑云枫彭国平南京中医药大学药学院江苏南京210023 江苏融昱药业有限公司江苏淮安223000

探索加味二妙颗粒安慰剂的制备工艺并开展模拟效果评价,为加味二妙颗粒临床试验提供合格的安慰剂样品,也为中药颗粒剂型安慰剂的制备与质量评价提供参考。在加味二妙颗粒综合分析结果的基础上利用正交试验进行其安慰剂制备的味道模拟和... 详细信息

探索加味二妙颗粒安慰剂的制备工艺并开展模拟效果评价,为加味二妙颗粒临床试验提供合格的安慰剂样品,也为中药颗粒剂型安慰剂的制备与质量评价提供参考。在加味二妙颗粒综合分析结果的基础上利用正交试验进行其安慰剂制备的味道模拟和颜色模拟小试,并通过初步人工评价确定安慰剂处方:糊精10 g,党参浸膏5.0 g,苦瓜提取物1.6 g,乌梅提取物0.3 g,甜菊糖苷0.1 g,蔗糖八乙酸酯0.004 g,靛蓝0.004 g,柠檬黄0.003 1 g,日落黄0.001 8 g,乔木苦茶粉0.001 8 g,焦糖0.001 3 g。根据安慰剂处方进行中试。对安慰剂的模拟效果进行独立性、对比性人工评价及电子鼻、电子舌客观化检测,结果显示此安慰剂处方在独立性人工评价中错误率较高,在对比性人工评价中与加味二妙颗粒得分差距不大,相似度为99.61%;电子鼻检测安慰剂处方与加味二妙颗粒气味相似度为99.19%,电子舌检测结果显示两者口味差距不大,相似性较高。因此,加味二妙颗粒安慰剂模拟效果较好,与加味二妙颗粒相似度高,应用于临床试验时不易破盲。此研究为中药颗粒剂型安慰剂的制备及质量评价提供了参考,对促进中药颗粒剂型安慰剂生产的规模化,推动中药安慰剂的临床应用,提高中药疗效的说服力及认可度起到一定的积极作用。

关键词：加味二妙颗粒安慰剂制备工艺人工评价客观化评价相似性

ICP-MS法测定盐酸阿芬太尼注射液中25种元素杂质的含量

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药物分析杂志 2024年第2期44卷 280-289页

作者：高梓真李磊许如玲许向阳江苏恩华药业股份有限公司徐州221100

目的:建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),测定盐酸阿芬太尼注射液中25种具有潜在风险的元素杂质的含量。方法:采用Agilent 7800 ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪,运用常规调谐模式,射频功率1 550 W,等离子气体流量15 L·min^(-1),通过... 详细信息

目的:建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),测定盐酸阿芬太尼注射液中25种具有潜在风险的元素杂质的含量。方法:采用Agilent 7800 ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪,运用常规调谐模式,射频功率1 550 W,等离子气体流量15 L·min^(-1),通过外标方式消除基质效应,样品稀释直接进样测定。结果:该方法能同时测定25种元素杂质含量,其线性关系良好(r>0.99),重复性试验的RSD≤10%(n=6),回收率在80.0%~120.0%(n=9),均满足方法学验证的要求。结论:盐酸阿芬太尼注射液元素杂质含量均低于ICH·Q3D规定限度的30%,不会给药品带来安全性风险,本法为其他相似药品元素杂质的质量控制和风险评估提供了参考。

关键词：盐酸阿芬太尼注射液电感耦合等离子体质谱法元素杂质方法学验证含量测定杂质限度

基于网络药理学和动物实验探究黄芩茎叶总黄酮对溃疡性结肠炎的治疗作用及机制

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中国现代应用药学 2024年第9期41卷 1183-1191页

作者：董徐王富江鞠志赫葛海涛南京中医药大学江苏苏中药业研究院有限公司

目的基于网络药理学和动物实验探究黄芩茎叶总黄酮治疗溃疡性结肠炎的作用机制。方法通过文献查阅黄芩茎叶中总黄酮成分，并根据中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索黄芩茎叶总黄酮成分对应靶点，通过GeneCards数据库收集溃疡... 详细信息

目的基于网络药理学和动物实验探究黄芩茎叶总黄酮治疗溃疡性结肠炎的作用机制。方法通过文献查阅黄芩茎叶中总黄酮成分，并根据中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索黄芩茎叶总黄酮成分对应靶点，通过GeneCards数据库收集溃疡性结肠炎相关靶点。使用Venny 2.1绘图软件获取药物和疾病相关靶点的交集靶点，将其上传至STRING数据平台进行蛋白质-蛋白质相互作用网络构建，再采用DAVID数据平台进行基因本体(gene ontology,GO)功能和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclo pedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析。采用3%DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型对网络药理学结果进行验证。结果网络药理学结果表明，黄芩茎叶总黄酮7个成分对应69个相关靶点，溃疡性结肠炎相关靶点1 383个，交集靶点24个。GO和KEGG通路富集分析获得黄芩茎叶总黄酮治疗溃疡性的潜在通路，包括芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)、Th17细胞分化、T细胞受体等。3%DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型结果显示，与模型组相比，黄芩茎叶总黄酮显著降低MPO、TNF-α、IL-1β、IL-17水平，增加IL-10和IL-22水平，且具有统计学差异，恢复小鼠结肠长度。激活AhR通路及其中CYP1A1和CYP1B1靶点，从而促进抗炎因子IL-22因子的水平，通过激活ZO-1蛋白表达修复肠道屏障。结论黄芩茎叶总黄酮能够基于多成分、多靶点、多通路的特点相互协同治疗溃疡性结肠炎。

关键词：网络药理学黄芩茎叶总黄酮溃疡性结肠炎 AhR/IL-22依赖信号通路

基于“质量源于设计”理念研制地拉罗司分散片

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中国医药工业杂志 2024年第5期55卷 674-679页

作者：宗在伟王宇成江苏奥赛康药业有限公司江苏南京211112

基于质量源于设计理念,通过因果矩阵结合故障模式与影响分析筛选得到影响地拉罗司分散片质量的关键风险因子。使用Minitab 17软件进行全因子试验设计,以15 min溶出率为评价指标,优化内加微晶纤维素占比、内加交聚维酮占比和黏合剂(PVP K... 详细信息

基于质量源于设计理念,通过因果矩阵结合故障模式与影响分析筛选得到影响地拉罗司分散片质量的关键风险因子。使用Minitab 17软件进行全因子试验设计,以15 min溶出率为评价指标,优化内加微晶纤维素占比、内加交聚维酮占比和黏合剂(PVP K30)浓度。经过验证性试验确认,制备的3批地拉罗司分散片在含0.5%Tween-20的pH 1.0或pH 4.5介质中的溶出率均低于40%,在含0.5%Tween-20的pH 6.8介质中15 min溶出率大于90%。自制分散片的体外溶出行为与参比制剂(恩瑞格■)相似。

关键词：质量源于设计地拉罗司分散片体外溶出

阿伦狄克酸对脑缺血再灌注损伤食蟹猴模型的神经保护作用

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第4期38卷 241-248页

作者：王向伟周永馨庄永杰陈继巧毛佳静周静邓志豪邢柳柳周业明付立杰布瑞迅药业(南通)有限公司江苏南通226133

目的评价阿伦狄克酸对食蟹猴脑缺血再灌注损伤(CIRI)的治疗作用。方法9只健康雄性食蟹猴,通过阻断左侧大脑中动脉4 h后再灌注建立CIRI模型。脑梗死72 h后,随机分为模型〔20%(W∶V)Solutol HS15和10%(V∶V)PEG400〕、模型+阿伦狄克酸钙10... 详细信息

目的评价阿伦狄克酸对食蟹猴脑缺血再灌注损伤(CIRI)的治疗作用。方法9只健康雄性食蟹猴,通过阻断左侧大脑中动脉4 h后再灌注建立CIRI模型。脑梗死72 h后,随机分为模型〔20%(W∶V)Solutol HS15和10%(V∶V)PEG400〕、模型+阿伦狄克酸钙10和30 mg·kg^(-1)组,每组3只,口服给药,每天2次,连续28 d。治疗期间,通过一系列神经行为学检查,如上肢采食技能测试和笼旁行为观察,及大脑梗死体积和脑水肿体积磁共振数据评估神经损伤和恢复。结果模型组食蟹猴在CIRI后表现出自然自发性恢复。与模型组相比,模型+阿伦狄克酸钙30 mg·kg^(-1)组行为学、上肢活动和脑病变体积明显恢复(P<0.05),模型+阿伦狄克酸钙10 mg·kg^(-1)组无明显改善。结论阿伦狄克酸可缩小CIRI食蟹猴模型脑梗死面积,改善神经行为活动和骨骼肌协调功能。

关键词：阿伦狄克酸脑缺血再灌注损伤神经行为学食蟹猴

双抑制在线基体去除-离子色谱法测定电池级碳酸锂中痕量阴离子

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色谱 2024年第3期42卷 291-295页

作者：吴刚吴国权正大天晴药业集团股份有限公司江苏连云港222062 赛默飞世尔科技(中国)有限公司广州应用研发中心广东广州510800

建立了一种测定电池级碳酸锂中痕量阴离子的方法。用超纯水超声辅助溶解碳酸锂,采用在线基体去除法去除碳酸锂基体,基体去除过程中,样品首先流入到ADRS600(4 mm)抑制器(抑制电流150 mA,抑制器再生液外接水流速2 mL/min)中,在抑制器内通... 详细信息

建立了一种测定电池级碳酸锂中痕量阴离子的方法。用超纯水超声辅助溶解碳酸锂,采用在线基体去除法去除碳酸锂基体,基体去除过程中,样品首先流入到ADRS600(4 mm)抑制器(抑制电流150 mA,抑制器再生液外接水流速2 mL/min)中,在抑制器内通过离子交换膜作用,碳酸锂中的锂离子与氢离子置换,碳酸锂变成碳酸;然后经过CRD 200(4 mm),碳酸以二氧化碳的形式排出离子色谱系统,从而达到去除碳酸锂基体的目的;最后待分析阴离子被自动富集在IonPac UTAC-LP2浓缩柱(35 mm×3 mm)上,通过阀切换技术将阴离子自动转移到色谱分析系统中。在色谱分析系统中,以IonPac AG18(50 mm×2 mm)为保护柱,IonPac AS18(250 mm×2 mm)为分析柱,柱温箱为30℃,KOH溶液为淋洗液进行梯度洗脱,泵流速0.30 mL/min,抑制器为ADRS600(2 mm),抑制电流25 mA,进样体积为250μL,检测器为电导检测器。结果显示:F^(-)、Cl^(-)、NO_(2)^(-)、Br^(-)、NO_(3)^(-)及SO_(4)^(2-)离子在各自的线性范围内具有良好的线性关系(r≥0.999);各离子的检出限和定量限分别为0.05~0.88μg/L和0.15~2.92μg/L;碳酸锂样品连续6针进样各离子峰面积的相对标准偏差(RSD)均≤0.73%;同一碳酸锂样品处理完后分别放置0、2、4、8、12、18、24 h后进样,各离子峰面积的RSD均≤0.96%;在3个添加水平下,各离子加标回收率为93.3%~99.3%,RSD(n=6)为0.97%~3.45%;本方法具有方法定量限低(各离子定量限均为0.5 mg/kg)及多种离子同时分析的优势,适用于电池级碳酸锂中痕量阴离子的检测。

关键词：离子色谱阴离子碳酸锂在线基体去除双抑制

野黄芩素纳米晶体的制备及治疗慢性瘙痒模型药效评价

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中草药 2024年第9期55卷 2946-2954页

作者：刘新颖王富江葛海涛南京中医药大学江苏南京221002 江苏苏中药业研究院有限公司江苏南京210031

目的制备野黄芩素纳米晶体(scutellarein nanocrystals,Scu-NCs),进行药剂学性质研究,并考察其对小鼠皮肤干燥瘙痒模型的治疗效果。方法采用反溶剂沉淀技术制备Scu-NCs,并通过冷冻干燥技术将其固化成固体粉末;测定ScuNCs的平均粒径、分... 详细信息

目的制备野黄芩素纳米晶体(scutellarein nanocrystals,Scu-NCs),进行药剂学性质研究,并考察其对小鼠皮肤干燥瘙痒模型的治疗效果。方法采用反溶剂沉淀技术制备Scu-NCs,并通过冷冻干燥技术将其固化成固体粉末;测定ScuNCs的平均粒径、分散系数、ζ电位并观察其微观结构;差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)及傅里叶变换红外光谱法(Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR)分析其晶型及化学结构的变化;测试其体外药物溶出速率和其凝胶剂的体外释放度;评价野黄芩素及Scu-NCs凝胶剂经皮给药对丙酮/乙醚和水(acetone-ether-water,AEW)诱导的小鼠干皮瘙痒模型的止痒作用。结果制备得到的Scu-NCs平均粒径为(379.1±1.7)nm,多分散系数(polydispersity index,PDI)值为0.238±0.081,ζ电位为(25.50±0.25)mV;野黄芩素纳米化后野黄芩素的晶型和化学结构未发生明显变化;ScuNCs冷冻干燥后粒径无明显变化;野黄芩素纳米化后提高了药物2 h内的溶出速率、溶出度及Scu-NCs凝胶剂6 h内的体外释放度;与AEW模型组相比,野黄芩素、Scu-NCs凝胶剂给药组可明显降低小鼠1 h内抓挠次数,抑制颈背部表皮增厚及皮肤中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)的表达,且Scu-NCs对AEW模型抑制效果更明显。结论Scu-NCs粒径较小且均匀,其纳米化后晶型和化学结构没有发生明显改变;将野黄芩素制备成纳米晶体后,可明显改善药物的溶出度与体外释放度,对皮肤局部慢性瘙痒具有更好的治疗效果。

关键词：野黄芩素纳米晶体凝胶慢性瘙痒外用制剂反溶剂沉淀技术冷冻干燥技术白细胞介素肿瘤坏死因子-α

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葛根素对妊娠期糖尿病大鼠母体和胎儿的影响

中国药理学通报 2024年第3期40卷 469-475页

作者：钱坤宋祎一曹莉苏州大学医学院江苏苏州215123 天大药业(珠海)有限公司广东珠海519070

目的观察口服葛根素(puerarin,Pue)对妊娠期糖尿病(gestational diabetic mellitus,GDM)大鼠母体的药效及对其胎儿生长发育的影响,为Pue用于治疗GDM提供参考。方法给已孕母鼠尾静脉注射链脲佐菌素建立GDM大鼠模型,灌胃Pue治疗12 d,记录... 详细信息

目的观察口服葛根素(puerarin,Pue)对妊娠期糖尿病(gestational diabetic mellitus,GDM)大鼠母体的药效及对其胎儿生长发育的影响,为Pue用于治疗GDM提供参考。方法给已孕母鼠尾静脉注射链脲佐菌素建立GDM大鼠模型,灌胃Pue治疗12 d,记录孕鼠体质量及流产情况,检测孕鼠给药治疗前后的空腹血糖,并分别于给药后的第5天和第10天检测母鼠糖耐量;母鼠怀孕第20天行剖腹产,检测胎鼠血糖含量,并观察胎鼠生长发育情况。测定胎鼠体质量、体长、尾长及胎盘和重要脏器的重量,计算脏器指数。结果与模型组相比,Pue可显著降低GDM孕鼠及胎鼠的空腹血糖,改善孕鼠糖耐量,有效缓解GDM导致的孕鼠体质量过度增加和胎鼠体质量过大的状况,降低流产率;并可逆转GDM引起的胎鼠脑、心、肝等脏器指数下降和肾脏脏器指数升高。结论口服Pue可缓解GDM母体及胎儿的高血糖状态,降低流产率,减少巨大儿的发生,促进胎儿重要脏器的发育。

关键词：葛根素妊娠期糖尿病血糖胎鼠生长发育宫内生长受限