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磷酸化或乙酰化修饰使Fascin的促癌功能翻转

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 674-684页

作者：李大嘉许丽艳程银伟李恩民汕头大学医学院生物化学与分子生物学教研室潮汕沿海地区高发肿瘤分子生物学广东省高校重点实验室广东汕头515041 汕头大学医学院肿瘤病理研究室广东汕头515041 汕头大学医学院肿瘤研究中心广东汕头515041 汕头市医学科学院肿瘤分子生物学研究室广东汕头515041

大量研究结果表明,食管鳞癌等恶性肿瘤中,Fascin异常高表达并发挥促癌功能,其与癌症患者的不良预后密切相关。近年来,包括本实验室在内,多家实验室的研究结果一致表明,磷酸化或乙酰化修饰可使Fascin的促癌功能翻转,犹如川剧中的“变脸... 详细信息

大量研究结果表明,食管鳞癌等恶性肿瘤中,Fascin异常高表达并发挥促癌功能,其与癌症患者的不良预后密切相关。近年来,包括本实验室在内,多家实验室的研究结果一致表明,磷酸化或乙酰化修饰可使Fascin的促癌功能翻转,犹如川剧中的“变脸”。最近,本室进一步研究发现,Fascin的翻译后修饰明显影响Fascin小分子抑制剂的抑癌效果,提示以Fascin为靶点的抗肿瘤药物研究应该将Fascin翻译后修饰状态纳入是否适合用药的评价体系中。为此,本文在系统评述Fascin促癌功能的基础上,重点讨论了翻译后修饰对Fascin功能的调控作用,以及翻译后修饰对Fascin小分子抑制剂抑癌功效的影响;同时还对相关领域针对Fascin的未来研究趋势进行了展望。

关键词： Fascin 蛋白质翻译后修饰肿瘤微丝成束蛋白抑制剂

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疾病动物模型建模过程中伦理和福利审查

医用生物力学 2024年第1期39卷 1-8页

作者：邢凤英赵勇上海交通大学医学院附属第九人民医院实验动物中心上海200011 上海实验动物研究中心上海201203

建立动物模型是研究各种相应疾病发病机制和治疗手段不可或缺的工具,其伦理和福利的审查是保证科研质量以及促进实验动物科学、合理使用的必要措施。在审查实践中发现,大部分申请者都无法准确理解伦理申请表中的各项内容及其对应的伦理... 详细信息

建立动物模型是研究各种相应疾病发病机制和治疗手段不可或缺的工具,其伦理和福利的审查是保证科研质量以及促进实验动物科学、合理使用的必要措施。在审查实践中发现,大部分申请者都无法准确理解伦理申请表中的各项内容及其对应的伦理原则。因此,一套切实可行的动物实验伦理操作指南十分必要。本文以口腔疾病动物模型为例,从其开展的法律、伦理基础为切入点,将建立口腔疾病动物模型的方法分为物理法、化学法、生物法、联合法,并详述不同建模方法的伦理和福利审查要点和模型评价方法。希望能帮助审查者和项目申请者更好理解并执行伦理审查的要点,最终提高动物模型标准化程度和适用性。

关键词：疾病动物模型伦理审查动物福利模型评价

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腹主动脉瘤动物模型的研究现状与转化应用

中国实验动物学报 2024年第4期32卷 530-538页

作者：夏聪聪刘浩乐侯海雯刘恩岐赵四海西安交通大学医学部实验动物中心西安710061

随着我国人口老龄化趋势加剧,腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)发病率逐渐升高。由于动脉瘤破裂后死亡率极高,该病已经成为危害我国人群健康的重要疾病之一。在组织病理学上,AAA表现为中膜平滑肌细胞耗竭、弹力纤维断裂和退... 详细信息

随着我国人口老龄化趋势加剧,腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)发病率逐渐升高。由于动脉瘤破裂后死亡率极高,该病已经成为危害我国人群健康的重要疾病之一。在组织病理学上,AAA表现为中膜平滑肌细胞耗竭、弹力纤维断裂和退化、细胞外基质降解和血管局部炎症反应等。目前,临床上AAA的治疗多以血管内介入治疗为主,缺乏药物治疗手段,这也与致病机制迄今未被完全阐明有关。目前AAA动物模型主要以啮齿类实验动物(小鼠、大鼠)为主,也有部分中、大型实验动物(如兔、豚鼠、犬和猪等)。在造模方法上,主要包含弹性蛋白酶动脉腔内灌注法、血管紧张素Ⅱ输注法、氯化钙涂抹法和血管组织移植法等。部分药物或手术AAA模型由于前期诱导刺激的停止,诱导后动脉瘤病变趋于稳定。开发允许AAA持续发展,甚至可以在人为刺激下诱导破裂的,更符合人动脉瘤发展规律的模型是今后的造模研究方向之一。实验动物模型是阐明AAA发病机制、开发治疗动脉瘤新药和评价相关治疗策略安全性的重要研究工具。因此,本文综述了目前常用的AAA造模方法和其在临床前转化研究中的应用。

关键词：腹主动脉瘤动物模型猪胰弹性蛋白酶血管紧张素Ⅱ

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脓毒症动物模型研究现状及思考

中华预防医学杂志 2024年第2期58卷 171-176页

作者：叶青尚世强浙江大学医学院附属儿童医院实验检验中心杭州310052

感染性疾病是导致儿童死亡的首要原因,脓毒症则是一种全球性导致儿童死亡的重要感染性危重疾病,病死率高,严重威胁儿童的健康。早期诊断已成为治疗严重脓毒症的关键。脓毒症动物模型的建立有助于更好地诊断脓毒症,从而采取干预措施,改... 详细信息

感染性疾病是导致儿童死亡的首要原因,脓毒症则是一种全球性导致儿童死亡的重要感染性危重疾病,病死率高,严重威胁儿童的健康。早期诊断已成为治疗严重脓毒症的关键。脓毒症动物模型的建立有助于更好地诊断脓毒症,从而采取干预措施,改善脓毒症患者的预后。本文就现有脓毒症动物模型的种类及优缺点等进行综述,并提出脓毒症动物模型的优化建议,为实验模型的选择和优化提供参考依据,以促进其“逆向转化”到临床的能力。

关键词：脓毒症动物模型临床转化

基于Cx43研究产前应激对子代大鼠睾丸发育的影响及左归丸干预作用

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 197-207页

作者：萧闵曹继刚江晓翠王朝阳龚健陈思易周艳艳赵敏湖北中医药大学实验动物中心湖北武汉430065 湖北中医药大学基础医学院湖北武汉430065

基于缝隙连接蛋白43(connexin 43, Cx43)研究产前应激大鼠影响子代睾丸发育的机制及左归丸的防治作用。制备SD孕鼠40只,随机分为空白对照组、模型组、左归丸高剂量组(18.9 g·kg^(-1))、左归丸低剂量组(9.45 g·kg^(-1))、维生素E组(1.4... 详细信息

基于缝隙连接蛋白43(connexin 43, Cx43)研究产前应激大鼠影响子代睾丸发育的机制及左归丸的防治作用。制备SD孕鼠40只,随机分为空白对照组、模型组、左归丸高剂量组(18.9 g·kg^(-1))、左归丸低剂量组(9.45 g·kg^(-1))、维生素E组(1.44 mg·kg^(-1))。除空白对照组以外,其余各组通过慢性不可预测轻度应激法复制产前应激(prenatal stress, PS)孕鼠模型。采用糖水偏好实验、旷场实验、酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测糖皮质激素(glucocorticoids, GC)含量评估PS孕鼠模型;ELISA法检测血清甲状腺素4(thyroxine 4, T4)、睾酮(testosterone, T)、促卵泡生长激素(follicle-stimulating hormone, FSH)评估肾虚状态及性激素水平;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin, HE)染色评估睾丸生殖细胞状况;全自动精子分析仪检测精子质量;免疫荧光双染检测子代大鼠睾丸Cx43蛋白、促卵泡激素受体(follicle-stimulating hormone receptor, FSHR)表达;实时荧光定量聚合酶链式反应法(real-time fluorescent quantitative PCR, RT-PCR)检测Cx43、促卵泡生长激素受体(FSHR)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)基因mRNA表达;蛋白免疫印迹(Western blot, WB)法检测子代大鼠睾丸Cx43、PI3K、FSHR、Akt蛋白表达。PS诱发子代大鼠睾丸发育障碍,HE染色结果显示,出生当天子代雄鼠睾丸曲精小管数量减少,血清FSH升高,睾丸组织Cx43水平降低,60日龄子代雄鼠睾丸生精功能降低,精子质量下降,血清FSH升高,T降低,睾丸组织Cx43、FSHR、PI3K、Akt蛋白及mRNA水平均降低;而给予左归丸防治后对子代大鼠上述睾丸发育异常及功能障碍均有改善。综上,左归丸可能通过激活PI3K/Akt通路调节睾丸Cx43表达改善PS对子代大鼠睾丸发育及生精功能的影响。

关键词：产前应激连接蛋白43 子代左归丸睾丸发育

IL-23、VEGFA和TGF-β对小鼠肿瘤免疫微环境的影响

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中国兽医科学 2024年

作者：苏伟谦刘泳琪刘思颖何婷全锦雯黄江利李玙萌刘忠华华南农业大学兽医学院华南农业大学实验动物中心

为探究白介素-23（IL-23）、血管内皮生长因子（VEGFA）、转录生长因子β（TGF-β）过表达对于肿瘤生长以及肿瘤免疫微环境的影响，采用慢病毒转染构建稳定过表达IL-23、VEGFA、TGF-β的B16小鼠黑色素瘤和MC38小鼠结肠癌细胞株，建立小... 详细信息

为探究白介素-23（IL-23）、血管内皮生长因子（VEGFA）、转录生长因子β（TGF-β）过表达对于肿瘤生长以及肿瘤免疫微环境的影响，采用慢病毒转染构建稳定过表达IL-23、VEGFA、TGF-β的B16小鼠黑色素瘤和MC38小鼠结肠癌细胞株，建立小鼠皮下移植瘤模型，定期记录肿瘤生长情况，流式细胞仪检测肿瘤中免疫细胞浸润水平；HE染色检测肿瘤组织结构及病理；RT-qPCR法检测肿瘤中相关炎症因子的表达。结果显示，与对照组相比，IL-23过表达后，B16和MC38肿瘤生长速度下降并且CD8+T细胞与DC细胞浸润比例均显著上升；VEGFA过表达后，B16肿瘤生长速度显著下降，部分抗肿瘤作用的免疫细胞比例显著上升，微血管数量显著多于对照组；TGF-β过表达后，MC38肿瘤生长速度显著下降，CD8+T细胞及DC细胞的浸润比例显著上升，TNF-α表达水平与对照组相比显著下降。以上结果表明，IL-23、VEGFA和TGF-β过表达对B16肿瘤和MC38肿瘤的抑制程度有差异，VEGFA可能通过改变微血管数量的方式改变B16肿瘤免疫微环境从而显著抑制肿瘤生长，TGF-β可能通过直接作用于肿瘤免疫细胞改变免疫微环境与抑制TNF-α表达显著抑制MC38肿瘤生长，IL-23可能通过增加免疫微环境中部分免疫细胞浸润从而一定程度抑制B16和MC38肿瘤的生长。本研究为细胞因子免疫治疗提供了新的实验依据，同时也为不同恶性程度的肿瘤提供免疫治疗参考。

关键词：肿瘤肿瘤免疫微环境细胞因子肿瘤模型基因过表达

MAOA/FOXA1在前列腺癌神经内分泌化进展中的动态变化特征

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中国实验动物学报 2024年第6期32卷 683-690页

作者：韩昊李惠张彩勤赵菊梅魏晓丽师长宏延安大学基础医学院陕西延安716000 空军军医大学实验动物中心西安710032

目的探索前列腺癌神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation,NED)进展中单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)和叉头框蛋白A1(forkhead box A1,FOXA1)的动态变化特征,为临床神经内分泌型前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC)的治疗提供新的策略。方法通过恩杂鲁胺(enzalutamide,ENZ)长期持续诱导的方式建立NED的细胞模型和小鼠移植模型;采用Western Blot和Real-time PCR方法检测MAOA、FOXA1在NED中的动态表达;选用GEO数据库分析在多种NED模型中MAOA与FOXA1的动态变化趋势;构建前列腺癌细胞系小鼠移植模型,通过免疫组化分析体内模型中MAOA、FOXA1在NED中的动态表达;通过慢病毒转染干预MAOA,检测MAOA对FOXA1的调控作用。结果MAOA与FOXA1在NED过程中均呈现先升高后降低的动态变化特征;敲低前列腺癌细胞中MAOA可以导致FOXA1的表达降低,这可能是MAOA通过FOXA1在NED的不同阶段发挥不同作用。结论MAOA和FOXA1在NED过程中呈先升高后降低的趋势,MAOA的表达能影响FOXA1的水平,MAOA/FOXA1可能在NED过程中发挥动态调控的作用。

关键词：神经内分泌分化恩杂鲁胺 MAOA FOXA1

基于铁死亡探讨参苓白术散对高尿酸血症小鼠睾丸生精功能的改善作用

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北京中医药大学学报 2024年

作者：江晓翠萧闵吕银娟王朝阳祝中意郝恒曹继刚湖北中医药大学实验动物中心湖北时珍实验室湖北中医药大学基础医学院

目的基于铁死亡探讨参苓白术散改善高尿酸生精功能障碍小鼠睾丸生精功能的作用。方法 60只BALB/c小鼠按随机数字表平均分为正常组，模型组，参苓白术散高、中、低剂量组（20.14、10.07、5.04g/kg），3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯（Fe... 详细信息

目的基于铁死亡探讨参苓白术散改善高尿酸生精功能障碍小鼠睾丸生精功能的作用。方法 60只BALB/c小鼠按随机数字表平均分为正常组，模型组，参苓白术散高、中、低剂量组（20.14、10.07、5.04g/kg），3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯（Fer-1）组（0.8mg/kg）。除正常组外，其他各组小鼠通过腹腔注射氧嗪酸钾悬液（600mg/kg），复制高尿酸模型。7d后，各组分别给予相应药物，共14d。取材后，生化法检测血清尿酸（UA），睾丸组织Fe2+、还原型谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性；测定附睾、睾丸指数；HE染色法评估睾丸生精功能；动物精子全自动分析仪检测精子质量；加强普鲁士蓝染色法检测睾丸组织铁沉积；免疫组化法检测睾丸组织酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达；蛋白免疫印迹检测睾丸组织核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）/GPX4通路蛋白表达水平。结果与正常组比较，模型组小鼠睾丸组织UA、MDA、Fe2+含量升高，GSH含量、SOD活性降低，附睾及睾丸指数、睾丸生精功能、精子密度和活动率降低，睾丸组织铁沉积、ACSL4蛋白表达升高，Kelch-样ECH相关蛋白1（Keap1）、细胞质Nrf2蛋白表达量升高，细胞核Nrf2、HO-1、GPX4、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）蛋白表达均降低（P＜0.01）。与模型组比较，参苓白术散各剂量组及Fer-1组以上指标均有不同程度改善（P＜0.05，P＜0.01）。结论参苓白术散可通过Nrf2/HO-1/GPX4信号通路抑制睾丸细胞铁死亡，改善高尿酸生精功能障碍小鼠的睾丸生精功能。

关键词：参苓白术散高尿酸血症生精功能障碍核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1/谷胱甘肽过氧化物酶4信号通路铁死亡小鼠

磷酸二酯酶4抑制剂在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

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浙江大学学报（医学版） 2024年第3期53卷 390-398页

作者：阿迪力·阿不都肉苏力迪丽呼玛尔·阿尔肯朱虎虎汤慧芳新疆医科大学动物实验中心新疆乌鲁木齐830017 浙江大学医学院基础医学院浙江杭州310058 乌鲁木齐市友谊医院眼科新疆乌鲁木齐830049

磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥。大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高c... 详细信息

磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥。大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高cAMP含量,增强其下游效应,从而改善中枢神经系统疾病的发生和发展。PDE4抑制剂可提高长时程增强效应、海马神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和记忆相关Arc基因的表达,从而改善认知和记忆障碍以及阿尔茨海默病样症状;通过减轻α-突触核蛋白诱导的细胞毒性,增加miR-124-3p对细胞活性的作用而抵抗帕金森病的发生发展;可激活cAMP/PKA/CREB通路,从而减弱神经炎症和氧化应激,增强神经可塑性,改善精神分裂症;通过抑制海马的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路降低小胶质细胞激活和IL-1β产生,下调HMGB1/RAGE信号通路和抑制炎症因子,在抑郁症中发挥作用;通过减少小脑神经胶质细胞损伤,增加伤害性感受阈值,改善相互学习和记忆缺陷,从而在孤独症谱系障碍的治疗中发挥作用;通过调节cAMP含量影响脆性X智力低下蛋白表达,有望应用于脆性X染色体综合征治疗;促进少突胶质祖细胞分化并增强髓鞘形成而影响多发性硬化症治疗。PDE4与双向情感障碍也有关,可能作为治疗靶点之一。目前还有不少PDE4抑制剂处于中枢神经系统疾病的临床试验阶段。本文综述了PDE4抑制剂治疗中枢神经系统疾病的基础研究和临床试验进展,以期为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新的思路,为中枢神经系统药物的研发提供新策略。

关键词：磷酸二酯酶4抑制剂中枢神经系统疾病基础研究临床试验综述