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GW501516对低氧致肺动脉内皮细胞损伤的影响及机制

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中国药房 2024年第2期35卷 179-185页

作者：陈昌贵易春峰余志华王栋李立为贺立群武汉市第一医院心血管内科武汉430022

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂GW501516对低氧诱导的肺动脉内皮细胞(PAECs)损伤的影响及机制。方法通过检测PAECs的相对存活率,观察GW501516的细胞毒性作用;采用Western blot法检测PPARδ蛋白的表达水平。建立低... 详细信息

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂GW501516对低氧诱导的肺动脉内皮细胞(PAECs)损伤的影响及机制。方法通过检测PAECs的相对存活率,观察GW501516的细胞毒性作用;采用Western blot法检测PPARδ蛋白的表达水平。建立低氧条件下PAECs损伤的细胞模型,以抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)为阳性对照,通过检测细胞凋亡率、细胞活力、乳酸脱氢酶(LDH)活性、活性氧(ROS)水平,考察GW501516对细胞损伤及ROS产生的影响。以核因子E2相关因子2(Nrf2)激活剂富马酸二甲酯(DMF)为阳性对照,在低氧条件下通过GW501516和(或)Nrf2抑制剂ML385孵育PAECs,以细胞损伤(细胞凋亡、细胞活力、LDH活性)及超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)、ROS水平及Nrf2、血红素加氧酶1(HO-1)、裂解型胱天蛋白酶3(C-caspase-3)蛋白的表达水平,探讨GW501516对低氧致PAECs损伤的作用机制。结果低氧刺激能够抑制PAECs内PPARδ蛋白的表达(P<0.05),而GW501516可在低氧条件下促进PPARδ蛋白的表达且无明显的细胞毒性作用。GW501516可抑制PAECs凋亡,提高细胞活力,降低LDH活性及ROS水平。GW501516可通过激活Nrf2通路,上调PAECs内HO-1蛋白表达水平及SOD、GPx、CAT水平,降低MDA、ROS水平(P<0.05),而Nrf2抑制剂ML385能够逆转GW501516的上述作用(P<0.05)。GW501516下调C-caspase-3蛋白表达,抑制低氧诱导的PAECs损伤的作用与Nrf2激活剂DMF相似(P<0.05),而Nrf2抑制剂ML385能够逆转GW501516抑制PAECs损伤的作用(P<0.05)。结论GW501516可通过抑制氧化应激来减轻低氧诱导的PAECs损伤,其机制与激活Nrf2有关。

关键词： GW501516 低氧肺动脉内皮细胞氧化应激损伤核因子E2相关因子2

苦杏仁苷减少冠状动脉内皮细胞焦亡并改善载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块形成

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实用医学杂志 2023年第14期39卷 1746-1755页

作者：刘瑾张洁冯莹武汉市第一医院心血管内科武汉430000

目的研究苦杏仁苷(amygdalin,AMY)对动脉粥样硬化的治疗作用及其可能的作用机制。方法利用不同剂量AMY干预人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)。将HCAECs分为4组:对照组、ox-LDL组、AMY低剂量组(50μg/mL)和AMY高剂量组(100μg/mL)。Western b... 详细信息

目的研究苦杏仁苷(amygdalin,AMY)对动脉粥样硬化的治疗作用及其可能的作用机制。方法利用不同剂量AMY干预人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)。将HCAECs分为4组:对照组、ox-LDL组、AMY低剂量组(50μg/mL)和AMY高剂量组(100μg/mL)。Western blot检测焦亡标志蛋白(Caspase-1和GSDMD)以及组蛋白去甲基化酶(JMJD3)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)表达水平;RT-qPCR检测IL-1β和IL-18 mRNA表达;TUNEL测试检测HCAECs死亡率。ChIP试验用于检测JMJD3和H3K27me3在Gal-3启动子上的富集。过表达Gal-3后分析Gal-3对AMY抑制ox-LDL诱导的HCAECs焦亡的影响。将40只载脂蛋白E缺陷(ApoE-/-)雄性小鼠分为对照组、模型组、2.5 mg/kg和5 mg/kg AMY组。油红O染色用于观察小鼠主动脉脂质沉积和斑块形成;酶比色法测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量。结果与对照组比较,AMY组对细胞存活率无显著影响,50、100μg/mL AMY干预细胞24 h内细胞存活率与对照相比差异无统计学意义,36、48 h时细胞存活率相较对照组降低;与ox-LDL比较,50和100μg/mL AMY组Caspase-1、GSDMD、Gal-3和JMJD3蛋白水平,IL-1β和IL-18 mRNA表达以及TUNEL阳性细胞率呈剂量依赖性降低;AMY干预后HCAECs内Gal-3启动子上JMJD3富集降低,H3K27me3富集升高;与ox-LDL+AMY+pcDNA-3.1组比较,ox-LDL+AMY+pcDNA-Gal-3组Gal-3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18表达水平和TUNEL阳性细胞率明显增加;与模型组相比,2.5 mg/kg AMY组、5 mg/kg AMY组小鼠中主动脉中脂质沉积显著减少,动脉粥样硬化病变面积百分比降低;TG、TC、LDL浓度和Gal-3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18表达水平呈剂量依赖性降低,HDL含量升高。结论AMY可能通过参与调控JMJD3介导的Gal-3去甲基化对动脉粥样硬化导致的细胞焦亡有一定的改善作用。

关键词：动脉粥样硬化细胞焦亡苦杏仁苷 JMJD3 Gal-3

HMGB1-TLR4信号轴在大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用及机制研究

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现代免疫学 2022年第1期42卷 58-63页

作者：田立群张妍冯莹余志华王代宗易春峰武汉市第一医院心血管内科武汉430000

为探究高迁移率族蛋白1-Toll样受体4(high mobility group box 1-Toll-like receptor 4, HMGB1-TLR4)信号轴在大鼠心肌缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI)中的作用及可能机制,按随机数字表法将25只雄性SD大鼠分为对照组、模型组、假手术组、HMGB1阻滞组和TLR4阻滞组共5组,每组5只。采用心电图鉴定模型构建是否成功;H-E染色评估心肌组织炎症细胞浸润情况;TUNEL染色评估心肌细胞凋亡情况;免疫组织化学法评估心肌组织HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β等炎症通路分子表达变化;ELISA检测大鼠外周血TNF-α、IL-17A、IL-6和IL-1β等分子浓度。结果显示,与对照组相比,假手术组中各信号通路分子表达量无显著差异(均P>0.05);与假手术组相比,模型组心肌组织呈局灶性溶解,炎症细胞浸润明显,心肌细胞凋亡率显著升高(P<0.01,P=0.000),HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β蛋白表达量显著增加(P<0.01,P=0.000),大鼠外周血中TNF-α、IL-17A、IL-6和IL-1β浓度显著升高(P<0.01,P=0.000);与模型组相比,HMGB1阻滞组和TLR4阻滞组炎症细胞浸润减少,心肌细胞凋亡率显著降低(P<0.01,P=0.000),TNF-α、IL-17A、IL-6和IL-1β浓度显著减少(P<0.01,P=0.000)。综上,大鼠心肌IRI模型心肌组织中HMGB1-TLR4信号通路分子表达升高,并通过上调炎性因子的表达促进细胞凋亡。

关键词：心肌缺血再灌注炎症高迁移率族蛋白1 Toll样受体4

外显子8基因变异及高密度脂蛋白胆固醇与老年冠心病的关系

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中华老年心脑血管病杂志 2022年第10期24卷 1044-1047页

作者：肖丽周军王栋武汉市第一医院心血管内科 430022

目的探讨B族Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)外显子8基因变异及HDL-C水平与老年冠心病发病风险的关系。方法选取我院2020年4月~2022年4月收治的220例老年冠心病患者(研究组)以及同期185例健康体检者(对照组)。采用TaqMan法检测SR-B1外显子8基... 详细信息

目的探讨B族Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)外显子8基因变异及HDL-C水平与老年冠心病发病风险的关系。方法选取我院2020年4月~2022年4月收治的220例老年冠心病患者(研究组)以及同期185例健康体检者(对照组)。采用TaqMan法检测SR-B1外显子8基因多态性,分析SR-B1外显子8基因多态性、HDL-C水平与冠心病发病风险的关系,采用logistic回归分析基因型与冠心病危险因素间的相互作用。结果 SR-B1外显子8基因存在3种基因型:CC、CT、TT,研究组C和T等位基因频率分别为74.32%和25.68%,对照组C和T等位基因频率分别为82.43%和17.57%。研究组的TT基因型、T等位基因频率均高于对照组(P<0.05,P<0.01)。研究组CC基因型的HDL-C水平高于CT、TT基因型,CC基因型的LDL-C水平低于CT、TT基因型(P<0.05)。研究组高血压、糖尿病比例、LDL-C水平显著高于对照组,HDL-C显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。多因素logistic回归分析显示,SR-B1外显子8基因(OR=0.581,95%CI:0.411~0.820,P=0.002)、高血压(OR=1.904,95%CI:1.137~3.188,P=0.014)、糖尿病(OR=1.774,95%CI:1.093~2.878,P=0.020)、HDL-C(OR=0.495,95%CI:0.320~0.764,P=0.002)、LDL-C(OR=1.960,95%CI:1.063~3.613,P=0.031)均是冠心病发病的影响因素。结论 SR-B1外显子8基因多态性及血清HDL-C水平是老年冠心病发病风险的影响因素,其中SR-B1外显子8基因C→T突变可能引起血清HDL-C水平的降低。

关键词：外显子受体清道夫胆固醇 HDL 基因型基因频率冠心病

肿瘤内皮标记物1通过丝裂原活化蛋白激酶途径介导内皮细胞对血管新生及对心力衰竭心肌重塑

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实用医学杂志 2024年第6期40卷 780-786页

作者：徐婷黄薇杨力余浩武汉市第一医院(武汉市中西医结合医院)心血管内科武汉430022

目的基于肿瘤内皮标记物1(TEM1)介导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途径,探讨内皮细胞对血管新生及对心力衰竭心肌重塑的作用。方法将小鼠随机分成4组,包括假手术组、MI组、MI+sh-NC组和MI+sh-TEM1组。在心肌梗死(MI)后第7天通过免疫荧... 详细信息

目的基于肿瘤内皮标记物1(TEM1)介导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途径,探讨内皮细胞对血管新生及对心力衰竭心肌重塑的作用。方法将小鼠随机分成4组,包括假手术组、MI组、MI+sh-NC组和MI+sh-TEM1组。在心肌梗死(MI)后第7天通过免疫荧光染色检测梗死边缘区EndMT的变化,第28天通过超声心动图评估小鼠的心脏功能。小鼠主动脉内皮细胞(MAECs)分为3组:对照组、Vector组和rTEM1组。此外,用MAPK抑制剂SB203580预处理MAECs,用rTEM1处理细胞48 h。通过Western blot评估内皮细胞中EndMT和MAPKs信号通路的变化。结果在梗死边缘区的心肌中,TEM1水平在MI后第1天轻微增加,在第7天显著达到峰值,然后在第28天降低。与Vector组相比,rTEM1组MAECs中VE-Cadherin蛋白表达显著下降(P 血管生成参与了MI诱导心肌重塑的发病机制,其作用机制与MAPKs信号通路激活有关。

关键词：肿瘤内皮标记物1 内皮细胞血管新生心力衰竭心肌重塑

经皮耳缘迷走神经刺激对大鼠射血分数保留性心力衰竭模型心肌结构重塑和电重塑及凋亡的干预作用

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中华老年医学杂志 2023年第3期42卷 334-340页

作者：彭明李玉凯王岚黄粮成忠肖杰武汉市第四医院心血管内科武汉430033

目的观察经皮耳缘迷走神经刺激对大鼠射血分数保留性心力衰竭模型心肌结构重塑、电重塑及凋亡的干预作用,并探讨这种作用与氧化应激反应的关系。方法通过对SD大鼠建立动静脉瘘后2周使用结扎的方法封闭动静脉瘘,在短期内增加心脏容量... 详细信息

目的观察经皮耳缘迷走神经刺激对大鼠射血分数保留性心力衰竭模型心肌结构重塑、电重塑及凋亡的干预作用,并探讨这种作用与氧化应激反应的关系。方法通过对SD大鼠建立动静脉瘘后2周使用结扎的方法封闭动静脉瘘,在短期内增加心脏容量负荷从而构建大鼠射血分数保留性心力衰竭模型。40只大鼠随机分为4组,每组各10只:假手术组、腹主动脉-下腔静脉瘘+封闭组(AVF+L)、腹主动脉-下腔静脉瘘+封闭+经皮耳缘迷走神经刺激组(AVF+L+tVNS)及腹主动脉-下腔静脉瘘+封闭+经皮耳缘迷走神经刺激+乙酰胆碱M_(2)受体拮抗剂使用组(AVF+L+tVNS+M-)。AVF+L+tVNs组在AVF+L基础上进行经皮耳缘迷走神经刺激。AVF+L+tVNS+M-组在AVF+L+tVNs组基础上每天尾静脉注射乙酰胆碱M_(2)受体拮抗剂美索曲明(0.5 mg/kg)。通过心脏超声仪和心脏电生理刺激仪获得各组大鼠心脏结构重塑及电重塑的相关参数。酶联免疫吸附(ELISA)法检测各组大鼠B型尿钠肽前体(NT-proBNP)及氧化应激相关指标的值。苏木素伊红(HE)染色观察心肌结构破坏、细胞排列紊乱及炎性细胞浸润情况。缺口末端标记法(TUNL)、反转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫印迹(Western blotting)法检测心肌B细胞淋巴瘤/白血病基因-2(BCL-2)、BCL-2基因家族中细胞凋亡促进基因(BAX)mRNA及蛋白的表达。结果 AVF+L组大鼠出现以心室壁肥厚及舒张功能不全为特征性的心力衰竭,且左心室射血分数(LVEF)均>50%,考虑大鼠射血分数保留性心力衰竭模型构建成功。HE染色提示AVF+L组大鼠心肌组织结构破坏、细胞排列紊乱及炎性细胞浸润明显,而AVF+L+tVNs组大鼠较AVF+L组心肌组织病理改变均明显缓解。与AVF+L组比较,AVF+L+tVNs组大鼠NT-proBNP值降低[(301.25±16.07)ng/L比(79.33±5.63)ng/L,P0.05)。结论 tVNS可缓解HFpEF大鼠的心肌结构重塑、电重塑及凋亡状态,这种效应可能与降低氧化应激反应活性相关。

关键词：迷走神经每搏输出量心力衰竭心里重构细胞凋亡氧化性应激

高原性肺高血压患者外周血单个核细胞基因表达特征研究及潜在药物筛选

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中华心血管病杂志 2022年第6期50卷 577-584页

作者：吴新华陈章荣和泽源董榆杨瑛赵秋燕杨伟王立英付彩军杨晓丹刘宏大理大学第一附属医院心血管内科大理671000 贵州医科大学第一附属医院心血管内科贵阳550001 丽江市玉龙县人民医院心血管内科丽江674100 漯河市中心医院心血管内科漯河462005

目的探索高原性肺高血压(HAPH)患者外周血单个核细胞基因表达特征,挖掘可能的发病机制和潜在的治疗药物。方法本研究为现况性病例对照研究,从世居云南省丽江市的纳西人群中,采用超声心动图筛选出6例HAPH受试者及4例正常对照,作为HAPH组... 详细信息

目的探索高原性肺高血压(HAPH)患者外周血单个核细胞基因表达特征,挖掘可能的发病机制和潜在的治疗药物。方法本研究为现况性病例对照研究,从世居云南省丽江市的纳西人群中,采用超声心动图筛选出6例HAPH受试者及4例正常对照,作为HAPH组和对照组。收集两组受试者的一般临床资料并采集肺动脉压力相关指标。采集受试者的外周血单个核细胞进行RNA测序,对比两组间基因表达差异,进行富集分析、转录因子基因表达调控网络构建及药物相似性分析;并与特发性肺高血压(IPAH)公共数据进行对比、分析两种亚型的疾病在生物学过程及信号通路上的相似性。结果6例HAPH患者年龄(68.1±8.3)岁,男性2例(2/6);4例对照组受试者年龄(62.3±10.9)岁,男性2例(2/4)。HAPH组三尖瓣反流速度、三尖瓣压力梯度及肺动脉收缩压较对照组明显升高(P<0.05)。RNA测序结果示,与对照组相比,HAPH组外周血单个核细胞中显著高表达基因有174个,显著低表达基因有169个,这些差异表达的基因与220个生物学过程、52个分子功能和23个细胞组分相关。筛选到HAPH与IPAH共同的生物学过程21个、信号通路2条,多数与炎症和免疫反应相关。经转录因子基因表达调控网络构建筛选到ZNF384、SP1、STAT3等与HAPH高相关性的转录因子。药物相似性分析筛选出了曲古菌素A和伏立诺他两种潜在的治疗HAPH的药物。结论HAPH患者与正常人群外周血单核细胞基因表达上存在较大的差异,炎症和免疫功能紊乱是主要致病因素。曲古菌素A和伏立诺他是治疗HAPH的潜在药物。

关键词：高血压,肺性基因表达药物外周血单个核细胞

甾醇-O-酰基转移酶1介导的线粒体分裂促进血管钙化

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实用医学杂志 2023年第11期39卷 1396-1402页

作者：徐婷杨力黄薇余浩武汉市第一医院(武汉市中西医结合医院)心血管内科武汉430022

目的阐明甾醇-O-酰基转移酶1(SOAT1)介导的线粒体分裂在血管钙化(VC)中的作用。方法将小鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)分成4组:si-NC+Con(SOAT1阴性对照siRNA转染到VSMCs中)、siNC+β-甘油磷酸(β-GP)(SOAT1阴性对照siRNA转染到VSMCs中)、si-... 详细信息

目的阐明甾醇-O-酰基转移酶1(SOAT1)介导的线粒体分裂在血管钙化(VC)中的作用。方法将小鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)分成4组:si-NC+Con(SOAT1阴性对照siRNA转染到VSMCs中)、siNC+β-甘油磷酸(β-GP)(SOAT1阴性对照siRNA转染到VSMCs中)、si-SOAT1+Con(SOAT1 siRNA转染到VSMCs中)和si-SOAT1+β-GP(SOAT1 siRNA转染到VSMCs中)。进行CCK-8、伤口愈合试验和茜素红染色评估VSMCs的增殖、迁移、成骨分化。分析VSMCs的线粒体形态和氧化应激水平。20只C57BL/J小鼠随机分为四个不同的组,每组5只:对照组(Ctrl组)、5/6肾切除加高磷酸盐饮食治疗组(NTP组)、NTP+si-NC组和NTP+si-SOAT1组。免疫荧光分析小鼠主动脉侏儒相关转录因子2(RUNX2)、SOAT1和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达。结果在β-GP中培养的不同时间段(0、1、3、5、7 d和14 d),VSMCs中成骨标记RUNX2、SOAT1的蛋白水平以时间依赖性方式逐渐增强(P<0.05),和VSMCs收缩标记α-SMA以时间依赖性方式逐渐降低(P<0.05)。与si-NC+Con组相比,si-NC+β-GP组细胞增殖率、EdU阳性细胞比率、细胞迁移和茜素红染色强度显著增加(P<0.05)。与si-NC+β-GP组相比,si-SOAT1+β-GP组细胞增殖率、EdU阳性细胞比率、细胞迁移和茜素红染色强度显著降低(P<0.05)。si-SOAT1+β-GP组RUNX2、SOAT1的蛋白水平显著低于si-NC+β-GP组(P<0.05),和α-SMA的蛋白水平显著高于si-NC+β-GP组(P<0.05)。与si-NC+Con组相比,si-NC+β-GP组细胞线粒体断裂和线粒体产生的ROS水平显著增加(P<0.05)。与si-NC+β-GP组相比,si-SOAT1+β-GP组细胞线粒体断裂和线粒体产生的ROS水平显著降低(P<0.05)。与Ctrl组相比,NTP组和NTP+si-NC组主动脉中茜素红染色阳性面积、RUNX2、SOAT1蛋白表达显著增加(P<0.05)。与NTP+si-NC组相比,NTP+si-SOAT1组主动脉中茜素红染色阳性面积、RUNX2、SOAT1蛋白表达显著减少(P<0.05)。结论高浓度的磷酸盐暴露会诱导VC,这种有害作用可能与SOAT1介导的线粒体分裂有关。

关键词：甾醇-O-酰基转移酶1 线粒体分裂血管钙化血管平滑肌细胞

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脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的关系

武汉大学学报（医学版） 2019年第1期40卷 153-156页

作者：冯莹武汉市第一医院心血管内科

目的:期望通过回顾性研究明确脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是否能独立预测冠心病,并比较急性心肌梗死与稳定型冠心病患者的Lp-PLA2水平差异。方法:收集500例在武汉市第一医院心内科住院并行冠脉造影检查的患者资料,包括年龄、性别、吸... 详细信息

目的:期望通过回顾性研究明确脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是否能独立预测冠心病,并比较急性心肌梗死与稳定型冠心病患者的Lp-PLA2水平差异。方法:收集500例在武汉市第一医院心内科住院并行冠脉造影检查的患者资料,包括年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史等,调取其住院期间血脂分析化验结果,使用SPSS22.0进行数据统计分析。结果:年龄、吸烟史、总胆固醇以及Lp-PLA2值为冠心病危险因素。急性心梗组与稳定型心绞痛组相比,总胆固醇及Lp-PLA2值更高。Logistic回归分析显示对急性心梗及稳定型心绞痛均产生影响的因素包括:年龄、性别、Lp-PLA2值。结论:Lp-PLA2为冠心病的独立预测因子,急性心梗患者的Lp-PLA2水平可能高于稳定型心绞痛患者,Lp-PLA2或可成为冠心病二级预防潜在作用靶点。

关键词：冠心病脂蛋白相关磷脂酶A2 血脂