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天然产物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化的研究进展

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 619-624页

作者：朱武嫦莫孝成苏宏梅韦锦斌广西医科大学药学院药理学教研室广西南宁530021

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关... 详细信息

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关键因素。在肝损伤的过程中,HSCs能够活化并向肌成纤维细胞转化进而产生过量的ECM。炎症和氧化应激在HSCs的激活中发挥重要作用,而HSCs凋亡则有利于肝纤维化的消退。抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)信号通路可降低炎症反应、氧化应激,诱导HSCs凋亡,从而改善肝纤维化。来源于植物的天然产物,包括黄酮类和萜类可以抑制PI3K信号通路,对肝纤维化的发生发展起到抑制作用。该文旨在综述PI3K信号通路在肝纤维化中的作用,总结近年来黄酮类化合物和萜类化合物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化作用的证据,为进一步开发能有效防治肝纤维化的药物提供参考。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 PI3K信号通路天然产物黄酮类化合物萜类化合物

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骨痹方活性成分治疗骨关节炎的抗炎机制研究

中国临床药理学杂志 2024年第14期 2053-2057页

作者：丁鹏田锋祥许立葛玉王福荣包宇杰周玲玲南京中医药大学药学院中药药理教研室

目的探究骨痹方活性成分治疗骨关节炎的抗炎机制。方法体外培养正常人软骨细胞，脂多糖（LPS）刺激炎症，,细胞分为对照组（正常培养）、模型组(10μg·mL-1LPS)、槲皮素组(10μg·mL-1LPS+8μmol·L-1槲皮素)、芒柄花素组(10μg·mL-... 详细信息

目的探究骨痹方活性成分治疗骨关节炎的抗炎机制。方法体外培养正常人软骨细胞，脂多糖（LPS）刺激炎症，,细胞分为对照组（正常培养）、模型组(10μg·mL-1LPS)、槲皮素组(10μg·mL-1LPS+8μmol·L-1槲皮素)、芒柄花素组(10μg·mL-1LPS+50μmol·L-1芒柄花素)、柚皮苷组(10μg·mL-1LPS+10μmol·L-1柚皮苷)、川续断皂苷Ⅵ组(10μg·mL-1LPS+50μmol·L-1川续断皂苷Ⅵ)、β-蜕皮甾酮组(10μg·mL-1LPS+50μmol·L-1β-蜕皮甾酮)。用细胞计数试剂盒8（CCK8）检测软骨细胞活力，用蛋白质印迹法检测高尔基体外周膜蛋白p65蛋白（P65）、核因子E2相关因子2（Nrf2）核蛋白蛋白表达水平。结果对照组、模型组、槲皮素组、芒柄花素组、柚皮苷组、川续断皂苷Ⅵ组、β-蜕皮甾酮组的细胞活力分别为（103.10±8.55）%、（62.41±2.35）%、（76.92±1.74）%、（77.01±0.60）%、（80.39±3.06）%、（79.43±0.94）%和（55.20±0.99）%,Nrf2蛋白相对表达水平分别为1.00±0.00、1.01±0.09、1.30±0.15、0.91±0.15、1.23±0.25、0.71±0.19、1.51±0.13和1.26±0.15,P65蛋白相对表达水平分别为1.00±0.00、2.24±0.85、0.74±0.33、1.49±0.29、0.97±0.06、1.33±0.07、1.67±0.22和1.52±0.17,炎症介质iNOS相对表达分别为1.00±0.00、1.52±0.27、1.07±0.24、1.25±0.12、1.01±0.30、1.44±0.12、1.07±0.18和1.11±0.16。上述结果，模型组与对照组比较，差异具有统计学意义（均P0.05）。结论骨痹方活性成分槲皮素、芒柄花素和柚皮苷均能够激活Nrf2-HO-1信号，进而抑制核因子-κB（NF-κB）通路的活化发挥抗炎作用缓解骨关节炎。

关键词：骨痹方活性成分骨关节炎炎症核因子-κB 核因子E2相关因子2

苦参总黄酮对醋酸铅诱导小鼠睾丸间质细胞氧化应激的改善作用及对Keap1/Nrf2信号通路的影响

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吉林大学学报（医学版） 2024年第2期50卷 320-325页

作者：刘玥欣来永巍王艳春徐博路倩安英任旷范红艳吉林医药学院药学院药理学教研室吉林吉林132013 吉林医药学院基础医学院机能实验室吉林吉林132013

目的:观察苦参总黄酮(SF)对醋酸铅(LA)诱导的小鼠睾丸间质细胞TM3氧化应激的改善作用及其对KELCH状ECH相关蛋白1(Keap1)/细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路的影响,探讨SF改善由LA诱导的TM3细胞氧化应激的相关作用机制。方法:利用... 详细信息

目的:观察苦参总黄酮(SF)对醋酸铅(LA)诱导的小鼠睾丸间质细胞TM3氧化应激的改善作用及其对KELCH状ECH相关蛋白1(Keap1)/细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路的影响,探讨SF改善由LA诱导的TM3细胞氧化应激的相关作用机制。方法:利用噻唑蓝(MTT)法检测不同浓度(0、10、20、50和80µmol·L^(-1))LA和不同浓度(0、12.5、25.0、50.0和80.0 mg·L^(-1))SF分别干预24 h后的TM3细胞存活率;将TM3细胞随机分为空白对照组、LA组、LA+低剂量SF组、LA+中剂量SF组和LA+高剂量SF组。除空白对照组外,其他各组均采用50µmol·L^(-1)LA诱导TM3细胞24 h建立TM3细胞氧化应激模型,其中LA+低剂量SF组、LA+中剂量SF组和LA+高剂量SF组TM3细胞再分别给予12.5、25.0和50.0 mg·L^(-1)SF。利用MTT法检测TM3细胞存活率;WST-1法和硫代巴比妥酸(TBA)法检测TM3细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平;Western blotting法检测Nrf2、Keap1和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(Caspase-9)蛋白表达水平。结果:MTT法检测,与0µmol·L^(-1)LA组比较,10、20、50和80µmol·L^(-1)LA组TM3细胞存活率明显降低(P<0.01);与0 mg·L^(-1)SF组比较,12.5、25.0、50.0和80.0 mg·L^(-1)SF组TM3细胞存活率明显降低(P<0.05或P<0.01);与LA组比较,LA+低剂量SF组、LA+中剂量SF组和LA+高剂量SF组TM3细胞存活率明显升高(P<0.01);WST-1法和TBA法检测,与LA组比较,LA+低剂量SF组、LA+中剂量SF组和LA+高剂量SF组TM3细胞中SOD活性明显升高(P<0.01),MDA水平明显降低(P<0.01);Western blotting法检测,与LA组比较,LA+低剂量SF组、LA+中剂量SF组和LA+高剂量SF组TM3细胞中Nrf2蛋白表达水平明显升高(P<0.01),Keap1和Caspase-9蛋白表达水平明显降低(P<0.01)。结论:SF对LA诱导TM3细胞氧化应激具有一定改善作用,并可降低TM3细胞中Keap1蛋白表达水平,升高TM3细胞中Nrf2蛋白表达水平。

关键词：苦参总黄酮醋酸铅睾丸间质细胞氧化应激 KELCH状ECH相关蛋白1 核因子E2相关因子2

中成药治疗绝经后骨质疏松症的系统评价再评价

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中草药 2024年第12期55卷 4121-4131页

作者：杨子娴林青黄嘉家黄薇王纵岩欧阳欣辰张荣华暨南大学中医学院广东省中医药信息化重点实验室暨南大学肿瘤研究所暨南大学药学院

目的对中成药治疗绝经后骨质疏松症的系统评价/Meta分析进行再评价，以期为中成药的临床实践和决策提供证据支持。方法运用计算机检索中国知网、中国生物医学数据库、万方、维普、Embase、Pub Med、Cochrane Library数据库，检索时限... 详细信息

目的对中成药治疗绝经后骨质疏松症的系统评价/Meta分析进行再评价，以期为中成药的临床实践和决策提供证据支持。方法运用计算机检索中国知网、中国生物医学数据库、万方、维普、Embase、Pub Med、Cochrane Library数据库，检索时限均为建库至2023年6月20日，收集中成药治疗绝经后骨质疏松症的系统评价/Meta分析。通过建立文献重叠矩阵，计算校正后重叠面积（corrected covered area,CAA）评价原始文献重复率；采用系统评价的偏倚风险工具（risk of bias in systematic reviews,ROBIS）对纳入文献的偏倚风险评估进行评价；运用，AMSTAR-2评价工具对纳入文献进行方法学质量评价，运用PRISMA 2020声明对中成药治疗绝经后骨质疏松症系统评价/Meta分析的文献报告质量进行综合评估。另外，运用GRADE对所有纳入文献的结局指标进行质量分级。结果共纳入6种中成药及其10篇系统评价/Meta分析，AMSTAR-2方法学质量评价结果显示纳入研究均为极低质量。PRISMA 2020报告质量评价结果显示纳入研究得分为18～30，其中8篇为中等质量，2篇为低质量。GRADE分析结果显示2项证据级别为中级，23项为低级，16项为极低级。ROBIS工具分析显示3项研究为低偏倚风险，7项研究为高偏倚风险。CCA为0.453，表示原始文献重复率较低。结论目前中成药治疗绝经后骨质疏松症在改善骨密度、疼痛程度等方面的有效性与安全性良好，但这一发现受到文献方法学使用和质量报告等级较低的限制，建议未来研究严格按照相关规范进行系统评价，以获得更高质量的临床证据。

关键词：中成药绝经后骨质疏松症系统评价系统评价再评价 Meta分析

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胰腺癌耐药性机制的研究现状

中国临床药理学杂志 2024年第3期40卷 454-458页

作者：陈莞沁关秋彤黄晓娴魏敏杰李振华中国医科大学药学院药理教研室辽宁沈阳110122

胰腺癌(PC)属于消化道恶性肿瘤,早期难诊断,易转移和复发,对常规的放化疗有耐药性,是非常难治疗的疾病。PC耐药性的关键调节因子如上皮间-充质转换表型细胞、肿瘤干细胞、miRNA对耐药性机制产生的作用以及相关治疗策略早已在前些年有过... 详细信息

胰腺癌(PC)属于消化道恶性肿瘤,早期难诊断,易转移和复发,对常规的放化疗有耐药性,是非常难治疗的疾病。PC耐药性的关键调节因子如上皮间-充质转换表型细胞、肿瘤干细胞、miRNA对耐药性机制产生的作用以及相关治疗策略早已在前些年有过相关综述,现如今新的一些调节因子已被发现,作为补充。本文侧重综述了PC化疗耐药性的关键调节因子(包括长非编码核糖核酸、核转录因子κB以及外泌体)的特征和性质、耐药性机制以及相关治疗策略,并对未来的治疗方向进行了预测和展望。

关键词：胰腺癌耐药性化疗机制调节因子

β淀粉样蛋白质粒的构建及其与钙调蛋白的结合作用

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中国医科大学学报 2024年

作者：齐爽孙旋旋王绮萱贺意婷李佳睿苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室中国医科大学药学院临床药理学教研室

目的探讨β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因，预测AD防治的潜在靶蛋白；通过基因重组的方法构建GST-Aβ1-42重组质粒并进行DNA测序；琼脂糖凝胶电... 详细信息

目的探讨β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因，预测AD防治的潜在靶蛋白；通过基因重组的方法构建GST-Aβ1-42重组质粒并进行DNA测序；琼脂糖凝胶电泳进行重组质粒的酶切鉴定；提取纯化GST-Aβ1-42融合蛋白，SDS-PAGE凝胶电泳鉴定是否纯化成功；GST pull-down检测质粒表达的GST-Aβ1-42蛋白与CaM的结合作用。结果获取连接度排名前20的核心基因，将CaM作为靶蛋白；质粒的DNA测序结果证明重组质粒构建成功，琼脂糖凝胶电泳结果显示，酶切后的片段与Aβ1-42片段分子量大小理论值符合，进一步证明重组质粒构建成功；SDS-PAGE凝胶电泳结果显示GST-Aβ1-42蛋白能够与CaM结合，并具有浓度依赖性。结论 Aβ1-42重组质粒构建成功，且与CaM具有结合作用。

关键词： β-淀粉样蛋白质粒构建钙调蛋白结合能力活性鉴定

β淀粉样蛋白_(1-42)质粒的构建及其与钙调蛋白的结合作用

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中国医科大学学报 2024年第6期53卷 495-500页

作者：齐爽孙旋旋王绮萱贺意婷李佳睿苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室中国医科大学药学院临床药理学教研室沈阳110122

目的探讨β淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因,预测AD防治的潜在靶蛋白;通过基因重组的方法构建GST-Aβ_(1-42)重组质粒并进行DNA测序;琼脂糖凝... 详细信息

目的探讨β淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因,预测AD防治的潜在靶蛋白;通过基因重组的方法构建GST-Aβ_(1-42)重组质粒并进行DNA测序;琼脂糖凝胶电泳进行重组质粒的酶切鉴定;提取纯化GST-Aβ_(1-42)融合蛋白,SDS-PAGE凝胶电泳鉴定是否纯化成功;GST pull-down检测质粒表达的GST-Aβ_(1-42)蛋白与CaM的结合作用。结果获取连接度排名前20的核心基因,将CaM作为靶蛋白;质粒的DNA测序结果证明重组质粒构建成功,琼脂糖凝胶电泳结果显示,酶切后的片段与Aβ_(1-42)片段分子量大小理论值符合,进一步证明重组质粒构建成功;SDS-PAGE凝胶电泳结果显示GST-Aβ_(1-42)蛋白能够与CaM结合,并具有浓度依赖性。结论Aβ_(1-42)重组质粒构建成功,且与CaM具有结合作用。

关键词： β淀粉样蛋白质粒构建钙调蛋白结合能力活性鉴定

原人参三醇减轻MDA-MB-231细胞紫杉醇耐药性的机制研究

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 796-805页

作者：李玲玉叶倩云李艳韩莉王攀攀张荣华暨南大学药学院广东广州510632 暨南大学附属第一医院(广州华侨医院) 广东广州510630 暨南大学中医学院广东广州510632 暨南大学肿瘤研究所广东广州510632 广东省中医药信息化重点实验室广东广州510632

目的:探讨原人参三醇(PPT)对耐紫杉醇(PTX)人乳腺癌MDA-MB-231细胞(MB231-PR细胞)耐药性的影响。方法:构建MB231-PR耐药细胞作为细胞模型。以不同浓度的PPT作用于MB231-PR细胞一定时间。用Cell Titer-Glo试剂和集落形成实验测定MB231-P... 详细信息

目的:探讨原人参三醇(PPT)对耐紫杉醇(PTX)人乳腺癌MDA-MB-231细胞(MB231-PR细胞)耐药性的影响。方法:构建MB231-PR耐药细胞作为细胞模型。以不同浓度的PPT作用于MB231-PR细胞一定时间。用Cell Titer-Glo试剂和集落形成实验测定MB231-PR细胞和MDA-MB-231亲本细胞(MB231-PT细胞)的活力。用流式细胞术测定PPT和PTX联合使用后细胞sub-G1期的变化。Western blot法用于评估细胞凋亡相关蛋白cleaved caspase-3、cleaved多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、survivin、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bax)的表达水平。萤光素酶报告基因实验和免疫荧光染色用于检测核因子κB(NF-κB)活性。ELISA检测白细胞介素6(IL-6)和IL-8蛋白表达水平。q PCR检测IL-6、IL-8、CXC趋化因子配体1(CXCL1)、CC趋化因子配体2(CCL2)、CD44、NANOG、八聚体结合转录因子4(OCT4)、性别决定区Y框蛋白2(SOX2)和醛脱氢酶1(ALDH1)的m RNA表达水平。肿瘤球形成实验用于评估干细胞特性。结果:(1)PPT以剂量依赖性方式显著降低MB231-PR细胞活力(P<0.01),半数抑制浓度(IC50)为18.17μmol/L。PPT和PTX联合治疗后,MB231-PR细胞活力显著降低(P<0.01),诱导sub-G1期的积累(P<0.01),Bax/Bcl-2的比值上调(P<0.01),cleaved caspase-3和cleaved PARP蛋白水平升高(P<0.05),survivin蛋白表达水平下降(P<0.01)。(2)PPT与PTX联合治疗后,炎症细胞因子(IL-6、IL-8、CXCL1和CCL2)和肿瘤干细胞标志物(OCT4、SOX2、NANOG、ALDH1和CD44)的m RNA表达水平下调(P<0.05),IL-6和IL-8的蛋白表达水平降低,显著抑制MB231-PR细胞NF-κB的活性(P<0.05),并损害MB231-PR细胞的肿瘤球体生长(P<0.05)。(3)PTX处理诱导了核p-p65的表达,这种作用可以被PPT减弱。结论:PPT联合PTX可通过抑制炎症细胞因子和肿瘤干细胞来降低MB231-PR细胞对紫杉醇的耐药性。

关键词：原人参三醇三阴性乳腺癌紫杉醇耐药性炎症肿瘤干细胞

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蛋白质精准修饰客体分子的方法

高等学校化学学报 2024年第6期45卷 69-84页

作者：戴震刘育刘涛南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室天津300071 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学药学院化学生物学交叉中心北京100191 北京大学药学院药学院分子与细胞药理学系北京100191

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又... 详细信息

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又较大从而影响主客体分子识别.为此,本文通过非天然氨基酸定点修饰技术先将带碘或炔烃官能团的非天然氨基酸定点修饰到目的蛋白质上,再通过钯催化的Suzuki和Sonogashira偶联反应进一步修饰上带有正电荷的吡啶分子,以期与葫芦脲分子高效识别结合,通过对反应条件的筛选插入了带有炔烃官能团的非天然氨基酸,并通过Sonogashira偶联反应在蛋白质表面定点偶联带正电荷的吡啶分子,为主客体化学调控蛋白质奠定了重要的技术基础.

关键词：精准修饰非天然氨基酸主客体蛋白质