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具更佳成药性的新型三氮烯化合物的设计、合成及抗癌活性研究

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有机化学 2024年第5期44卷 1606-1619页

作者：许芹芳胡健灵刘园林张超李明月彭姝羚刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510632 广州药本君安医药科技股份有限公司广州510663 广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632 暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室广州510632

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲... 详细信息

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-环己基三氮烯(6a)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-硝基)苄基三氮烯(6k),3步反应的总收率为46.5%~68.3%.噻唑蓝(MTT)比色法检测发现,6a、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-苯基三氮烯(6e)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苄基三氮烯(6j)对人肝癌细胞(Hep G-2)、大鼠胶质瘤细胞(C6)、人结肠癌细胞(SW620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、小鼠黑色素瘤细胞(B16)和人非小细胞肺癌细胞(A549)共六株肿瘤细胞都有良好的抗肿瘤活性,显示出广谱的抗癌特性;其中,1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苯基三氮烯(6g)的抗癌活性最为突出,对C6、SW620、PC-3和B16的IC50值均小于10μmol/L,抗癌活性远优于阳性对照药达卡巴嗪.研究发现,当R^(2)为具有适当吸电子效应的芳基时,化合物的抗癌活性较高.药物安全性评价发现,6e、6g、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苄基三氮烯(6h)对C6、SW620、PC-3,6g~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苯基三氮烯(6i)对B16,6e、6h、6i对Hep G-2,6i对C6、SW620,其安全指数(SI)均大于2.0,其安全性高于达卡巴嗪.化合物6e、6g~6i的油水分布系数(lg P)为3.0~4.0,具有较高的膜渗透性.所有数据证实,新型三氮烯化合物6e、6g~6i具有更佳的成药性.

关键词：三氮烯抗肿瘤药物安全性评价成药性药物设计合成

当归肉苁蓉纤维复方的润肠通便药效及机制探索

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药学学报 2024年第5期59卷 1238-1244页

作者：刘洋石雅丽吴燕萍罗祥梁磊何蓉蓉暨南大学药学院广东广州510632 云南中医药大学中药学院云南昆明650500 暨南大学广东省疾病易感性及中医药研发工程技术研究中心中医药国际化研究粤港澳高校联合实验室广东广州510632 暨南大学药学院广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广东广州510632 暨南大学教育部中药与创新药物研究国际合作联合实验室广东广州510632

便秘是一种常见的疾病,给患者的生活造成很大影响,同时可能并发许多高危因素。本研究使用盐酸洛哌丁胺建立慢性便秘小鼠模型,给予当归肉苁蓉纤维(当归、肉苁蓉、小麦纤维和低聚木糖)复方高(3.6 g·kg-1,30倍人用推荐剂量)、低(0.6 g·kg... 详细信息

便秘是一种常见的疾病,给患者的生活造成很大影响,同时可能并发许多高危因素。本研究使用盐酸洛哌丁胺建立慢性便秘小鼠模型,给予当归肉苁蓉纤维(当归、肉苁蓉、小麦纤维和低聚木糖)复方高(3.6 g·kg-1,30倍人用推荐剂量)、低(0.6 g·kg-1,5倍人用推荐剂量)剂量干预14天,通过观察粪便形态,测量含水率以及小肠运动实验考察复方通便的药效;通过酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠血清中胃肠激素胃动素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)以及炎症因子白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的水平;采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H&E)染色检测结肠组织病理损伤;采用免疫蛋白印迹实验(Western blot)和免疫组织化学实验检测结肠中水通道蛋白3(aquaporin 3,AQP3)和c-Kit的表达水平,初步探索相关机制。实验结果显示,给予当归肉苁蓉纤维复方干预后,小鼠粪便形态改善,含水率增加,小肠推进率提高,血清中胃肠激素水平显著升高,炎症因子水平显著降低,结肠病理损伤得到改善,结肠中水通道蛋白AQP3表达水平明显降低,c-Kit表达水平明显升高,结果显示一定量-效关系。说明该当归肉苁蓉纤维复方能够显著改善小鼠便秘,调节血清中炎症因子和胃肠激素水平,改善肠道损伤,且这一作用与调控肠道水通道蛋白AQP3和c-Kit表达有关。本实验获暨南大学动物实验伦理委员会批准。

关键词：便秘润肠通便功能性食品结肠中药

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情志应激促进肿瘤转移机制的研究进展

中华中医药学刊 2024年

作者：刘洋吴燕萍罗祥梁磊何蓉蓉广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室暨南大学暨南大学药学院教育部中药与创新药物研究国际合作联合实验室暨南大学广东省疾病易感性及中医药研发工程技术研究中心暨南大学

情志应激与多种疾病的“易感性”相关，肿瘤的发展转移受情志因素的影响明显。在中医理论指导下，本文分析了情志应激诱导脏腑功能失调进而导致的气血紊乱状态对癌毒转移扩散的影响。结合现代医学研究进展，综述了情志应激对肿瘤转移影... 详细信息

情志应激与多种疾病的“易感性”相关，肿瘤的发展转移受情志因素的影响明显。在中医理论指导下，本文分析了情志应激诱导脏腑功能失调进而导致的气血紊乱状态对癌毒转移扩散的影响。结合现代医学研究进展，综述了情志应激对肿瘤转移影响的现代生物学调控机制，涉及多靶点和复杂机制，其中神经内分泌系统与免疫系统发挥关键作用。持续激活的下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）轴和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）导致糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）和去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）等激素的释放及其受体的激活，进而改变了肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭；不仅如此，激活的神经内分泌系统产生的应激激素也能够通过作用免疫系统，影响免疫细胞数量和功能；同时，情志应激诱导的氧化应激状态和肠道菌群失调等，也能造成机体的免疫抑制和炎症反应，从而加剧肿瘤细胞的免疫逃逸和转移。本文旨在深入研究情志应激与肿瘤转移的关系，为发掘中医药治疗肿瘤靶点和策略提供参考。

关键词：情志应激慢性应激脂质过氧化肿瘤转移综述

润肠通便中药纤维素复方优选及其对肠道菌群调节作用研究

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今日药学 2024年第2期34卷 90-96页

作者：石雅丽刘洋吴方黄丰梁磊何蓉蓉云南中医药大学中药学院云南昆明650500 暨南大学广东省疾病易感性及中医药研发工程技术研究中心中医药国际化研究粤港澳高校联合实验室广东广州510632 暨南大学药学院广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广东广州510632 暨南大学教育部中药与创新药物研究国际合作联合实验室广东广州510632 广东省第二人民医院心脏重症科广东广州510317

目的研究润肠通便中药纤维素复方对便秘小鼠的通便作用,筛选出最优复方,并探讨最优复方对便秘小鼠肠道菌群的影响。方法6周龄雄性昆明小鼠,随机分为对照组、模型组、不同复方组,采用灌胃盐酸洛哌丁胺方法建立小鼠便秘模型,各组给予相应... 详细信息

目的研究润肠通便中药纤维素复方对便秘小鼠的通便作用,筛选出最优复方,并探讨最优复方对便秘小鼠肠道菌群的影响。方法6周龄雄性昆明小鼠,随机分为对照组、模型组、不同复方组,采用灌胃盐酸洛哌丁胺方法建立小鼠便秘模型,各组给予相应药物或溶剂进行干预,观察各组小鼠小肠推进率、排出首粒黑便时间、粪便数量、粪便重量;收集盲肠内容物,采用16S rRNA测序技术分析肠道菌群变化。结果与模型组相比,各复方组小肠推进率、5 h排出黑便数量均显著增加,复方2和复方3组排出首粒黑便时间显著缩短,复方1和复方2组5 h排出黑便重量显著增加,综合选择复方1为最优复方。16S rRNA基因测序结果显示,中药纤维素最优复方增加便秘小鼠肠道菌群多样性,改变肠道菌群组成。最优复方组可以提高F/B比率,下调Akkermansia丰度占比,Bacteroides和Alistipes相对丰度增加。结论中药纤维素复方可以改善小肠运动和排便功能障碍,调节肠道菌群结构缓解小鼠便秘。

关键词：中药复方纤维素便秘肠道菌群 16S rRNA

串联炔-异氰[3+2]环加成/Boulton-Katritzky重排/扩环反应构建吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮化合物

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化学学报 2023年第8期81卷 898-904页

作者：罗江浩马浩文张杰豪周伟蔡倩暨南大学药学院教育部中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510530

吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮骨架在药物设计中广受关注,该骨架是众多生物活性分子的核心结构单元.目前已报道的吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮骨架的合成方法有限且存在原料不易得、反应条件苛刻、合成步骤长、产率低和产物结构不易修饰等缺陷.因此... 详细信息

吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮骨架在药物设计中广受关注,该骨架是众多生物活性分子的核心结构单元.目前已报道的吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮骨架的合成方法有限且存在原料不易得、反应条件苛刻、合成步骤长、产率低和产物结构不易修饰等缺陷.因此,发展吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮骨架的新型高效合成策略在合成化学与药物化学领域均具有重要的研究意义.最近,一种通过串联炔-异氰[3+2]环加成/Boulton-Katritzky重排/酰基迁移扩环反应构建9-去氮鸟嘌呤化合物的新方法被报道,该方法以氮杂异噁唑衍生的炔丙酰胺化合物和异氰化合物为原料.鉴于异噁唑化合物也是Boulton-Katritzky重排反应常使用的底物,此工作进一步研究了一系列异噁唑衍生的炔丙酰胺化合物与异氰化合物的上述串联反应,成功构建了一系列吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮化合物.

关键词：炔-异氰[3+2]环加成 Boulton-Katritzky重排扩环反应 [3 2-d]嘧啶-4-酮串联反应

捕捉环加成反应中的有机亚铜中间体构筑氮杂环化合物研究进展

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化学学报 2023年第1期81卷 42-63页

作者：邱孔茜李杰马浩文周伟蔡倩暨南大学药学院教育部中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510530

铜(I)盐催化的环加成反应,如叠氮-炔[3+2]环加成(Cu AAC)、不饱和化合物与异氰基化合物的[3+2]环加成、硝酮-炔的环加成(Kinugasa反应)是构建多类氮杂环的高效合成方法,被广泛应用于有机合成的各个领域.近年来,针对几类环加成反应中产... 详细信息

铜(I)盐催化的环加成反应,如叠氮-炔[3+2]环加成(Cu AAC)、不饱和化合物与异氰基化合物的[3+2]环加成、硝酮-炔的环加成(Kinugasa反应)是构建多类氮杂环的高效合成方法,被广泛应用于有机合成的各个领域.近年来,针对几类环加成反应中产生的有机亚铜中间体的多样性转化吸引了国内外很多课题组的注意,基于对这些环加成反应中有机亚铜中间体的捕捉,多类串联及多组分反应得以发展,从而成功实现了一系列多取代杂环或稠环结构的高效构建.本综述总结了这一领域的研究进展,按照所经历的有机亚铜中间体的类型进行分类,包括:(1)Cu AAC反应中产生的三氮唑亚铜中间体;(2)炔烃与异氰化合物[3+2]环加成反应中产生的2H-吡咯基亚铜中间体;(3)Kinugasa反应中产生的烯醇亚铜中间体.期望此综述能够有助于研究者了解有机亚铜中间体捕捉策略的发展、应用现状及不足之处,进一步推动铜催化转化的发展.

关键词：铜催化有机亚铜中间体氮杂环化合物串联反应一锅反应

PTBP1通过EMT途径促进肝癌细胞的迁移与侵袭

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中国病理生理杂志 2019年第10期35卷 1819-1825页

作者：沈良华吴璐华张仙丽刘洋蔡鸿吴天盈王峰暨南大学药学院基因组药物研究所教育部中药现代化与创新药物研发国际联合实验室

目的:基于上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)途径研究多聚嘧啶区结合蛋白1(polypyrimidine tract-binding protein 1,PTBP1)促进肝癌细胞迁移与侵袭的分子机制。方法:通过qPCR与Western blot实验筛选不同细胞中差异表达的剪接蛋白,生物信息学分析肝癌与正常肝组织中PTBP1的表达差异。划痕及侵袭实验研究过表达或敲减PTBP1对肝癌细胞迁移与侵袭能力的影响,Western blot检测过表达或敲减PTBP1对EMT通路蛋白的影响。结果:高转移肝癌细胞系HCCLM3中PTBP1的表达显著升高(P<0.05),且肝癌组织中PTBP1的表达水平明显高于正常组织(P<0.05)。过表达PTBP1可显著提高HCCLM3细胞的迁移与侵袭能力(P<0.05),并增加间充质标志物N-cadherin和vimentin等的表达(P<0.05),促进肝癌细胞的EMT进程。结论:PTBP1可通过促进肝癌细胞的EMT途径而促进肝癌细胞的迁移与侵袭。

关键词：多聚嘧啶区结合蛋白上皮-间充质转化肝癌细胞侵袭细胞迁移

补骨脂定的肝肠微粒体代谢动力学、代谢酶表型及种属差异研究

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中国中药杂志 2021年第13期46卷 3410-3421页

作者：秦子飞张贝贝邢晗王培乐杨晶张晓坚姚志红姚新生郑州大学第一附属医院药学部河南郑州450052 暨南大学中药现代化与创新药物研究国际联合实验室广东广州510632 暨南大学药学院广东广州510632

研究补骨脂定在人肝微粒体(HLM)和肠微粒体(HIM)的代谢活性,明确参与补骨脂定代谢的细胞色素P450酶(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及补骨脂定体外代谢的种属差异。将不同浓度的补骨脂定溶液分别与HLM和HIM共同孵育,经HLM孵... 详细信息

研究补骨脂定在人肝微粒体(HLM)和肠微粒体(HIM)的代谢活性,明确参与补骨脂定代谢的细胞色素P450酶(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及补骨脂定体外代谢的种属差异。将不同浓度的补骨脂定溶液分别与HLM和HIM共同孵育,经HLM孵育可以产生2个氧化产物(M1和M2)和2个葡萄糖醛酸结合物(G1和G2),在HIM中仅产生M1和G1;在HLM和HIM中,补骨脂定代谢生成M1的固有清除率(CL_(int))分别为104.3、57.6μL·min^(-1)·mg^(-1),生成G1的CL_(int)分别为543.3、75.9μL·min^(-1)·mg^(-1)。利用12种CYPs和12种UGTs酶,分别与不同浓度的补骨脂定溶液共同孵育,结果显示,CYP1A1(39.5μL·min^(-1)·mg^(-1))、CYP2C8(88.0μL·min^(-1)·mg^(-1))、CYP2C19(166.7μL·min^(-1)·mg^(-1))、CYP2D6(9.1μL·min^(-1)·mg^(-1))是生成M1的关键CYPs代谢酶,而CYP2C19(42.0μL·min^(-1)·mg^(-1))是生成M2的重要亚型酶;UGT1A1(1184.4μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT1A7(922.8μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT1A8(133.0μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT1A9(348.6μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT2B7(118.7μL·min^(-1)·mg^(-1))重点参与G1的生成,而UGT1A9(111.3μL·min^(-1)·mg^(-1))是G2生成的关键亚型酶。采用猴肝微粒体(MkLM)、大鼠肝微粒体(RLM)、小鼠肝微粒体(MLM)、狗肝微粒体(DLM)和猪肝微粒体(MpLM),分别与不同浓度的补骨脂定溶液共同孵育,结果显示,补骨脂定的Ⅰ相代谢和葡萄糖醛酸化代谢均表现出显著的种属差异。总体来说,补骨脂定在肝肠微粒体均可以发生较强的代谢;CYP1A1、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6与UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT2B7是参与其代谢的关键亚型酶;大鼠和猪分别是研究补骨脂定Ⅰ相代谢和葡萄糖醛酸化代谢合适的模式动物。

关键词：补骨脂定肝微粒体肠微粒体细胞色素P450酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶种属差异代谢特征

名优中成药二次开发的策略与实践——以参芎葡萄糖注射液和安宫牛黄丸为例

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世界科学技术-中医药现代化 2019年第9期21卷 1896-1901页

作者：曾河坤聂红广东省药效物质基础和创新药物研究重点实验室暨南大学广州510632 教育部中药现代化与创新药物研究国际联合实验室暨南大学广州510632

名优中成药二次开发模式通常包含五种导向策略,即临床导向、药理导向、安全导向、质量标准导向和工艺导向。同时,临床上中成药"老药新用"的情况也在不断增多。本文仅以参芎葡萄糖注射液与安宫牛黄丸的二次开发和应用为例,从药理导向、... 详细信息

名优中成药二次开发模式通常包含五种导向策略,即临床导向、药理导向、安全导向、质量标准导向和工艺导向。同时,临床上中成药"老药新用"的情况也在不断增多。本文仅以参芎葡萄糖注射液与安宫牛黄丸的二次开发和应用为例,从药理导向、安全导向、扩大适应症等角度出发,对名优中成药上市后再评价的有效性、安全性等相关的药效学与作用机制研究、扩大适应症等几个方面进行探讨,以期对其他名优中成药的二次开发有一定的借鉴和启发。

关键词：名优中成药二次开发心脑血管疾病安宫牛黄丸参芎葡萄糖注射液