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CRISPR/Cas9基因编辑技术安全性研究进展

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中国病原生物学杂志 2024年第8期19卷 976-979页

作者：方梦雅宋英杰靳力李浩孙岩松刘宗平扬州大学兽医学院江苏扬州225009 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所

CRISPR/Cas9(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated nuclease 9)技术凭借效率高、简便、成本低和易操作的特点成为当今主流的基因编辑系统,并被广泛应用于基础研究和临床应用研究。然而,CRISPR/Cas9基因编辑技术潜在的安全风险引起广泛关注。已有研究表明,CRISPR/Cas9基因编辑技术存在脱靶、染色体缺失、碎裂和DNA损伤修复功能异常等安全风险。本文主要对CRISPR/Cas9系统潜在的安全风险与防范策略进行概述,为CRISPR/Cas9系统能更加安全有效的应用于临床提供参考。

关键词： CRISPR/Cas9 基因编辑安全性风险综述

WT1多肽乳佐剂疫苗的免疫增强效应及其对急性髓系白血病抗肿瘤效应研究

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陆军军医大学学报 2024年第9期46卷 1024-1033页

作者：叶演张泽珑朱宝行刘姝琳宋振袁庆鹏杨赟李海波邹全明曾浩孙红武陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系微生物与生化药学教研室国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038

目的评价Wilm瘤基因1(Wilms’ tumor gene1, WT1)多肽联合AddaVax^(TM)乳佐剂疫苗的稳定性、安全性、免疫增强效应及其对急性髓系白血病抗肿瘤效应。方法用MALDI-TOF-MS飞行时间质谱评价该佐剂疫苗中WT1多肽的稳定性;将C57BL/6雌性小... 详细信息

目的评价Wilm瘤基因1(Wilms’ tumor gene1, WT1)多肽联合AddaVax^(TM)乳佐剂疫苗的稳定性、安全性、免疫增强效应及其对急性髓系白血病抗肿瘤效应。方法用MALDI-TOF-MS飞行时间质谱评价该佐剂疫苗中WT1多肽的稳定性;将C57BL/6雌性小鼠按照随机数字表法分成3组:PBS组、WT1组和WT1+AddaVax^(TM)组,使用免疫剂量为抗原50μg/只、佐剂50μg/只,按照第0、14、28天肌肉注射免疫程序进行免疫。用HE染色评价疫苗肌肉注射小鼠脏器组织毒性;用ELISA检测细胞因子水平;ELISpot检测脾细胞分泌IFN-γ细胞数量;流式细胞术检测疫苗促体外骨髓来源树突状细胞(bone marrow-derived dendritic cells, BMDCs)成熟和促淋巴细胞活化及H-2Db WT1四聚体检测特异性CD8+T细胞比例;用C1498-mWT1稳转细胞株构建小鼠白血病肿瘤模型后,评价其预防与治疗的抗肿瘤效应。结果 WT1多肽可在疫苗中稳定存在,对小鼠肌肉注射未发生明显的脏器组织变化;对小鼠肌肉注射WT1+AddaVax^(TM)疫苗后,与WT1组相比,WT1+AddaVax^(TM)组可诱导高水平的Th1细胞免疫应答γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及其Th17免疫应答白介素17A(IL-17A)(P联合AddaVax^(TM)乳佐剂疫苗具有良好的免疫学和明显抗肿瘤效果。

关键词： WT1多肽 AddaVax^(TM)乳佐剂急性髓系白血病免疫应答抗肿瘤效应

氨基酸代谢重编程对肝细胞癌发生发展及治疗的影响

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第10期 1392-1399页

作者：张青周青鸟林文珍广西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室广西高校生物分子医学研究重点实验室

在肿瘤细胞中，特定氨基酸的改变会对癌细胞的代谢产生显著影响，并使肿瘤微环境中的免疫细胞发生改变，影响肿瘤的发生发展和治疗效果。本文首先介绍肿瘤中氨基酸的作用，从外源性氨基酸的摄入，氨基酸修饰，支链氨基酸的代谢探讨肿瘤... 详细信息

在肿瘤细胞中，特定氨基酸的改变会对癌细胞的代谢产生显著影响，并使肿瘤微环境中的免疫细胞发生改变，影响肿瘤的发生发展和治疗效果。本文首先介绍肿瘤中氨基酸的作用，从外源性氨基酸的摄入，氨基酸修饰，支链氨基酸的代谢探讨肿瘤中必需氨基酸的代谢，并阐明非必需氨基酸在非必需氨基酸营养缺陷型肿瘤中的作用。其次，阐述了氨基酸代谢重编程对肝细胞癌发生发展的影响。必需氨基酸和非必需氨基酸在肝细胞癌中存在不可或缺的作用。在肝癌细胞内，必需氨基酸含量异常升高，促进肝癌细胞的发生发展，但支链氨基酸含量的升高却存在双重作用。非必需氨基酸在肝癌细胞中常作为抑制因子发挥作用，但精氨酸可联合天冬酰胺形成正反馈循环促进肝细胞癌的发生发展。最后阐述了氨基酸代谢重编程对肝细胞癌治疗的影响。谷氨酸、丝氨酸，支链氨基酸，S-腺苷甲硫氨酸，甘氨酸，精氨酸等可作为肝细胞癌的作用靶点，抑制氧化戊二酸脱氢酶的表达可以提高肝细胞癌患者对索拉非尼的药物敏感性。肝细胞癌肿瘤微环境中的氨基酸代谢重编程促进了肝癌细胞的恶性增殖和免疫逃逸，研究其中特异性改变的氨基酸有利于为患者制定个性化的免疫治疗。

关键词：氨基酸代谢支链氨基酸非必需氨基酸肿瘤肝细胞癌

大鼠过劳死模型的建立及基于模型的能量代谢和氧化应激的蛋白质组学和代谢组学分析

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生物化学与生物物理进展 2024年第8期51卷 1935-1949页

作者：李嘉敏苏锐冰于晓军郑永霞嘉兴大学医学院嘉兴314001 汕头大学医学院法医教研室汕头515041

目的过劳死已成为一个日益严重的问题,然而由于对其机制理解不足,其识别标准并不清楚。本文旨在建立大鼠过劳死模型,并用于探索急性身心疲劳对心脏功能的损伤以及相关机制。方法本研究采用健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠作为实验动物,... 详细信息

目的过劳死已成为一个日益严重的问题,然而由于对其机制理解不足,其识别标准并不清楚。本文旨在建立大鼠过劳死模型,并用于探索急性身心疲劳对心脏功能的损伤以及相关机制。方法本研究采用健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠作为实验动物,随机分为对照组和实验组,对照组大鼠给予正常饲养和休息;实验组大鼠进行了7天的负重游泳和睡眠剥夺。过劳建模过程中死亡的为猝死组(D),存活的为存活组(S)。期间监测大鼠生理功能指标的变化,包括心电图和呼吸。存活组大鼠于第7天时断颈处死。取各组大鼠的心尖组织,进行蛋白质消化、iTRAQ标记和定量数据分析以确定差异表达蛋白(DEP)。此外,还进行GC-MS分析以鉴定差异代谢物。对疲劳组和过劳死组共同的差异代谢物和蛋白质进行整合分析,构建相关代谢通路网络。结果线粒体氧化磷酸化、支链氨基酸分解、溶酶体自噬等模块功能增强,这些变化为过劳状态下的心脏提供了更多的ATP。此外,过氧化物酶体代谢和高铁血红素转移到血红素结合蛋白途径被发现上调,突显了氧化应激和血红蛋白代谢在过劳死模型中的潜在影响。蛋白质组学结果还提示,在急性过劳死的不同时期,可能发生了代谢的重编程。结论代谢重编程可能为心脏提供足够的能量,缓解过度劳累和疲劳对心脏细胞的氧化应激和损伤。这些发现揭示了心脏对过劳死的反应机制,为进一步研究过劳死奠定了基础。

关键词：过劳死蛋白质组学代谢组学大鼠模型疲劳

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可溶性微针疫苗的研究进展

微生物与感染 2024年第1期19卷 52-57页

作者：刘宇萱仲崇瑶高娜安静首都医科大学基础医学院病原生物学系微生物教研室北京100069

微针作为一种高效的经皮免疫方式,可以穿透角质层,在不损害神经血管的情况下,将抗原递送至免疫细胞丰富的真皮层。其中,可溶性微针(dissolving microneedles,dMNs)由于制备简单、操作便捷、载药量大、不产生针尖废弃物等诸多优点而备受... 详细信息

微针作为一种高效的经皮免疫方式,可以穿透角质层,在不损害神经血管的情况下,将抗原递送至免疫细胞丰富的真皮层。其中,可溶性微针(dissolving microneedles,dMNs)由于制备简单、操作便捷、载药量大、不产生针尖废弃物等诸多优点而备受关注。本文总结了dMNs疫苗的免疫效果及目前的临床试验进展,同时探讨了dMNs在使用过程中存在的问题并展望未来的研究方向,以期为dMNs疫苗的相关研究提供参考,并推动其实际应用。

关键词：可溶性微针疫苗免疫效果

肌肽通过抑制ROS/NLRP3/GSDMD介导的焦亡减轻OGD/R对BV2细胞损伤

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中国药理学通报 2024年 2150-2158页

作者：冉睿黎王宇彤宋俊秋边疆王德威姜晓涵尤富麟杨菁锦州医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室大连工业大学生物工程学院

目的探究肌肽对氧糖剥夺/复糖复氧(OGD/R)诱导BV2细胞损伤的保护作用及对ROS/NLRP3/GSDMD通路介导焦亡的影响。方法 BV2细胞随机分为对照组(Con)、模型组(OGD/R)、肌肽组(OGD/R+CAR)、抑制剂组(OGGD/R+MCC950)、肌肽+抑制剂组(OGD/R+CA... 详细信息

目的探究肌肽对氧糖剥夺/复糖复氧(OGD/R)诱导BV2细胞损伤的保护作用及对ROS/NLRP3/GSDMD通路介导焦亡的影响。方法 BV2细胞随机分为对照组(Con)、模型组(OGD/R)、肌肽组(OGD/R+CAR)、抑制剂组(OGGD/R+MCC950)、肌肽+抑制剂组(OGD/R+CAR+MCC950)。采用MTT法检测细胞存活率;微量酶标法检测细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)释放率;Hoechst 33342/SYTOX Green染色法检测细胞损伤情况;DCFH-DA检测细胞中ROS水平;免疫荧光观察细胞内INF-κB p65入核水平;Western blot检测细胞NLRP3、ASC、cleaved caspase-1、GGSDMD-N的蛋白表达水平;ELISA检测细胞上清液中IL-1β、IL-18水平。结果与Con组相比,OGD/R组细胞存活率明显降低,LDH释放明显升高,细胞形态受损,SYTOX Green阳性率与细胞中ROS水平明显升高,细胞核中NF-KB p65荧光强度增强,细胞内NLRP3、ASC、cleaved caspase-1、GSDMD-N蛋白表达水平及IL-1β、IL-18水平明显升高。与OGD/R组相比,其他组的细胞存活率明显升高,LDH释放率明显降低,细胞损伤得到一定程度的改善,SYTOX Green阳性率和细胞中ROS生成水平明显降低,细胞核中NF-KB p65荧光强度明显降低,相关蛋白表达水平及细胞上清液中IL-1β、IL-18水平明显降低。结论肌肽通过抑制氧化应激及NF-κB激活,进而抑制NLRP3/GSDMD信号途径的焦亡对OGGD/R致BV2细胞损伤发挥保护作用。

关键词：肌肽氧糖剥夺/复糖复氧小胶质细胞 NF-κB 焦亡 NLRP3炎症小体

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苏合香中一个新的松香烷二萜

药学学报 2024年第10期 2836-2841页

作者：冯结楠程永现广东药科大学药学院广东省中药有效成分与肠道微生物组学重点实验室深圳大学中医药守正创新研究院深圳大学医学部药学院

运用MCI Gel CHP 20P、Sephadex LH-20、ODS和硅胶等柱色谱,结合TLC、半制备液相色谱等分离纯化方法,从苏合香水提物的95%乙醇溶解物中得到12个松香烷二萜化合物。运用1D、2D NMR、UV、MS等现代波谱学方法对所分离得到的化合物进行结构... 详细信息

运用MCI Gel CHP 20P、Sephadex LH-20、ODS和硅胶等柱色谱,结合TLC、半制备液相色谱等分离纯化方法,从苏合香水提物的95%乙醇溶解物中得到12个松香烷二萜化合物。运用1D、2D NMR、UV、MS等现代波谱学方法对所分离得到的化合物进行结构鉴定,并运用计算ECD的方法确定了新化合物的绝对构型。其中,化合物1为新化合物,鉴定为(4R,5R,9S,10R,12S)-12-methoxy-neoabietic acid,化合物2～12为首次从苏合香中分离得到。

关键词：苏合香树脂松香烷型二萜提取分离结构鉴定

异丙氧苯胍与黏菌素联用对多杀性巴氏杆菌的体内外抗菌作用

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中国畜牧兽医 2024年第2期51卷 820-828页

作者：薛雅茜谯薇美洪晓欣金宇航陆毅兴彭险峰曾振灵华南农业大学兽医学院广东省兽药研制与安全评价重点实验室广州510642 华南农业大学兽医学院国家兽医微生物耐药性风险评估实验室广州510642 广州英赛特生物技术有限公司广州510663

[目的]研究异丙氧苯胍与黏菌素联用对多杀性巴氏杆菌的体内外抗菌作用,为开发有效的新型黏菌素增效剂及临床防治多杀性巴氏杆菌病提供数据支持。[方法]通过微量肉汤稀释法测定异丙氧苯胍与黏菌素对多杀性巴氏杆菌的最小抑菌浓度,再通过... 详细信息

[目的]研究异丙氧苯胍与黏菌素联用对多杀性巴氏杆菌的体内外抗菌作用,为开发有效的新型黏菌素增效剂及临床防治多杀性巴氏杆菌病提供数据支持。[方法]通过微量肉汤稀释法测定异丙氧苯胍与黏菌素对多杀性巴氏杆菌的最小抑菌浓度,再通过棋盘法联合药敏试验和时间杀菌曲线评价异丙氧苯胍与黏菌素联用对多杀性巴氏杆菌的体外抗菌作用,并进一步通过建立小鼠肺部感染多杀性巴氏杆菌模型来评价两者联用的体内抗菌效果。[结果]药敏试验结果显示,异丙氧苯胍对多杀性巴氏杆菌无抗菌作用(MIC>256μg/mL),黏菌素对受试菌株的最小抑菌浓度范围为1~8μg/mL。联合药敏试验结果显示,异丙氧苯胍与黏菌素联用时能增强黏菌素的抗菌活性(分级抑菌浓度指数在0.094~0.313),表现出良好的协同抗菌作用。体外时间杀菌曲线结果进一步表明,联合用药组可显著降低细菌数量,当亚抑菌浓度(0.5μg/mL)的黏菌素与异丙氧苯胍联用时即可达到杀菌效果。在小鼠肺部感染模型中,与黏菌素或异丙氧苯胍单药组相比,异丙氧苯胍与黏菌素联合组能显著或极显著降低小鼠肺部多杀性巴氏杆菌的载菌量(P联合组小鼠肺脏的肺泡结构正常,肺泡腔清洁,优于异丙氧苯胍和黏菌素单独用药组。[结论]异丙氧苯胍与黏菌素联合使用可增强黏菌素对多杀性巴氏杆菌的体内外抗菌效果,有望进一步开发成为新型抗菌增效剂。

关键词：异丙氧苯胍黏菌素联合用药多杀性巴氏杆菌抗菌作用

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葡萄糖饥饿促进hnRNPA2B1细胞质转位并激活AKT维持前列腺癌细胞存活

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陆军军医大学学报 2024年第20期46卷 2284-2290页

作者：孙梁博贺梦刘冬何凤田连继勤杨明珍陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系临床生物化学教研室重庆1400038 陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆1400038

目的探讨葡萄糖饥饿后介导核不均一核糖核蛋白A2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1,hnRNPA2B1)向细胞质转位的分子机制及hnRNPA2B1细胞质转位增加对前列腺癌PC3细胞存活的影响。方法前列腺癌PC3细胞株在含葡萄糖的正常1... 详细信息

目的探讨葡萄糖饥饿后介导核不均一核糖核蛋白A2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1,hnRNPA2B1)向细胞质转位的分子机制及hnRNPA2B1细胞质转位增加对前列腺癌PC3细胞存活的影响。方法前列腺癌PC3细胞株在含葡萄糖的正常1640培养基中常规培养(正常组),在不含葡萄糖的1640培养基中培养构建葡萄糖饥饿模型(饥饿组)。2组分别进行不同处理:去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)联合尼克酰胺(nicotinamide,NAM)处理(TSA/NAM组)、AKT抑制剂BEZ235处理、si-NC转染和si-hnRNPA2B1转染。采用细胞质和细胞核蛋白分离技术、免疫沉淀联合Western blot实验检测hnRNPA2B1乙酰化(acetylation,Ac)水平、AKT总蛋白及其磷酸化水平、细胞质和细胞核中hnRNPA2B1的表达水平;采用CCK-8检测各组细胞存活情况。结果与正常组比较,在葡萄糖饥饿处理3~5 h后,PC3细胞hnRNPA2B1蛋白乙酰化降低(P<0.01),其细胞质转位增加(P<0.01),AKT磷酸化增强促进AKT信号通路的激活;与饥饿组比较,使用TSA/NAM、BEZ235和转染si-hnRNPA2B1处理后hnRNPA2B1乙酰化水平明显上调(P<0.01),能够抑制葡萄糖饥饿介导的hnRNPA2B1细胞质转位、抑制AKT磷酸化,同时导致葡萄糖饥饿处理后的细胞存活率进一步降低(P<0.01)。结论葡萄糖饥饿环境通过诱导Ac-hnRNPA2B1-AKT信号通路激活,从而维持PC3细胞存活。

关键词：葡萄糖饥饿前列腺癌核不均一核糖核蛋白A2B1 乙酰化 AKT信号