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甲基异茜草素-1-甲醚的降血压作用及机制研究

甲基异茜草素-1-甲醚的降血压作用及机制研究

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作者：王阳新乡医学院

学位级别：硕士

背景高血压的发病机制与血管内皮细胞功能紊乱引起体内一氧化氮(Nitric oxide,NO)和内皮素等血管活性物质的失衡有关,改善血管内皮功能有助于降低血压。研究发现,巴戟天具有抗氧化、抗炎活性以及保护血管内皮功能的作用。甲基异茜草素-1... 详细信息

背景高血压的发病机制与血管内皮细胞功能紊乱引起体内一氧化氮(Nitric oxide,NO)和内皮素等血管活性物质的失衡有关,改善血管内皮功能有助于降低血压。研究发现,巴戟天具有抗氧化、抗炎活性以及保护血管内皮功能的作用。甲基异茜草素-1-甲醚(Rubiadin-1-methyl ether,R1ME)是从巴戟天中提取的蒽醌类有效成分,有可能通过保护血管内皮而降低血压。目的研究R1ME降压的作用及其机制,探讨血管内皮细胞生长因子受体2(Vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)是否是R1ME降压的靶点。方法4周龄、雄性、Wistar-kyoto大鼠(Wistar-kyoto rats,WKY)和自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rats,SHR),分别30只。分为6组,每组10只:WKY组;WKY+R1ME组;WKY+ZD6472组;SHR组;SHR+R1ME组;SHR+ZD6472+R1ME组。凡德他尼(Vandetanib,ZD6472)是VEGFR2特异性抑制剂。100 mg/kg/day R1ME药物和0.1 mg/kg/day ZD6472灌胃8周。8周后检测以下指标:(1)大鼠尾动脉血压;(2)动脉血检测血浆硫化氢(Hydrogen sulfide,HS)含量和NO含量;血管组织三磷酸肌醇(Inositol 1,4,5-triphosphate,IP3)表达量;血管内皮依赖性舒张(Endothelium-dependent relaxation,EDR)功能;(3)体式显微镜观察血管形态;(4)苏木素-伊红染色观察血管形态;(5)免疫组化检测血管组织VEGFR2,内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的阳性表达。培养人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVEC),选择生长良好的第3-8代内皮细胞进行实验。细胞分为4组:内皮细胞组;内皮细胞+R1ME组;内皮细胞+ZD6472组;内皮细胞+R1ME+ZD6472组。R1ME孵育12小时,ZD6472孵育4小时;(6)苏木素-伊红染色观察内皮细胞形态;(7)检测内皮细胞上清液的HS、NO和IP3含量;(8)免疫组化检测内皮细胞VEGFR2的阳性表达;(9)免疫荧光检测内皮细胞eNOS的阳性表达。结果(1)与WKY组相比,WKY+ZD6472组大鼠血压升高,血浆NO和血管组织中IP3含量降低,EDR功能降低,存在显著性差异(P<0.05);SHR组大鼠血压明显升高,血浆HS、NO和血管组织IP3含量降低,EDR功能降低,存在显著性差异(P<0.05);与SHR组相比,SHR+R1ME组大鼠血压降低,血管EDR功能升高,血浆HS、NO和血管组织IP3含量升高,存在显著性差异(P<0.05);与SHR+R1ME组相比,SHR+R1ME+ZD6472组大鼠血压升高,血浆NO和血管组织中IP3含量下降,其血管EDR功能降低,存在显著性差异(P<0.05)。(2)与WKY组相比,SHR组大鼠血管内皮损伤严重;SHR组经R1ME处理后,与SHR组相比,SHR+R1ME组血管内皮损伤有显著改善,但ZD6472与R1ME同时给药于SHR时,与SHR+R1ME组相比,R1ME改善血管损伤的作用下降。(3)与WKY组相比,SHR组大鼠中的VEGFR2和eNOS阳性表达降低,但SHR组经R1ME处理后,与SHR组相比,SHR+R1ME组VEGFR2和eNOS呈现高阳性表达,但当ZD6472与R1ME共同处理时,与SHR+R1ME组相比,SHR+R1ME+ZD6472组VEGFR2和eNOS呈现弱阳性表达。(4)与内皮细胞组相比,通过苏木素-伊红染色观察内皮细胞的病变情况发现R1ME对内皮细胞有重塑的作用;对内皮细胞进行R1ME和ZD6472共处理时,与内皮细胞+R1ME组相比,内皮细胞+R1ME+ZD6472组无明显内皮细胞重塑作用。(5)与内皮细胞组相比,内皮细胞+R1ME组细胞上清液中HS、NO、IP3的含量增加,存在显著性差异(P<0.05);而内皮细胞+ZD6472组的HS、NO和IP3的含量降低,存在显著性差异(P<0.05);对内皮细胞进行R1ME和ZD6472共处理时,与内皮细胞+R1ME组相比,内皮细胞+R1ME+ZD6472组细胞上清液中NO和IP3的含量降低,存在显著性差异(P<0.05)。(6)与内皮细胞组相比,内皮细胞+ZD6472组中VEGFR2和eNOS的阳性表达下降;内皮细胞经R1ME处理后,内皮细胞+R1ME组中VEGFR2和eNOS的阳性表

关键词：高血压内皮损伤甲基异茜草素-1-甲醚 VEGFR2 eNOS

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金银花在睡眠剥夺和脂多糖刺激下的促睡眠作用

金银花在睡眠剥夺和脂多糖刺激下的促睡眠作用

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作者：丁彦新乡医学院

学位级别：硕士

背景金银花(Lonicerae Japonicae Flos,LJF)是常见的中草药,具有抗病毒和免疫调节特性。绿原酸和木犀草素常被作为金银花的质控指标。以往研究发现绿原酸和木犀草素能够增加睡眠时间和减少睡眠潜伏期。金银花提取物能够通过下调炎症细... 详细信息

背景金银花(Lonicerae Japonicae Flos,LJF)是常见的中草药,具有抗病毒和免疫调节特性。绿原酸和木犀草素常被作为金银花的质控指标。以往研究发现绿原酸和木犀草素能够增加睡眠时间和减少睡眠潜伏期。金银花提取物能够通过下调炎症细胞因子的水平达到抑制炎症的目的。然而,金银花乙醇提取物(以下简称金银花醇提物)在睡眠稳态和炎症状态下睡眠的调控作用还有待研究。因此,通过研究金银花醇提物在睡眠紊乱和炎症刺激的睡眠异常的状态下的调节作用,能够为临床中睡眠障碍的治疗提供新的策略。目的本研究探究了金银花醇提物在基础、睡眠剥夺和脂多糖诱导的炎症条件下对睡眠-觉醒状态的影响及其具体机制。方法1.金银花醇提取物的提取金银花是从中国河南新乡恒明泰大药房购买的,产自河南省新乡市封丘县,产品标准号:DBS 34/2607。用称量纸称取金银花4 g,之后用60 m L95%乙醇回流,回流后的滤液与残留物分开储存。分开的残留物用95%乙醇再进一步提取,之后将第一次萃取的滤液和第二次萃取的滤液混匀到一块,混合的滤液用旋蒸蒸发器浓缩蒸发掉多余的酒精。最后的金银花醇提物滤液用无菌蒸馏水稀释到最终浓度为4 g/L的工作液。2.探究金银花醇提物对小鼠睡眠及睡眠稳态的调节通过多导睡眠记录监测金银花醇提物对小鼠基础状态和睡眠剥夺状态下睡眠节律的调节,同时,又分析了小鼠在睡眠剥夺后睡眠恢复的第一个小时睡眠的状态和睡眠潜伏期。3.探究金银花醇提物在脂多糖诱导炎症状态下对睡眠的调节及其具体的作用通过多导睡眠记录监测金银花醇提物对LPS诱导的炎症状态下睡眠节律的改变,通过免疫荧光(Immunofluorescence,IF)检测内侧前额叶皮层、海马脑区中小胶质细胞是否被激活,并通过酶联免疫吸附测定(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和荧光定量PCR(Quantitative real-time PCR,q RT-PCR)的方法分别检测血清和大脑组织中内侧前额叶皮层、海马中IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。结果1.多导睡眠数据显示,在基础状态,与对照组相比,金银花醇提物组能够显著增加小鼠在非活动期间的非快速眼动睡眠的时间占比,显著缩短觉醒状态的时间占比。在急性睡眠剥夺的恢复性睡眠中,金银花处理显著降低了小鼠从觉醒到睡眠的潜伏期,显著增加了在快速眼动睡眠的时间占比。2.在LPS诱导的炎症反应中,金银花处理组小鼠表现出快速眼动睡眠的时间显著增加以及脑电图功率谱的改变。酶联免疫吸附测定和荧光定量PCR结果显示:金银花处理组显著降低LPS诱导促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平,包括小鼠血清、内侧前额叶皮层和海马组织。通过免疫荧光染色结果可以看出金银花提取物降低了LPS诱导的大脑组织中内侧前额叶皮层和海马组织中小胶质细胞的激活。结论本研究结果表明,金银花醇提物能够增加急性睡眠剥夺和脂多糖诱导的炎症反应中的睡眠驱动,可能通过改变大脑炎症状态和炎性因子水平发挥重要睡眠调控和神经保护作用。

关键词：金银花睡眠炎症海马内侧前额叶皮层

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粉防己碱对胃癌细胞MGC 803的增殖抑制作用及其机制研究

粉防己碱对胃癌细胞MGC 803的增殖抑制作用及其机制研究

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作者：王荦楠新乡医学院

学位级别：硕士

背景胃癌是最常见的恶性消化道肿瘤之一,虽然全世界范围内胃癌的发病率有下降的趋势,然而,在大多数亚洲国家胃癌的发病率依然高居不下。我国是胃癌的高发地区之一,胃癌在恶性肿瘤中发病率占第二位,死亡率占第三位,严重影响着我国人民的... 详细信息

背景胃癌是最常见的恶性消化道肿瘤之一,虽然全世界范围内胃癌的发病率有下降的趋势,然而,在大多数亚洲国家胃癌的发病率依然高居不下。我国是胃癌的高发地区之一,胃癌在恶性肿瘤中发病率占第二位,死亡率占第三位,严重影响着我国人民的生活质量。因此,胃癌的防治依然是我国亟待解决的医疗问题。化疗是胃癌治疗的重要手段,主要用于不适宜手术的患者以及术后防治复发。然而由于胃癌发病机制的复杂性以及化疗药物的严重不良反应和耐药性的产生,化疗的效果受到了严重的影响。因此,寻找显著疗效的化疗药物仍具有重要的意义。近年来,粉防己碱作为化疗药物在肿瘤治疗中的应用逐渐被大家所关注。目的本文以粉防己碱为研究对象,研究粉防己碱对体外培养的人胃癌细胞株MGC803的抑制作用及其机制,探讨粉防己碱在胃癌化疗中的作用。方法MTT法考察粉防己碱对胃癌细胞株MGC 803的增殖抑制作用并计算半数抑制浓度(IC50);结晶紫染色法考察粉防己碱对胃癌细胞株MGC 803形成克隆能力的影响;Hoechst 33258染色法观察粉防己碱处理MGC 803细胞后细胞核的形态;利用AnnexinV-FITC/PI染色法,流式细胞仪检测粉防己碱对胃癌细胞株MGC 803细胞凋亡的影响;PI染色法,流式细胞仪检测粉防己碱对胃癌细胞株MGC 803细胞周期分布的影响;JC-1荧光染色法考察粉防己碱对胃癌MGC 803细胞线粒体膜电位的影响;DCFH-DA荧光探针染色法检测粉防己碱对胃癌细胞株MGC 803细胞内活性氧含量的影响;Transwell法考察粉防己碱对胃癌细胞株MGC 803细胞的迁移能力的影响;Western blot分析粉防己碱对胃癌MGC 803细胞体外抑制作用的机制。结果(1)MTT结果显示,粉防己碱在体外能抑制人胃癌MGC 803细胞的增殖并呈时间和浓度依赖性。(2) 克隆形成实验结果显示,粉防己碱抑制胃癌MGC 803细胞的单细胞增殖能力。(3)Hoechst 33258染色结果显示,粉防己碱处理胃癌MGC 803细胞后,随着药物浓度的增大,细胞核逐渐出现固锁、浓染的现象,预示着凋亡的发生。(4)流式细胞术结果显示,粉防己碱能浓度依赖性地诱导胃癌MGC 803细胞发生凋亡。(5)流式细胞术结果显示,粉防己碱诱导了胃癌MGC 803细胞发生G2/M期周期阻止并具有浓度依赖性。(6) JC-1染色结果显示,粉防己碱处理导致了胃癌MGC 803细胞线粒体膜电位的下降。(7) DCFH-DA染色结果显示,粉防己碱处理后胃癌细胞MGC 803细胞内的活性氧含量上升。(8) Transwell结果显示,粉防己碱抑制了胃癌细胞MGC 803的迁移能力。(9) Western blot结果显示,粉防己碱作用于胃癌MGC 803细胞后,上调了p53、 Bax和cleaved-PARP的蛋白表达水平,下调了Bcl-2、N-cadherin的蛋白表达量。结论粉防己碱能抑制胃癌MGC 803细胞的增殖和迁移,可能是潜在的胃癌化疗药物。

关键词：粉防已碱胃癌凋亡迁移活性氧

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史密斯模型下药品集中采购政策执行问题研究 ——以河南省为例

史密斯模型下药品集中采购政策执行问题研究 ...

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作者：王永佩新乡医学院

学位级别：硕士

本文在搜集、整理和分析河南省药品集中采购政策相关文献和材料的基础上,从政策执行角度分析河南省药品集中采购政策执行过程,对药品集中采购过程中出现的问题进行分析和研究,提出完善河南省药品集中采购政策执行问题的对策和建议,对推... 详细信息

本文在搜集、整理和分析河南省药品集中采购政策相关文献和材料的基础上,从政策执行角度分析河南省药品集中采购政策执行过程,对药品集中采购过程中出现的问题进行分析和研究,提出完善河南省药品集中采购政策执行问题的对策和建议,对推动河南省药品集中采购工作有十分重要的现实意义。文中运用理论和实证相结合的研究方法,首先详述了国内外对药品集中采购的研究现状和发展的药品集中采购创新模式,提出了本课题研究的目的和意义,详述了使用的研究方法、研究创新和不足;然后对史密斯政策执行模型尽量了概述,简单介绍了几种典型的政策执行模型,并对史密斯政策执行模型的理论和特征进行了详述,以及该模型应用于药品集中采购政策分析可行性;然后,概述了药品采购政策的发展历程及河南省药品集中采购政策的实施现状,并对药品集中采购流程进行了政策执行过程分析,表述了在药品集中采购政策执行过程的药品计划编制阶段、药品招标阶段、药品采购阶段和药品使用阶段等四个阶段的影响效应;然后,深入分析了河南省药品集中采购政策执行过程中的问题,并对执行过程中的问题运用模型分析原因,运用史密斯政策执行过程模型理论从政策本身因素、执行主体因素、目标群体因素和环境因素四个方面对执行中的问题进行原因剖析;最后,针对史密斯模型的四个方面影响因素提出了药品集中采购政策的对策和建议,优化药品集中采购政策体系、提高政策执行机构的执行能力、加强与目标群体的沟通协调、优化药品集中采购政策执行环境。

关键词：河南省药品集中采购政策政策执行影响效应分析史密斯模型

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SOX1过表达对食管癌细胞增殖和迁移的影响及作用机制

SOX1过表达对食管癌细胞增殖和迁移的影响及作用机制

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作者：郭军强新乡医学院

学位级别：硕士

背景食管癌是一种常见的恶性肿瘤,5年生存率低,亟需改进治疗方式以提高患者生存率。干细胞基因表达调控网络中转录因子（Transcription factors,TFs）的调控可能与肿瘤进展和肿瘤干细胞生物学有关。性别决定区Y框蛋白1（Sex determining... 详细信息

背景食管癌是一种常见的恶性肿瘤,5年生存率低,亟需改进治疗方式以提高患者生存率。干细胞基因表达调控网络中转录因子（Transcription factors,TFs）的调控可能与肿瘤进展和肿瘤干细胞生物学有关。性别决定区Y框蛋白1（Sex determining region Y-box1,SOX1）是一种转录因子,在多种恶性肿瘤中表达并与临床病理密切相关,有望成为肿瘤诊断治疗的靶点。SOX1与食管癌发生发展的研究较少且机制不清,本研究主要探讨SOX1对食管癌细胞增殖和侵袭的影响,分析其与Wnt信号通路相关的作用机制,为食管癌防治提供参考。目的（1）在食管癌细胞中过表达SOX1基因,研究其对肿瘤细胞增殖、克隆形成、迁移及凋亡的影响。（2）检测分析SOX1基因过表达对Wnt/β-Catenin信号通路的影响,初步研究SOX1对食管癌的作用机制。方法（1）SOX1过表达载体构建及食管癌细胞转染。查找并合成SOX1基因m RNA序列,构建过表达载体GV658,分别转染至ECA109和EC9706细胞中。（2）SOX1过表达对食管癌细胞生长增殖影响。q PCR检测SOX1基因m RNA表达。细胞增殖实验通过MTT、结晶紫染色和划痕实验进行检测,根据酶标仪测量的OD值绘制增殖曲线。（3）SOX1过表达对食管癌细胞克隆形成、迁移及凋亡的影响。根据克隆的数量及大小判断克隆形成的能力。观察6孔板中划痕的细胞融合度,分析细胞的迁移能力。荧光显微镜观察Hochest 33342染色后细胞核的变化,分析凋亡的发生。（4）SOX1过表达对食管癌细胞作用机制研究。为了进一步探讨SOX1作为肿瘤抑制因子的作用机制,我们分析了SOX1基因过表达对于Wnt/β-Catenin信号通路的影响,通过Western Blot检测SOX1过表达对Wnt/β-Catenin相关蛋白的影响。结果（1）将构建的SOX1过表达载体转染食管癌细胞,通过绿色荧光观察到较高的转染效率。q PCR检测表明:转染SOX1过表达载体的食管癌细胞组（SOX1-OE组）中SOX1基因的表达显著高于对照组,表明成功建立SOX1-OE食管癌细胞株（P＜0.01）。（2）细胞增殖实验表明SOX1过表达组转染后OD值显著降低,说明SOX1-OE组的抑制率增高,对食管癌细胞增殖产生明显的抑制作用。（3）荧光显微镜下观察SOX1-OE组的细胞核相对对照组变小,部分呈现出明显的皱缩形态。（4）Western blot结果提示SOX1-OE使Wnt信号通路相关基因β-Catenin、Cyclin D1、c-Myc蛋白表达明显下降,GSK-3β上调。结论SOX1的过表达可显著抑制食管癌细胞的增殖,导致细胞的克隆形成和迁移能力明显下降,同时能够诱导细胞凋亡的发生,其分子作用机制可能与Wnt/β-Catenin信号通路的调控密切相关。

关键词：食管癌 SOX1 细胞增殖细胞迁移 Wnt信号通路

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脂蛋白相关磷脂酶A2与颈内动脉系统短暂性脑缺血发作及颈动脉斑块...

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作者：何帅玲新乡医学院

学位级别：硕士

背景短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack,TIA)是指颈内动脉或椎基底动脉供血不足所致的神经功能缺损的症状,其比例约占所有卒中的32%。该类型卒中症状不明显,影像学无责任病灶,常被患者及家属忽视,但研究显示4%-6%的TIA患者可... 详细信息

背景短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack,TIA)是指颈内动脉或椎基底动脉供血不足所致的神经功能缺损的症状,其比例约占所有卒中的32%。该类型卒中症状不明显,影像学无责任病灶,常被患者及家属忽视,但研究显示4%-6%的TIA患者可在短时间内复发或进展。因此TIA早期识别及对危险因素的干预对疾病的控制具有重要意义。颈动脉粥样硬化斑块形成是短暂性脑缺血发作的主要病因,而炎症反应是动脉粥样硬化斑块形成的重要过程。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-Associated Phospholipase A2,Lp-PLA2)是巨噬细胞、淋巴细胞分泌的一种炎症因子,可参与动脉粥样硬化斑块的形成,被认为是心脑血管疾病风险的重要预测因子。目的探讨脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)与颈内动脉系统短暂性脑缺血发作(TIA)及颈动脉斑块的关系,并分析颈内动脉系统短暂性脑缺血发作及颈动脉斑块形成的影响因素。方法以2020年10月至2022年6月于新乡市中心医院就诊的160例颈内动脉系统短暂性脑缺血发作患者为研究组,同期80例健康人群为对照组,受试者均检测血清Lp-PLA2水平。研究组根据彩超所示颈动脉内膜中层厚度(Intimal Medial Thickness,IMT)分为无斑块组(43例)、斑块组(117例),独立样本t检验比较两组间血清Lp-PLA2水平差异。Logistic回归分析TIA及颈动脉斑块形成的危险因素,受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curue,ROC)评价血清Lp-PLA2对TIA及颈动脉斑块的诊断效能。结果(1)与对照组相比,TIA患者血清Lp-PLA2、HCY、TC、TG、LDL水平及高血压频数增加,差异具有统计学意义(P0.05)。(2)Logistic回归分析显示:TG、LDL、HCY、Lp-PLA2是颈内动脉系统TIA发生的危险因素;TC、HCY、Lp-PLA2是颈内动脉系统TIA患者颈动脉斑块形成的危险因素。(3)血清Lp-PLA2水平诊断颈内动脉系统TIA的曲线下面积为0.938,最佳诊断阈值为131.75ng/m L,敏感度为83.75%,特异度为91.25%;血清Lp-PLA2水平诊断颈动脉斑块的曲线下面积为0.862,最佳诊断阈值为168.5ng/m L,敏感度为88.03%,特异度为65.12%。结论颈内动脉系统TIA患者血清Lp-PLA2水平升高,血清Lp-PLA2是颈内动脉系统TIA及颈动脉斑块形成可能的临床标志物之一。血脂、HCY、Lp-PLA2水平升高是颈内动脉系统TIA及颈动脉斑块形成的危险因素。血清Lp-PLA2有助于颈内动脉系统TIA及颈动脉斑块的诊断。

关键词：短暂性脑缺血发作颈动脉斑块脂蛋白相关磷脂酶A2

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大脑中动脉动脉瘤夹闭术中电生理监测的意义

大脑中动脉动脉瘤夹闭术中电生理监测的意义

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作者：李文超新乡医学院

学位级别：硕士

背景开颅动脉瘤夹闭术作为治疗颅内动脉瘤的主要方法之一,在夹闭过程中,动脉瘤出现过早破裂及出血情况极为常见,而且一旦发生则有致命性危险。特别是在术前已发生破裂的动脉瘤、大或巨大动脉瘤,术中发生破裂的风险更高。在手术中常规应... 详细信息

背景开颅动脉瘤夹闭术作为治疗颅内动脉瘤的主要方法之一,在夹闭过程中,动脉瘤出现过早破裂及出血情况极为常见,而且一旦发生则有致命性危险。特别是在术前已发生破裂的动脉瘤、大或巨大动脉瘤,术中发生破裂的风险更高。在手术中常规应用载瘤动脉临时阻断技术,能够达到降低动脉瘤内压力、使其张力减小的目的,从而便于术者对动脉瘤的安全夹闭。另外该技术对于清除瘤颈部的钙化等也十分有利。然而,载瘤动脉临时阻断技术能够降低动脉瘤的破裂率的同时,也具有引发相应供血区脑组织缺血甚至梗死的风险。因此,载瘤动脉临时阻断的安全时限显得尤为重要。联合应用神经电生理技术,能够在术中及早发现可能发生的脑组织缺血性损害,对主刀医师在行载瘤动脉临时阻断期间具有较高预警意义,但关于脑动脉临时阻断的安全时限报道不一。目的在术中神经电生理持续监测下,客观评价大脑中动脉临时阻断的安全时限。方法经医学伦理委员会批准,收集新乡医学院第一附属医院神经外科2016年10月至2017年5月收治的颅内动脉瘤患者共204例,最终根据纳入及排除标准共有51例患者纳入本研究。纳入标准:1.根据知情同意的原则,术前与患者及家属详细沟通病情后,由患者及家属自主选择是否行开颅动脉瘤夹闭术;2.根据患者和(或)家属自愿原则选择手术过程中是否采用神经电生理监测技术;3.入院后根据临床表现、体征及辅助检查证实并诊断为颅内动脉瘤患者;4.术前影像学及术中所见为大脑中动脉段动脉瘤的患者;5.患者术前Hunt-Hess分级为I-IV级之间者;6.患者无严重心脏、肝脏、肾脏等器质性病变并综合评判可耐受手术及麻醉者。7.患者术后清醒并具备遵嘱自主活动能力者;8.患者完成术后6个月规律随访。排除标准:1.患者和(或)家属入院后经沟通病情仍拒绝手术要求行保守治疗;2.患者和(或)家属按照知情同意选择动脉瘤介入栓塞术;3.颅内动脉瘤为非大脑中动脉动脉瘤患者;4.入院后符合蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage),但并非颅内动脉瘤破裂出血引起者;5.患者入院后Hunt-Hess分级为V级者;5.既往合并严重心肺等器质性病变不能耐受手术及麻醉风险;7.发病6个月内死亡者;8.未能完成6个月规律随访者;9.并非首次接受开颅手术患者;10.既往有严重脑卒中病史并遗留严重神经功能障碍患者。详细查阅患者病历资料,包含患者年龄、动脉瘤所在位置、动脉瘤大小、Hunt-Hess分级、术中神经电生理监测情况、术前术后查体及影像学表现等。患者术后1-3天常规行CT检查和术后1周内行CTA复查,以阻断血管供血区域出现低密度改变为影像缺血事件。术前、术后当天、次日、第3天、1周及半年,分别检查病人的意识水平、感觉和肢体肌力情况,以术后出现阻断血管供血区域神经功能降低(术后有单个或多个肢体肌力与术前相比下降≥1级)者,为临床缺血事件。通过对患者术后发生缺血性事件的相关因素进行单因素分析和Logistic回归分析,最终得出引起术后缺血性事件发生的相关因素及载瘤动脉临时阻断安全时限。结果51例(56个)患者大脑中动脉动脉瘤瘤均完全夹闭,共有5例(9.8%)患者术中出现神经电生理监测指标的明显改变,其中2例经术中及时予以干预措施,最终手术结束前监测指标恢复至基线水平,但是另外3例患者,直至手术结束时,神经电生理监测波形仍未能完全恢复至基线水平,并且术后出现相关缺血性事件。发生缺血性事件的3例患者术中载瘤动脉临时阻断时间均超过8min,而未发生缺血性事件的48例患者术中载瘤动脉临时阻断时间均在8min以下。一般资料分析显示患者术后发生缺血性事件与患者性别、年龄、Hunt-Hess分级、是否患有糖尿病及居住地无相关性;而载瘤动脉临时阻断时间为其相关因素;多因素Logistic回归分析显示术中载瘤动脉临时阻断时间≥8min是术后发生缺血性事件的独立危险因素。结论(1)术中电生理监测技术对载瘤动脉临时阻断相关的缺血性事件的发生具有较高预警作用;(2)在无脑组织保护剂应用的常温常压条件下,动脉瘤夹闭术中大脑中动脉临时阻断的安全时限为8min。

关键词：颅内动脉瘤神经电生理监测开颅夹闭术大脑中动脉载瘤动脉临时阻断安全时限

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母体免疫激活子代大鼠发育早期ASK1/MAPK通路紊乱与神经元凋亡的相关研究

母体免疫激活子代大鼠发育早期ASK1/MAPK通路紊乱与神经元凋亡的...

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作者：李珍新乡医学院

学位级别：硕士

背景精神分裂症是一种复杂的神经发育障碍疾病,具有高度遗传性。流行病学调查表明母孕期感染可造成子代患精神疾病的风险增高。孕鼠妊娠早期注射病毒类似物聚肌苷酸胞苷酸（Polyinosine-polycytidylic acid,Poly I:C）诱发母体免疫激活... 详细信息

背景精神分裂症是一种复杂的神经发育障碍疾病,具有高度遗传性。流行病学调查表明母孕期感染可造成子代患精神疾病的风险增高。孕鼠妊娠早期注射病毒类似物聚肌苷酸胞苷酸（Polyinosine-polycytidylic acid,Poly I:C）诱发母体免疫激活（Maternal immune activation,MIA）,子代大鼠表现出神经发育异常和精神分裂症样异常行为。MIA子代大鼠存在MAPK通路功能异常,但在精神分裂症中的病理生理作用尚未研究。目的研究母体免疫激活大鼠模型发育早期ASK1及其下游通路MAPK表达水平及神经元凋亡状况;分析孕期感染子代精神分裂症大鼠ASK1通路紊乱与神经元凋亡的关系。方法在SD大鼠孕9天尾静脉注射10 mg/kg的Poly I:C（n=9）或等体积生理盐水（n=9）,其出生的雄性后代分别作为Poly I:C组和Saline组,在子代大鼠出生60天（postnatal day 60,P60）进行行为学检测,以评估模型质量。分别在子代P1、P7、P14、P21进行免疫印迹分析,检测子代大鼠海马区ASK1、下游通路JNK和p38通路的磷酸化水平以及凋亡相关标志物Bax和Bcl-2蛋白表达水平;采用免疫荧光技术检测大鼠ASK1在海马区的分布情况以及是否在神经元中表达;采用尼氏染色观察尼氏小体含量及神经元形态;采用TUNEL染色检测海马神经元中凋亡状况。结果1.孕鼠血浆结果显示:Poly I:C组IL-6（P＜0.01）、IL-1β（P＜0.01）和TNF-α（P＜0.01）蛋白表达水平均显著高于Saline组。2.行为学结果显示:与Saline组相比,在开放旷场实验中Poly I:C组成年大鼠中心区域的运动距离显著减少（P＜0.01）;在高架十字迷宫中Poly I:C组进入开放臂的时间显著减少（P＜0.01）;在Y迷宫实验中Poly I:C组进入新异臂的时间显著减少（P＜0.01）;在PPI实验中Poly I:C组在75d B（P＜0.01）、80d B（P＜0.05）及85d B（P＜0.01）抑制率均显著降低。3.免疫印迹实验结果显示:与Saline组相比,Poly I:C组在P1前额叶和海马区p-ASK1蛋白水平增加,p-p38表达量降低,而Bax/Bcl-2只在前额叶表达量减少;Poly I:C组在P7前额叶区p-ASK1蛋白水平增加;在海马区p-p38和pJNK均显著降低;Poly I:C组在P14前额叶区Bax/Bcl-2的表达量显著增加;在海马区p-JNK明显降低;Poly I:C组在P21前额叶区p-p38和p-JNK表达量显著降低;在海马区p-ASK1显著增加,p-p38明显降低。4.免疫荧光结果显示:ASK1与神经元标志物Neu N有共定位。与Saline组相比,Poly I:C组ASK1荧光密度在P7天海马区明显增加,在P14天海马中显著降低。5.尼氏染色结果显示:与Saline组相比,Poly I:C组神经元胞体肿胀,数目没有明显改变。尼氏体大量崩解、减少。结论母体免疫激活子代大鼠在神经发育早期ASK1/MAPK通路相关蛋白表达异常,ASK1在神经元中表达且神经元功能明显受损,Bax与Bcl-2表达水平变化表明凋亡活性改变。ASK1通路紊乱可能通过调节凋亡影响神经系统的正常发育。ASK1/MAPK通路功能紊乱可能是母孕期感染模型早期发育障碍重要组成部分。

关键词： ASK1 MAPK 凋亡精神分裂症

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P21、IMP3在宫颈癌、CIN组织中表达及其与HPV感染的相关性研究

P21、IMP3在宫颈癌、CIN组织中表达及其与HPV感染的相关性研究

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作者：丁玉重新乡医学院

学位级别：硕士

背景宫颈癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,在中国宫颈癌每年新发病率在13万左右,其发病年龄有年轻化趋势。其主要的病因为高危性人乳头瘤病毒（Human papillomavirus,HPV）感染,但并非每位HPV感染患者均发生宫颈癌,这主要是因为遗... 详细信息

背景宫颈癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,在中国宫颈癌每年新发病率在13万左右,其发病年龄有年轻化趋势。其主要的病因为高危性人乳头瘤病毒（Human papillomavirus,HPV）感染,但并非每位HPV感染患者均发生宫颈癌,这主要是因为遗传易感性是宫颈癌发生的关键因素。基因异常表达的机制现在还处于探索阶段,也是目前研究的热点,同时也是宫颈癌靶向治疗的新方向。P21为CIP家族的一员,其与肿瘤的分化、增生与转移关系密切;胰岛素样生长因子IIm RNA结合蛋白（insulin-like growth factor II m RNA binding protein 3,IMP3）属于一种肿瘤胚胎蛋白,其可与目的信使RNA相结合,从而调控RNA的转录。本研究通过检测P21、IMP3在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变（Cervical intraeithelial neoplasia,CIN）组织中的表达,探讨其在宫颈癌组织中表达的意义及其与HPV感染的相关性,为临床治疗提供理论依据。目的1.探讨P21、IMP3在宫颈癌、CIN组织中的表达情况;2.探讨P21、IMP3在宫颈癌及CIN组织中表达的相关性;3.探讨P21、IMP3在宫颈癌及CIN组织中表达与HPV感染的相关性。方法选取濮阳市妇幼保健院2016年1月-2017年12月宫颈癌、宫颈上皮内瘤变及正常宫颈的病例各50例,并收集其病例的宫颈癌组织、宫颈上皮内瘤变组织、正常宫颈上皮组织各50份（在本院因子宫良性病变切除子宫的患者的宫颈组织）。所有患者术前均未进行过放疗及化疗,且未合并其他类型的原发性肿瘤。且所有入选标本由本院病理科确诊,根据病理学进行分级,看高分化、中分化、低分化病例数。所有临床分期根据国际妇产科协会（FIGO）与国际妇科肿瘤协会（IGCS）在2018年共同颁布的《妇科恶性肿瘤分期、临床实践指南》。所有标本用免疫组化法对P21、IMP3蛋白表达进行检测,探讨P21、IMP3蛋白在宫颈癌、CIN组织中表达情况及相关性。收集所有标本的患者在术前均进行HPV-DNA检测,并探讨P21、IMP3在宫颈癌组织中表达与HPV感染的相关性。结果1.P21、IMP3在宫颈癌及CIN组织中表达相对较强,在正常宫颈上皮组织中的表达很弱。2.P21、IMP3在正常宫颈上皮组织中大多呈现阴性表达（占94.00%、96.00%）;P21在CIN组织中以中阳性占多数（54.00%、52.00%）,宫颈癌组织中以强阳性为多数（占58.00%、66.00%）,三组两两比较,差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。3.P21、IMP3在宫颈癌有淋巴转移、Ⅲ-Ⅳ期（FIGO分期）患者中呈现高表达（阳性率均达100.00%）,与相应的无淋巴转移、Ⅰ-Ⅱ期患者比较,差异有统计学意义（P＜0.05）。4.宫颈癌、CIN组织中P21、IMP3表达均有相关性（r=0.872,0.824,P＜0.01）。5.宫颈癌组HPV-DNA检测阳性率为100.00%,CIN组HPV-DNA检测阳性率为64.00%,宫颈正常组HPV-DNA检测阳性率仅为4.00%,三组间两两比较,差异均有统计学意义（P＜0.01）。6.宫颈癌组中,HPV感染与P21、IMP3表达均有相关性（r=0.776,0.781,P＜0.01）。结论1.P21、IMP3蛋白在宫颈癌及CIN组织中均有高表达,有望成为宫颈癌诊断的相关指标。2.P21、IMP3在宫颈癌有淋巴转移、Ⅲ-Ⅳ期（FIGO分期）患者中呈现高表达,其可能成为宫颈癌预后的判定指标。3.P21、IMP3蛋白在宫颈癌及CIN组织中表达及与HPV-DNA有相关性。HPV感染、P21、IMP3在CIN、宫颈癌的发病、发展中可能有协同作用。

关键词： P21 宫颈癌 HPV感染相关性

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局灶节段性肾小球硬化儿童CRB2基因新的变异位点及其致病性研究

局灶节段性肾小球硬化儿童CRB2基因新的变异位点及其致病性研究

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作者：樊姣姣新乡医学院

学位级别：硕士

背景局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）是一种临床病理综合,临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征,病理表现为受累部分肾小球毛细血管袢的非炎症性硬化,是儿童激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nep... 详细信息

背景局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）是一种临床病理综合,临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征,病理表现为受累部分肾小球毛细血管袢的非炎症性硬化,是儿童激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS）及终末期肾病（end-stage renal disease,ESRD）的常见原因。研究认为FSGS的发病机制与足细胞相关蛋白的基因突变有关,已发现超过30种的单基因突变可导致FSGS,因其在全球各地区的检出率不尽相同,推测中国患者致病基因的变异频率可能有其独特的分布形式。目的收集我院儿科近5年诊断为FSGS的临床病例,应用全外显子测序（whole exon gene sequencing,WES）技术进行基因检测,对新发现的变异位点进行生物信息学分析,并建立体外瞬时表达体系,以期探讨新变异位点的致病性及蛋白表达变化。方法1.应用病案检索系统搜索新乡医学院附属濮阳油田总医院儿科2014年1月至2019年1月收治的FSGS患儿,分析临床信息,取得患儿及家长同意,经过医院伦理委员会批准,分别取患儿及父母外周血样2mL,采用WES方法进行基因测序,检出变异位点后对先证者父母的DNA进行一代测序的验证,并以50例尿检正常儿童作为对照。2.对新发现的CRB2基因变异位点利用Clustal Omega在线网页进行多个物种氨基酸序列保守性分析;利用同源建模软件和三维结构分析软件对新发现CRB2基因变异的蛋白三维结构进行预测,分析变异位点对蛋白结构的影响。3.建立CRB2基因体外真核表达体系,以pcDNA3.1-EGFP为空载体,构建pcDNA3.1-CRB2-EGFP野生型载体和相应的变异型载体,提取上述质粒瞬时转染至HEK-293T细胞中,随后提取总蛋白,利用免疫荧光方法观察荧光表达情况,以及蛋白印迹分析（Western blot）方法检测CRB2基因蛋白表达水平。结果1.本研究共纳入9例,失访1例,在8例FSGS患儿中检测出1例存在CRB2基因变异,包括3个变异位点c.445G＞T（p.E149X）,c.2705C＞T（p.T902M）和c.3190C＞T（p.P1064S）。***2基因新变异位点（p.E149X、p.T902M、p.P1064M）的氨基酸在不同物种中高度保守;Swiss-Model同源建模软件和Swiss-Pdb Viewer三维结构分析软件,认为错义变异p.T902M和p.P1064S的三维结构与野生型相比无明显改变,属于轻型变异,而截短变异p.E149X不能形成完整的蛋白结构,属于重型变异。3.成功构建了CRB2基因体外真核表达体系,并在瞬时转染的HEK-293T细胞中获得了高效表达,实验结果显示,与野生型和错义变异型质粒T902M和P1064S相比,截短变异型质粒E149X转染的细胞不能检测到绿色荧光且Western blot检测的蛋白表达量减少。结论1.本研究首次在中国汉族散发性FSGS患儿中检测出CRB2基因位点的变异,且p.E149X、p.T902M、p.P1064M均为新发现的变异位点,丰富了CRB2基因变异谱。2.本研究对CRB2基因的野生型和变异型进行生物信息学分析和体外功能表达实验,提示p.T902M不是本例患儿的主要致病变异位点,p.P1064S基于蛋白结构预测可能有害,p.E149X可能是主要的致病变异位点。

关键词： CRB2基因局灶节段性肾小球硬化全外显子测序

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