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葡萄糖代谢重编程在胰腺癌耐药中的研究进展

南京医科大学学报（自然科学版） 2024年第4期44卷 524-535,572页

作者：喻悦王瑜亮张晓南京医科大学国家卫健委抗体技术重点实验室江苏省抗体药物工程研究中心江苏南京211166

胰腺癌是严重危害人类健康的消化道恶性肿瘤,预后差,生存率低。目前临床治疗的药物主要是吉西他滨,但随着其耐药性的出现,疗效显著降低。肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞为满足能量和生物原料的需求,出现了代谢途径调整和改变的现象。有氧糖... 详细信息

胰腺癌是严重危害人类健康的消化道恶性肿瘤,预后差,生存率低。目前临床治疗的药物主要是吉西他滨,但随着其耐药性的出现,疗效显著降低。肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞为满足能量和生物原料的需求,出现了代谢途径调整和改变的现象。有氧糖酵解异常增强是胰腺癌细胞糖代谢重编程的特征之一,在葡萄糖转运体蛋白和糖酵解关键酶的作用下,通过不同的信号通路调控化疗耐药。文章对胰腺癌耐药和葡萄糖代谢重编程之间的相关性进行探讨,总结分析其调控机制及信号通路,并归纳靶向肿瘤细胞有氧糖酵解代谢通路的临床前试验和药物开发情况。

关键词：胰腺癌葡萄糖代谢重编程有氧糖酵解化疗耐药

一株降低了抗体依赖性增强效应的西尼罗病毒中和抗体的表达与体外活性研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第1期44卷 44-49页

作者：郝相君陈楠朱婉露王晶陈国江乔春霞李新颖沈倍奋冯健男柴立辉肖鹤军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室开封475004

目的建立降低抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement,ADE)效应的抗体表达系统,以期降低目标抗体的ADE效应。方法对哺乳细胞抗体表达载体Fc区进行L234A和L235A点突变,建立抗体表达载体pFRT-IgG1κ-FcM。选取前期工作中获得的1... 详细信息

目的建立降低抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement,ADE)效应的抗体表达系统,以期降低目标抗体的ADE效应。方法对哺乳细胞抗体表达载体Fc区进行L234A和L235A点突变,建立抗体表达载体pFRT-IgG1κ-FcM。选取前期工作中获得的1株具有显著ADE效应的抗体Wt-WNV利用pFRT-IgG1κ-FcM系统进行表达,获得突变后抗体FcM-WNV。ELISA检测FcM-WNV与靶抗原西尼罗病毒包膜蛋白DⅢ(West Nile virus envelope protein-DⅢ,WNV E-DⅢ)的结合,流式细胞术分析FcM-WNV与人高亲和力IgG Fc受体hFcγRⅠ(hCD64)的结合。假病毒感染宿主细胞(BHK21和K562)试验检测FcM-WNV的体外中和活性。结果FcM-WNV与Wt-WNV表达水平相当,能识别结合WNV E-DⅢ,且呈浓度依赖效应;与Wt-WNV相比,FcM-WNV与hCD64的结合力明显减弱,表现为荧光强度明显降低;与前期实验结果一致,Wt-WNV在5μg/ml的浓度下具有明显增强WNV假病毒感染K562细胞的作用,而FcM-WNV在5μg/ml浓度下,能有效阻断假病毒感染K562和BHK21细胞。结论本研究建立的抗体表达系统可有效降低目标抗体的ADE效应。

关键词：中和抗体西尼罗病毒抗体依赖性增强效应

纤维连接蛋白额外结构域B（FN-EDB）在肿瘤微环境中的作用及其靶向免疫治疗研究进展

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中国免疫学杂志 2024年

作者：蔡军雨李霞冯健男李慧王晶河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室军事医学研究院毒物药物研究所国家安全特需药品全国重点实验室

肿瘤细胞与肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）之间的错综复杂的相互作用是肿瘤发展和转移的重要推动因素。近年来，调控TME以逆转肿瘤进程作为治疗策略备受关注。然而，为了精准评估肿瘤患者治疗效果并协助临床方案决策，急需... 详细信息

肿瘤细胞与肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）之间的错综复杂的相互作用是肿瘤发展和转移的重要推动因素。近年来，调控TME以逆转肿瘤进程作为治疗策略备受关注。然而，为了精准评估肿瘤患者治疗效果并协助临床方案决策，急需准确有效的TME标志物与相关预测模型。纤维连接蛋白（Fibronectin）是一种具有多个结构域的细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）蛋白，在生理和病理过程扮演着关键角色。其中，纤维连接蛋白额外结构域B（Fibronectin Extra Domain B，FN-EDB）在调控细胞外基质与细胞之间的相互作用中具有重要功能。在活跃的组织重塑过程中，尤其在血管生成中，FN-EDB的表达上调。研究显示，FN-EDB还参与调控肿瘤发生的多个关键环节，包括促进肿瘤细胞的侵袭和转移、影响免疫逃逸机制的发展、促进肿瘤血管生成以及导致化疗耐药性的产生等。因此，将FN-EDB作为潜在的肿瘤治疗靶点，开发相关治疗药物具有重要意义和广阔临床应用前景。本文综述了近几年FN-EDB在肿瘤微环境中的作用以及针对该靶点的肿瘤免疫治疗研究进展，旨在为肿瘤治疗领域提供新的思路和策略。

关键词：肿瘤微环境纤维连接蛋白额外结构域B 细胞外基质靶向免疫治疗

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萜类化合物的非常规生物合成研究进展

合成生物学 2024年

作者：程晓雷刘天罡陶慧武汉大学药学院组合生物合成与新药发现教育部重点实验室

萜类化合物是自然界中广泛存在的一类具有重要生理功能和显著生物活性的天然产物，在食品、医疗及日化行业有着广泛的应用。在萜类化合物的生物合成途径中，萜类合酶往往决定了萜类碳骨架的种类和结构新颖性，细胞色素P450酶等后修饰酶... 详细信息

萜类化合物是自然界中广泛存在的一类具有重要生理功能和显著生物活性的天然产物，在食品、医疗及日化行业有着广泛的应用。在萜类化合物的生物合成途径中，萜类合酶往往决定了萜类碳骨架的种类和结构新颖性，细胞色素P450酶等后修饰酶则可对碳骨架进行多种修饰，最终形成结构和功能都具有丰富多样性的萜类化合物。近年来，随着基因测序技术与合成生物学的发展，大量植物和微生物来源的萜类生物合成酶被表征，令人兴奋的是，其中包含一些与经典萜类合酶不同的非常规萜类合酶，它们亦可催化生成独特的环化萜类骨架。与此同时，利用组合生物合成等策略，人们创造了许多新颖的非天然萜类化合物，进一步丰富了萜类资源库。本文综述了近5年在非常规萜类环化酶与组合生物合成途径等方面取得的最新研究进展，以期为未来新型萜类化合物的发现和生物合成提供启示。首先综述了新发现的具有萜类环化功能的新酶，包含I型萜类合酶新亚族、非角鲨烯来源三萜合酶、UbiA型萜类环化酶、细胞色素P450氧化酶、甲基转移酶、钒依赖卤素过氧化物酶、卤代酸脱卤酶等，同时还对其序列、功能和可能的环化机制进行了介绍，有助于我们理解自然界中萜类生物合成酶的进化起源和发现新颖萜类化合物。然后，本文介绍了非常规萜类衍生物的组合生物合成，通过将萜类合酶与甲基转移酶、天然或人工细胞色素P450氧化酶进行组合，产生了一系列包含非常规C11、C16骨架，以及具有不同氧化形式的非天然萜类化合物，可为往后萜类化合物的结构创新研究带来启发。这些新颖酶元件的挖掘与新型组合生物合成途径的构建，将进一步拓宽萜类化合物的结构多样性和化学空间，有望为临床萜类药物研发提供更多的潜在小分子。

关键词：萜类化合物非常规萜类合酶细胞色素P450酶组合生物合成 C16萜类

抗人MSLN单克隆抗体的构建及体外活性表征

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中国医药工业杂志 2024年第6期55卷 804-810页

作者：陆颖朱建伟上海交通大学药学院细胞工程与抗体药物教育部工程研究中心上海200240

由于间皮素(MSLN)在多种实体瘤中广泛表达而在正常间皮细胞上表达较低,可作为实体瘤治疗的重要靶点。研究旨在通过将具有较高亲和力的重组抗人MSLN IgG1型单克隆抗体(rhMSLN mAb)序列构建到哺乳动物细胞表达载体pcDNA3.4中,采用Expi293... 详细信息

由于间皮素(MSLN)在多种实体瘤中广泛表达而在正常间皮细胞上表达较低,可作为实体瘤治疗的重要靶点。研究旨在通过将具有较高亲和力的重组抗人MSLN IgG1型单克隆抗体(rhMSLN mAb)序列构建到哺乳动物细胞表达载体pcDNA3.4中,采用Expi293F细胞系高效表达重组单克隆抗体rhMSLN mAb,并采用表面等离子体共振和流式细胞术对其结合活性进行初步探究,采用乳酸脱氢酶(LDH)释放法鉴定其介导的抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。研究结果表明,rhMSLN mAb在Expi293F细胞中以特定条件进行瞬时表达的产量可达70.2 mg/L,与MSLN重组蛋白的亲和力为7.02 nmol/L,对人胃癌细胞(NCI-N87细胞)ADCC作用的EC50为2.48×10–3μg/mL,为靶向MSLN生物技术药物开发及生产提供了前期探索性支持。

关键词：间皮素单克隆抗体 Expi293F细胞抗体依赖的细胞毒作用

基因组深度挖掘驱动微生物萜类化合物高效发现

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合成生物学 2024年第3期5卷 507-526页

作者：雷茹陶慧刘天罡武汉大学药学院组合生物合成与新药发现教育部重点实验室湖北武汉430071

萜类天然产物广泛分布于动物(包括海洋无脊椎动物)、植物、微生物中,具有复杂的化学结构和丰富的生物活性。人们通过从植物和微生物中直接分离提取的方式获得了大量萜类天然产物,然而随着越来越多化合物被发现,使用基于自然筛选的传统... 详细信息

萜类天然产物广泛分布于动物(包括海洋无脊椎动物)、植物、微生物中,具有复杂的化学结构和丰富的生物活性。人们通过从植物和微生物中直接分离提取的方式获得了大量萜类天然产物,然而随着越来越多化合物被发现,使用基于自然筛选的传统挖掘方式很难获得新的萜类天然产物。随着基因组测序技术和合成生物学使能技术的不断发展,我们进入了基因组挖掘驱动天然产物发现的时代,萜类天然产物的挖掘也进入了“井喷式”发现新阶段。针对基因组挖掘在微生物萜类天然产物发现方面的应用,本文综述了近年来使用的主要研究策略和最新研究进展,介绍了多种高效微生物底盘、基因组深度挖掘策略、人工智能与自动化平台等驱动的萜类化合物挖掘的最新研究进展,讨论了基因组挖掘萜类天然产物面临的挑战,展望了未来萜类化合物创新发现的发展趋势。通过在多种微生物中强化前体供应途径,人们打造了多个萜类化合物合成底盘,突破了异源合成萜类天然产物时“产量低”和“产物难获取”的瓶颈;针对萜类天然产物生物合成基因簇或萜类合酶进行深度挖掘,可以有效地解决“重复发现”和“集中度低”的难题;随着人工智能和自动化技术在合成生物学领域的发展和应用,萜类化合物的发现也进入了高通量智能发现时期,显著地改善了“研究通量低”的现状,高效获得了大量新结构萜类天然产物。在未来,更多萜类化合物将开发成药物、进入工业化生产应用,更多萜类“暗物质”会走进我们视野。

关键词：萜类天然产物萜类合酶微生物底盘基因组挖掘人工智能自动化高通量平台

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免疫球蛋白A抗体作为治疗性药物的现状与前景

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中国新药杂志 2024年第10期33卷 988-995页

作者：师江龙孙文泽潘勇兵武汉生物制品研究所有限责任公司抗体研究室武汉430207

在过去40年里,单克隆抗体作为治疗性生物制品已在肿瘤学、血液学、自身免疫性疾病以及感染性疾病中发挥了重大作用。目前上市的治疗性单克隆抗体基本是免疫球蛋白G(IgG)类抗体,而近年来人们发现免疫球蛋白A(IgA)似乎也能发挥等同的作用... 详细信息

在过去40年里,单克隆抗体作为治疗性生物制品已在肿瘤学、血液学、自身免疫性疾病以及感染性疾病中发挥了重大作用。目前上市的治疗性单克隆抗体基本是免疫球蛋白G(IgG)类抗体,而近年来人们发现免疫球蛋白A(IgA)似乎也能发挥等同的作用,其独特的结构和体内分布、介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)时招募不同于IgG的效应细胞以及参与免疫系统调节都表明了IgA抗体有望成为新型治疗性抗体。本文就IgA的生物学特性、在疾病中的应用以及作为治疗性抗体现阶段存在的一些技术限制进行综述。

关键词：免疫球蛋白A 单克隆抗体治疗型抗体 Fcα受体

报告基因法测定重组人白细胞介素-2产品生物学活性的研究

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中国新药杂志 2024年第7期33卷 654-661页

作者：段茂芹郭莹罗倩倩于传飞付志浩徐纲领王兰中国食品药品检定研究院单克隆抗体室北京102629 中国食品药品检定研究院重组药物室北京100050 广州市药品检验所广州510160

目的:建立测定重组人白介素-2(recombinant human interleukin-2,rhIL-2)制品生物学活性的报告基因法(reporter gene assay,RGA)。方法:根据ICH Q2和《中华人民共和国药典》 2020年版指导原则,构建慢病毒转染表达荧光素酶(luciferase,L... 详细信息

目的:建立测定重组人白介素-2(recombinant human interleukin-2,rhIL-2)制品生物学活性的报告基因法(reporter gene assay,RGA)。方法:根据ICH Q2和《中华人民共和国药典》 2020年版指导原则,构建慢病毒转染表达荧光素酶(luciferase,Luc)的C8166细胞,进行rhIL-2生物学活性测定方法学优化与验证,优化内容包括孵育时间、细胞数量、待测样品的初始浓度和稀释比例;验证内容包括特异性、线性和准确性、精密度和耐用性。结果:优化后的检测条件为:孵育时间为24 h;细胞接种密度为1×10~5细胞·孔^(-1);待测样品以10 000 IU·mL^(-1)为起始浓度1∶3稀释10个梯度。荧光信号值强度与待测样品浓度拟合四参数曲线,计算相对效价。选用不同作用类型的细胞因子进行特异性验证均符合应用要求。采用50%,75%,100%,125%和150%的5个浓度点验证线性和部分准确性,实测与理论效价线性回归分析相关系数R~2=0.993 1,各浓度点的回收率均在80%~120%之间。标准品和供试品按5个不同的比例进行混合,测定供试品的加标回收率均在84%~111%之间,均符合质量控制要求。精密度验证主要考察日内和日间精密度及不同人员的重复性,日内、日间的精密度和不同人员之间的重复性相对标准偏差(relative standard deviation,RSD)均<10%。选取第5,26和78代次的细胞测定荧光信号值,信噪比(S/N)无统计学差异,表明不同代次细胞均可达到检测要求。结论:建立的rhIL-2生物学活性RGA方法适用性强,可应用于质量控制放行检测中。

关键词：重组人白介素-2 生物学活性报告基因优化与验证

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O-GlcNAc糖基化修饰的研究进展

聊城大学学报（自然科学版） 2024年第1期37卷 92-101页

作者：王梦荷郑路孟领航王佳佳河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室河南开封475000

蛋白质的N-乙酰氨基葡萄糖(O-linked-N-acetylglucosamine,GlcNAc)修饰是一种广泛存在于真核细胞内的O-连接的单糖修饰,其通过β-糖苷键将GlcNAc与细胞质或核蛋白上的丝氨酸或苏氨酸残基结合。O-GlcNAc糖基化修饰可以调控基因的表达、... 详细信息

蛋白质的N-乙酰氨基葡萄糖(O-linked-N-acetylglucosamine,GlcNAc)修饰是一种广泛存在于真核细胞内的O-连接的单糖修饰,其通过β-糖苷键将GlcNAc与细胞质或核蛋白上的丝氨酸或苏氨酸残基结合。O-GlcNAc糖基化修饰可以调控基因的表达、调节信号转导、参与免疫保护和细胞代谢等生理过程,其异常表达与某些疾病相关,如糖尿病、癌症、心血管和神经退行性疾病等,明确蛋白质的糖基化修饰位点对阐明疾病的发生具有重要意义。由于O-GlcNAc修饰是一种动态、化学计量的修饰,质谱检测信号响应低,导致位点鉴定困难。本文将基于O-GlcNAc的生物学功能,对O-GlcNAc糖蛋白的富集方法进行归纳总结,为未来O-GlcNAc相关研究提供思路。

关键词： O-GlcNAc糖基化修饰分子探针代谢标记