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ALKBH5介导NLRP3的m^(6)A修饰促进心肌梗死小鼠心肌细胞焦亡

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中国药理学通报 2025年第3期41卷 434-444页

作者：翟苗苗尹俭俭王智墨周月姣于庆文王沛张莉蓉韩圣娜郑州大学基础医学院药理学系河南郑州450001

目的N 6-甲基腺苷修饰(N 6-methyladenosine,m^(6)A)去甲基化酶ALKBH5对心肌梗死(myocardial infarction,MI)小鼠心肌细胞焦亡的影响。方法分别利用腺相关病毒敲低ALKBH5建立左冠状动脉前降支结扎手术的MI模型和采用小干扰RNA敲低目的... 详细信息

目的N 6-甲基腺苷修饰(N 6-methyladenosine,m^(6)A)去甲基化酶ALKBH5对心肌梗死(myocardial infarction,MI)小鼠心肌细胞焦亡的影响。方法分别利用腺相关病毒敲低ALKBH5建立左冠状动脉前降支结扎手术的MI模型和采用小干扰RNA敲低目的基因的方法建立小鼠心肌细胞(HL-1)缺氧模型,观察ALKBH5对MI小鼠和缺氧HL-1细胞焦亡的影响。随后在细胞水平进行机制研究,通过RNA pull-down和RNA免疫共沉淀(RIP)实验检测ALKBH5和阅读蛋白IGF2BP2与NLRP3 mRNA的相互结合,应用MeRIP-qPCR方法测定ALKBH5对NLRP3的mRNA的m^(6)A水平的影响。RNA稳定性实验检测ALKBH5和IGF2BP2对NLRP3 mRNA稳定性的影响。结果体内和体外敲低ALKBH5均可抑制NLRP3炎性小体活化缓解MI小鼠和缺氧HL-1细胞的焦亡。机制上,结果显示在HL-1细胞中NLRP3 mRNA能够和ALKBH5蛋白相互结合;敲低ALKBH5可以增加NLRP3的m^(6)A水平和降低NLRP3 mRNA稳定性;随后证实NLRP3 mRNA和IGF2BP2的蛋白相互结合;敲低IGF2BP2增加NLRP3的mRNA稳定性。Rescue实验表明敲低IGF2BP2可以逆转敲低ALKBH5引起的NLRP3 mRNA表达的减少。结论ALKBH5通过m^(6)A修饰的方式介导NLRP3炎性小体活化参与MI小鼠的心肌细胞焦亡。

关键词：心肌梗死 NLRP3炎性小体 ALKBH5 m^(6)A修饰 IGF2BP2 细胞焦亡

c-di-AMP为佐剂的重组卡介苗免疫对小鼠白色脂肪的调节作用

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中国人兽共患病学报 2025年

作者：董梦娟常宇骁宁唤唤路延之康健徐铭泽代婷李嘉玲郝乐冉张琳娜柏银兰宁夏医科大学基础医学院生理学和神经生物学系空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室空军军医大学军事医学创新中心延安大学生命科学学院

目的研究c-di-AMP为佐剂的重组卡介苗（rBCG）调节小鼠附睾白色脂肪（eWAT）代谢及免疫的作用及机制。方法SPF级雄性C57BL/6小鼠经静脉免疫卡介苗（BCG）和重组卡介苗（rBCG），监测小鼠体重变化。分离并称重小鼠eWAT重量，血球仪计血... 详细信息

目的研究c-di-AMP为佐剂的重组卡介苗（rBCG）调节小鼠附睾白色脂肪（eWAT）代谢及免疫的作用及机制。方法SPF级雄性C57BL/6小鼠经静脉免疫卡介苗（BCG）和重组卡介苗（rBCG），监测小鼠体重变化。分离并称重小鼠eWAT重量，血球仪计血管基质成分（SVFs）数量。制备小鼠脂肪组织切片，HE染色后显微镜下观察和比较各组小鼠eWAT脂肪细胞大小、数量和形态以及冠状结构（CLS）形成等变化。qRT-PCR检测各组小鼠脂肪代谢相关因子、细胞因子和衰老相关基因的转录水平。结果BCG和rBCG免疫小鼠体重随时间逐渐增加，rBCG免疫诱导eWAT比重增加，SVFs数量降低。HE染色结果显示，BCG免疫促进eWAT脂肪细胞增生和rBCG免疫促进脂肪细胞肥大，BCG和rBCG免疫均可诱导eWAT中CLS形成。qRT-PCR检测结果显示，rBCG免疫可抑制eWAT脂肪分解和能量消耗相关基因表达。BCG免疫对细胞因子转录作用影响不大，而rBCG显著诱导IFN-γ和IL-1Ra，抑制IL-15和IL-2的转录，但不诱导衰老相关基因的表达。结论 rBCG免疫可诱导eWAT脂肪细胞肥大，其机制与抑制eWAT脂肪分解及调节细胞因子表达有关。

关键词：卡介苗重组卡介苗环二腺苷酸白色脂肪脂肪代谢细胞因子

猫传染性腹膜炎病毒mRNA疫苗转录载体的构建与鉴定

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畜牧兽医学报 2025年第2期56卷 803-813页

作者：卢娜高钰赵嘉伟苏迪陈家磊罗忠礼重庆医科大学基础医学院分子医学与肿瘤研究中心重庆400016

本研究旨在设计猫传染性腹膜炎病毒(feline infectious peritonitis virus,FIPV)mRNA疫苗体外转录载体,并评估其转录出的FIPV mRNA疫苗的免疫原性。选取FIPV的核衣壳(nucleocapsid,N)蛋白,通过序列优化,结合CureVac mRNA技术平台,选择... 详细信息

本研究旨在设计猫传染性腹膜炎病毒(feline infectious peritonitis virus,FIPV)mRNA疫苗体外转录载体,并评估其转录出的FIPV mRNA疫苗的免疫原性。选取FIPV的核衣壳(nucleocapsid,N)蛋白,通过序列优化,结合CureVac mRNA技术平台,选择合适的非编码序列、信号肽序列和poly A尾部。将构建完成的目的序列克隆到pBluescript II KS(+)载体上,经过载体的线性化单酶切后,在体外进行转录,合成编码FIPV N基因的mRNA,并经过加帽、纯化和琼脂糖凝胶电泳分析。通过体外转染试验验证抗原蛋白在细胞内的表达情况。在小鼠体内接种FIPV N-mRNA疫苗后,检测其体液免疫和细胞免疫反应。琼脂糖凝胶试验表明,设计的mRNA体外转录载体成功制备出稳定单一的mRNA序列。转染进细胞后,可在12~24 h内稳定表达目标抗原蛋白。ELISA试验结果显示FIPV N-mRNA疫苗在小鼠体内引起了强烈的体液免疫反应,其特异性抗体、IL-4、TNF-α水平明显高于对照组。Elispot试验结果显示FIPV N-mRNA组脾细胞分泌的IFN-γ的含量显著高于对照组。以FIPV N蛋白为抗原的体外转录载体所转录的mRNA疫苗,在细胞内能够高效表达目的蛋白,具有良好的免疫原性,有效引起小鼠的体液免疫和细胞免疫反应。FIPV N-mRNA疫苗有望成为猫传染性腹膜炎的潜在候选疫苗,mRNA体外转录载体的制备为传染性疾病mRNA疫苗的设计与研发提供了重要的参考价值。

关键词：猫传染性腹膜炎猫传染性腹膜炎病毒N蛋白 mRNA疫苗体外转录载体

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基于生物信息学分析胃癌双微体中增强子的调控机制

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遗传 2025年

作者：安梦婷郭冠麟吴杰孙文靖贾学渊哈尔滨医科大学基础医学院医学遗传学教研室中国遗传资源保护与疾病防控教育部重点实验室(哈尔滨医科大学)

胃癌(gastric cancer,GC)在全球范围内的发病率和死亡率均居高位。双微体（double minutes,DMs）是一种染色体外的环状染色体，常携带有癌基因或耐药基因，其与肿瘤发生及耐药性密切相关。为深入探索双微体在胃癌发展中的作用及调控机... 详细信息

胃癌(gastric cancer,GC)在全球范围内的发病率和死亡率均居高位。双微体（double minutes,DMs）是一种染色体外的环状染色体，常携带有癌基因或耐药基因，其与肿瘤发生及耐药性密切相关。为深入探索双微体在胃癌发展中的作用及调控机制，本研究利用生物信息学方法通过分析CCLE细胞系数据库和TCGA实体瘤数据库中的基因组拷贝数变异数据，总结含双微体肿瘤样本的基因组特征，依此特征对胃癌样本进行分类。接着使用FANTOM5数据库、R包“GenomicRanges”、Bedtools工具以及MEME SUITE分析胃癌双微体上增强子及其调控的靶基因的功能。然后利用CIBERSORT包和GDSC药物数据库对TCGA中的含和不含的胃癌样本进行免疫细胞浸润分析和耐药分析。研究显示，胃癌中的双微体基因组特征包括一类拷贝数超过10且长度≥50 kb的基因组片段。双微体增强子的调控作用影响了耐药性和肿瘤免疫，其中增强子-转录因子-靶基因的调控回路扰动也与肿瘤免疫相关。进一步分析发现，双微体增强子调控的靶基因不仅导致了免疫相关基因表达的改变，还使得胃癌样本对常见化疗药物展现出更强的不敏感性，并且耐药相关靶基因在含双微体的胃癌样本中高表达并与不良预后密切相关。综上所述，该项研究为含有双微体的胃癌个体治疗提供了新的见解。

关键词：双微体增强子胃癌肿瘤免疫肿瘤耐药性生物信息学

积雪草苷对异丙肾上腺素诱导小鼠心肌损伤的保护作用

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安徽医科大学学报 2025年第1期60卷 59-65页

作者：马子雨左芯萌王振宇王明明李翠徐州医科大学基础医学院生理学教研室徐州221000 基础医学国家级实验教学示范中心(徐州医科大学) 徐州221000

目的探究积雪草苷(AS)对异丙肾上腺素(ISO)诱导小鼠心肌损伤的保护作用。方法将60只雄性C57BL/6小鼠随机分为空白对照(CON)组、模型[ISO,ISO 10 mg/(kg·d)]组、AS低剂量[ISO+AS-L,ISO 10 mg/(kg·d)+AS 5 mg/(kg·d)]组、中剂量[ISO+AS... 详细信息

目的探究积雪草苷(AS)对异丙肾上腺素(ISO)诱导小鼠心肌损伤的保护作用。方法将60只雄性C57BL/6小鼠随机分为空白对照(CON)组、模型[ISO,ISO 10 mg/(kg·d)]组、AS低剂量[ISO+AS-L,ISO 10 mg/(kg·d)+AS 5 mg/(kg·d)]组、中剂量[ISO+AS-M,ISO 10 mg/(kg·d)+AS 10 mg/(kg·d)]组、高剂量[ISO+AS-H,ISO 10 mg/(kg·d)+AS 20 mg/(kg·d)]组。统计心重比;观察心电图变化;酶联免疫吸附测定试验(ELISA)检测血清中白细胞介素(IL)-1β和心肌肌钙蛋白T(cTn-T)含量;Masson染色观察小鼠心肌组织纤维化情况;Western blot检测心肌组织中B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白表达量比值(Bax/Bcl-2)和半胱天冬酶-3(Caspase-3)、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)蛋白表达量;实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)检测心房钠尿肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、β-肌球蛋白重链(β-MHC)、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6、Ⅰ型胶原(COLⅠ)、Ⅲ型胶原(COLⅢ)mRNA表达水平。结果相较于CON组,ISO组心重比升高(P<0.01),心率降低(P<0.05),QT间期有所延长(P<0.05),心肌损伤标志物cTn-T、ANP、BNP和β-MHC表达升高(P<0.01);血清中IL-1β表达增加(P<0.01),心肌组织中TNF-α和IL-6表达增加(P<0.001),NLRP3蛋白表达量升高(P<0.05);心肌出现大量胶原纤维蓝染(P<0.001),且COLⅠ、COLⅢmRNA表达水平增加(P<0.001),Bax/Bcl-2比值(P<0.001)和Caspase-3表达量升高(P<0.05)。与ISO组比较,ISO+AS-L和ISO+AS-M组小鼠心重比降低(P<0.05),心率升高,QT间期有缩短趋势,cTn-T、ANP、BNP和β-MHC均降低(P<0.001),心肌胶原纤维蓝染减少(P<0.01),COLⅠ、COLⅢmRNA表达水平降低(P<0.05);IL-1β、TNF-α表达水平降低(P<0.01);NLRP3、Caspase-3蛋白表达量以及Bax/Bcl-2比值均降低(P<0.05);ISO+AS-M组IL-6表达水平降低(P<0.01);ISO+AS-H组ANP、BNP、TNF-αmRNA表达量表达水平降低(P<0.001);心肌纤维化程度有所改善(P<0.05);COLⅠ、COLⅢmRNA表达水平降低(P<0.05)。结论AS通过改善心脏纤维化、抑制心肌细胞凋亡和减轻心肌组织炎症反应对ISO诱导的小鼠心肌损伤具有一定保护作用。

关键词：积雪草苷异丙肾上腺素心肌损伤凋亡炎症纤维化保护作用

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长期高脂饮食导致人源化hIAPP+/-小鼠胰岛β细胞丢失的作用机制研究

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中国兽医科学 2025年

作者：孙婧郭家熙陈海超曹嘉芯席晓霞兰州大学医学实验中心兰州大学第一临床医学院兰州大学基础医学院

Ⅱ型糖尿病（T2DM）的病理是多种因素协同作用的结果。本研究旨为探讨年龄、饮食和遗传在T2DM发病中的作用，以及胰岛细胞内质网（ER）–未折叠蛋白反应（UPR）和线粒体的潜在机制。hIAPP转基因小鼠饲喂高脂饮食6个月（6 M）和12个月（1... 详细信息

Ⅱ型糖尿病（T2DM）的病理是多种因素协同作用的结果。本研究旨为探讨年龄、饮食和遗传在T2DM发病中的作用，以及胰岛细胞内质网（ER）–未折叠蛋白反应（UPR）和线粒体的潜在机制。hIAPP转基因小鼠饲喂高脂饮食6个月（6 M）和12个月（12 M），免疫组化和免疫荧光检测胰岛的胰淀素沉积、胰岛细胞凋亡和增殖情况；分离完整的胰岛，qPCR检测与ER-UPR和线粒体功能相关分子的基因变化。结果显示，高脂饮食饲喂12 M导致hIAPP小鼠胰岛素敏感性下降（P<0.05），伴随胰岛细胞的丢失、增值能力下降（P<0.05）、凋亡水平升高（P<0.001），胰岛细胞线粒体功能障碍和内质网应激水平增加。证实T2DM中胰岛损伤的严重程度与高脂饮食的持续时间密切相关，长期高脂饮食加剧了T2DM的分子病理（胰岛中胰淀素的沉积），通过内质网-线粒体途径导致胰岛β细胞不可逆的损伤和功能障碍。

关键词：高脂饮食内质网和线粒体胰岛 hIAPP

当归乙醇提取物抑制黑色素瘤B16-F10细胞增殖、诱导凋亡的作用及机制研究

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中国临床药理学与治疗学 2025年第1期30卷 51-60页

作者：柯佳杰沈煜洲许雅苹陈煜沛陈培元吴黉坦厦门医学院公共卫生与医学技术学院福建厦门361023 厦门医学院基础医学院福建厦门361023 厦门大学附属成功医院皮肤病科福建厦门361003

目的:探究当归乙醇提取物(EEA)对黑色素瘤细胞B16-F10细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法:噻唑蓝(MTT)法评价细胞存活率;细胞克隆形成法检测细胞增殖能力;倒置显微镜观察细胞汇合度及形态变化;Hoechst 33342染色法检测细胞凋亡;流... 详细信息

目的:探究当归乙醇提取物(EEA)对黑色素瘤细胞B16-F10细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法:噻唑蓝(MTT)法评价细胞存活率;细胞克隆形成法检测细胞增殖能力;倒置显微镜观察细胞汇合度及形态变化;Hoechst 33342染色法检测细胞凋亡;流式细胞术(FCM)检测细胞周期和凋亡;透射电镜(TEM)观察细胞线粒体形态结构变化;免疫印迹法(Western blot)检测细胞周期、凋亡、线粒体生物发生和动力学相关蛋白的表达情况。结果:与空白对照组相比,10~400μg/mL EEA处理24 h和48 h后,细胞存活率降低(P学平衡有关。

关键词：当归乙醇提取物 B16-F10细胞细胞周期凋亡线粒体生物发生与动力学

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SPINK在皮肤病中的作用及潜在治疗靶点

生物化学与生物物理进展 2025年第2期52卷 417-424页

作者：夏永航邓昊胡丽玲刘伟谭潇三峡大学基础医学院肿瘤微环境和免疫治疗湖北省重点实验室宜昌443002 三峡大学第一临床医学院宜昌443003

丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型(SPINK)是一种皮肤角质化蛋白酶抑制剂,通过抑制皮肤中失调的组织激肽释放酶(KLKs)来缓解角质细胞过度增殖和改善皮肤状态。在皮肤中,SPINK5、SPINK6、SPINK7和SPINK9等成员各有其独特的功能。SPINK5突变或表... 详细信息

丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型(SPINK)是一种皮肤角质化蛋白酶抑制剂,通过抑制皮肤中失调的组织激肽释放酶(KLKs)来缓解角质细胞过度增殖和改善皮肤状态。在皮肤中,SPINK5、SPINK6、SPINK7和SPINK9等成员各有其独特的功能。SPINK5突变或表达异常与一些皮肤病相关,如内瑟顿综合征、特应性皮炎、黑色素瘤等;SPINK6主要在表皮中调节蛋白酶活性,帮助维持皮肤的正常结构与功能,也可促进黑色素瘤转移;SPINK7促进角质细胞异常增殖与炎症反应,这可能是某些炎症性皮肤病的病理过程中的关键因素;SPINK9促进皮肤伤口愈合与抗菌,在皮肤修复和防御机制中扮演重要角色。因此,SPINK家族部分成员是皮肤病潜在的治疗靶点,通过调节皮肤角质化代谢和免疫炎症进程等过程有助于治疗皮肤病相关疾病,未来的研究可能会探索针对SPINK的治疗策略。

关键词： SPINK 皮肤病组织激肽释放酶炎症

铜死亡相关基因DLD在泛癌中的表达及其与预后、免疫浸润的相关性分析

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中国免疫学杂志 2025年第1期41卷 144-152页

作者：余春波周俞李大玉徐先林李长福范芳遵义医科大学基础医学院生物化学教研室遵义563000 遵义医科大学临床学院遵义563000

目的:利用生物信息学方法联合多数据库分析铜死亡相关基因DLD在泛癌中的表达与预后、肿瘤微环境及肿瘤免疫浸润之间的关系。方法:使用TCGA、GTEx、TISDB、GEO、UCSC、TARGET、TIMER2.0、GEPIA2、SangerBox、PrognoScan数据库及相关R软件... 详细信息

目的:利用生物信息学方法联合多数据库分析铜死亡相关基因DLD在泛癌中的表达与预后、肿瘤微环境及肿瘤免疫浸润之间的关系。方法:使用TCGA、GTEx、TISDB、GEO、UCSC、TARGET、TIMER2.0、GEPIA2、SangerBox、PrognoScan数据库及相关R软件包,分析DLD在人类癌症和邻近正常组织之间的表达差异,探讨DLD表达与预后之间的关系,探索DLD在人类癌症不同免疫亚型和分子亚型中的表达,分析DLD表达与肿瘤免疫浸润和肿瘤微环境之间的相关性,探究DLD表达与60个免疫检查点基因的相关性。结果:DLD在人类不同肿瘤组织中的表达存在差异;6种肿瘤中DLD低表达、3种肿瘤中DLD高表达与较好的预后显著相关;15种肿瘤的免疫亚型、11种肿瘤的分子亚型与DLD的表达显著相关;在37种癌症中DLD表达与免疫浸润显著相关;23种肿瘤基质评分、26种肿瘤免疫评分及25种肿瘤ESTIMATE评分中DLD表达与免疫浸润显著相关;39种肿瘤中60个免疫检查点基因与DLD表达显著相关。结论:DLD在泛癌中的表达与肿瘤的预后及免疫浸润有关,可能是肿瘤预后的潜在预测因子,可能是肿瘤的免疫调节因子。

关键词：二氢硫辛酰胺脱氢酶泛癌免疫浸润肿瘤微环境生物信息学