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抗体成药性筛选流程及评价策略

生物工程学报 2024年第2期40卷 507-516页

作者：姚江宁律璎桐张迎珺张正平徐同杰正大天晴药业集团股份有限公司江苏南京211100

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼... 详细信息

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼吸和代谢等相关疾病的治疗领域发挥着举足轻重的作用。抗体药物的发现过程,是通过多轮生物学功能评估和可成药性评估,筛选出具有安全、有效、稳定和可工艺放大的最佳候选序列,从而提高药物开发和临床研究的效率及成功率。抗体药物发现阶段的“成药性筛选与评估”已日益受到关注和重视,从药物发现和设计、先导分子筛选到候选分子确认,可及时发现分子潜在的物理化学风险因素,并评估可控性,保证后续药物开发过程中的质量稳定性。本文对抗体发现阶段的成药性筛选评估流程进行了分类和定义,涉及单克隆抗体、双特异性抗体、纳米抗体和ADCs等相关技术和药物形式,同时总结了成药性筛选评估中应重点关注的质量属性和高通量检测技术;系统性地阐述成药性开发流程和策略,为不断涌现的创新型药物的成药性筛选评估提供参考,大幅提高抗体药物开发的效率和成功率。

关键词：抗体发现成药性筛选与评估高通量检测技术

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HPLC法测定替米沙坦中的有关物质

药物分析杂志 2024年第1期44卷 126-133页

作者：王春张素珍陶鸿珠彭亚赵斌锋浙江金立源药业有限公司绍兴312369

目的:建立高效液相色谱法测定替米沙坦原料药中的有关物质。方法:采用Waters Symmetry Shield RP8(150 mm×4.6 mm, 3.5μm)色谱柱,以0.1%磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0)-乙腈为流动相,梯度洗脱,流速0.8 mL·min^(-1),柱温25℃,检测波长23... 详细信息

目的:建立高效液相色谱法测定替米沙坦原料药中的有关物质。方法:采用Waters Symmetry Shield RP8(150 mm×4.6 mm, 3.5μm)色谱柱,以0.1%磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0)-乙腈为流动相,梯度洗脱,流速0.8 mL·min^(-1),柱温25℃,检测波长230 nm。结果:替米沙坦与9种已知杂质色谱峰之间的分离度均>1.5,定量限均0.999 5)。杂质Ⅰ~杂质Ⅸ的平均回收率分别为93.8%、99.8%、97.5%、99.2%、99.8%、98.3%、98.4%、99.2%、99.7%,RSD均<2.0%。改变流速、柱温、波长、流动相比例及pH后,对有关物质的检测结果无影响。3批替米沙坦中最大单杂含量均为0.02%,杂质总量<0.10%。结论:经方法学验证,本方法专属性强,灵敏、精密,准确度高,可用于替米沙坦原料药有关物质的测定。

关键词：替米沙坦原料药有关物质药典标准质量控制高效液相色谱法梯度洗脱

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多指标评价阳春砂不同部位的差异性

中国中药杂志 2024年第5期49卷 1217-1224页

作者：黄贵发罗毓钟文峰陈清怡邓成程莫日江林伟雄田清清广东一方制药有限公司广东佛山528244 湖南一方天江药业有限公司湖南常德415000

为研究阳春砂种仁和果壳的质量差异,探讨砂仁去壳使用的合理性,测定原儿茶酸、香草酸、表儿茶素、槲皮苷、挥发油、水浸出物、醇浸出物含量,并采用DPPH、ABTS和羟自由基法评价种仁和果壳的抗氧化活性。以正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-... 详细信息

为研究阳春砂种仁和果壳的质量差异,探讨砂仁去壳使用的合理性,测定原儿茶酸、香草酸、表儿茶素、槲皮苷、挥发油、水浸出物、醇浸出物含量,并采用DPPH、ABTS和羟自由基法评价种仁和果壳的抗氧化活性。以正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)和层次分析(AHP)结合熵权法评价种仁和果壳的质量差异。10个指标在种仁和果壳中均有显著性差异(P<0.05)。表儿茶素、槲皮苷、挥发油在种仁中含量更高;原儿茶酸、香草酸、水浸出物和醇浸出物含量在果壳中含量更高。种仁在DPPH和ABTS自由基上表现更强的清除能力,果壳在羟自由基上表现更好的清除效果。OPLS-DA结果表明种仁和果壳有明显的区分度,且变量投影重要性指标(VIP)筛选出挥发油、水浸出物、DPPH自由基清除率、槲皮苷、ABTS自由基清除率、羟自由基清除率和香草酸为主要差异指标。以AHP法结合熵权法计算得到的综合得分表明种仁质量更优。总体而言,阳春砂种仁质量更佳,但果壳中存在优势成分且有一定的抗氧化功效,故建议砂仁一定程度带壳使用,或将果壳进行其他的开发利用。

关键词：阳春砂不同部位含量测定抗氧化活性综合评价

以英夫利西单抗上市后变更为例说明生物类似药非临床相似性评估中动物种属选择的考量

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中国新药杂志 2024年

作者：王晨光孙思思陈夕园泰州迈博太科药业有限公司

抗体类生物类似药是目前药物开发的热点,按照逐步递进的比对原则,非临床研究是桥接药学和临床比对的有效手段;上市后变更时非临床研究也是药学相似性的有效补充。对于无相关动物种属/模型的抗体类药物,创新药物可采用转基因模型、替代... 详细信息

抗体类生物类似药是目前药物开发的热点,按照逐步递进的比对原则,非临床研究是桥接药学和临床比对的有效手段;上市后变更时非临床研究也是药学相似性的有效补充。对于无相关动物种属/模型的抗体类药物,创新药物可采用转基因模型、替代分子等方法开展非临床评价。与创新药不同,生物类似药开发或上市后变更可采用非相关种属开展非靶点介导的研究,为相似性评价提供体内试验证据。对于无法采用相关种属开展非临床比对的英夫利西单抗生物类似药,已上市品种采用大鼠或转基因小鼠模型进行了非临床比对,并已获得监管机构的批准。注射用英夫利西单抗品种(CMAB008)上市后进行了重大工艺变更,在药学比对的基础上采用大鼠模型进行了非临床比对,通过药动学(PK)主要暴露量参数(Cmax,AUC0～t,AUC0～∞)和免疫原性的比对,进一步证明了变更前后产品的相似性。通过该非靶点介导的非临床比对案例,有助于了解无相关种属可供选择的抗体药物在体内的PK特征,从而为其他相似性评估研究提供参考。

关键词：生物类似药抗体非临床动物种属英夫利西单抗

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阿莫西林原料药中未知杂质的研究

中国抗生素杂志 2024年

作者：胥树波程睿罗厚华刘阔邓金根耿越飞谢微航好医生药业集团有限公司

目的对阿莫西林原料药中的一个含量略大于0.05%的未知单杂进行分离纯化并鉴定结构。方法采用制备HPLC对阿莫西林原料药中的一个未知杂质进行富集、分离和纯化，得到高纯度杂质样品并通过高分辨质谱(HRMS)、核磁共振(NMR)技术及HPLC进... 详细信息

目的对阿莫西林原料药中的一个含量略大于0.05%的未知单杂进行分离纯化并鉴定结构。方法采用制备HPLC对阿莫西林原料药中的一个未知杂质进行富集、分离和纯化，得到高纯度杂质样品并通过高分辨质谱(HRMS)、核磁共振(NMR)技术及HPLC进行杂质结构的确证。结果阿莫西林原料药中目标杂质的结构为(2S,3R,5R,6R)-3-甲基-3-乙基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，即阿莫西林C3位上的一个甲基被乙基替代后形成了五元环3-甲基-3-乙基二取代阿莫西林的衍生物。结论该杂质系首次从阿莫西林原料药中鉴定出来，其与阿莫西林结构密切相关，归为无新的高毒性结构杂质即一般杂质，建议可在原料质量标准中对其适当放宽限度。

关键词：阿莫西林未知杂质结构鉴定

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X医药制造企业全面风险管理体系建设实践

财务与会计 2024年第6期 21-24页

作者：袁振贤江西珍视明药业有限公司

近些年随着我国医药卫生体制改革的不断深化发展,医药制造企业面临的监管环境和市场形势发生了变化,如何加强制药企业全面风险管理具有重要意义。X医药制造企业通过全面辨识公司现存风险,强化了顶层设计,制定重大风险应对措施,做到风险... 详细信息

近些年随着我国医药卫生体制改革的不断深化发展,医药制造企业面临的监管环境和市场形势发生了变化,如何加强制药企业全面风险管理具有重要意义。X医药制造企业通过全面辨识公司现存风险,强化了顶层设计,制定重大风险应对措施,做到风险“可知、可控、可承受”

关键词：医药制造企业全面风险管理体系构建

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吡咯喹啉醌连续发酵工艺初探

食品与发酵工业 2024年第5期50卷 29-34页

作者：赵子刚金明义刘露张葵北大医药重庆大新药业股份有限公司重庆400714

吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinine, PQQ)的微生物发酵生产中,常用补料分批发酵法,但是其发酵前期菌体生长较慢,发酵后期产量下降较快,整个发酵周期的生产效率较低。为了提高PQQ的发酵生产效率,初步研究了使用生丝微菌(Hyphomicrobiu... 详细信息

吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinine, PQQ)的微生物发酵生产中,常用补料分批发酵法,但是其发酵前期菌体生长较慢,发酵后期产量下降较快,整个发酵周期的生产效率较低。为了提高PQQ的发酵生产效率,初步研究了使用生丝微菌(Hyphomicrobium sp.)进行单级连续发酵生产PQQ的工艺。以PQQ补料分批发酵时产率最高的时刻作为连续发酵的起点,分别进行了PQQ的恒浊法连续发酵和恒化法连续发酵的研究。实验结果表明,以0.008 7 h-1的稀释率进行PQQ恒浊法连续发酵更好,发酵液中的菌体浓度能够保持稳定且发酵产量较高。与补料分批发酵相比,恒浊法连续发酵可以提高PQQ的生产效率(80.7%),同时还提高了底物甲醇的转化率(36.5%),具有良好的工业应用前景。

关键词：吡咯喹啉醌生丝微菌连续发酵恒浊法稀释率

基于天竺黄中15种蛋白质氨基酸含量分析的营养价值评价

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中国中药杂志 2024年第7期49卷 1809-1817页

作者：孔祥河任广喜徐裕彬姜丹刘春生北京中医药大学北京102488 河北橘井药业有限公司河北安国071200

通过PITC柱前衍生化-HPLC测定天竺黄中15种蛋白质氨基酸的含量,结果发现15种总蛋白质氨基酸(TAA)质量分数为0.61~12.25 mg·g^(-1),此15种蛋白质氨基酸中平均含量排名前五的是天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、脯氨酸(Pro)、甘氨酸(Gly)和... 详细信息

通过PITC柱前衍生化-HPLC测定天竺黄中15种蛋白质氨基酸的含量,结果发现15种总蛋白质氨基酸(TAA)质量分数为0.61~12.25 mg·g^(-1),此15种蛋白质氨基酸中平均含量排名前五的是天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、脯氨酸(Pro)、甘氨酸(Gly)和缬氨酸(Val)。必需蛋白质氨基酸(EAA)质量分数为0.24~4.75 mg·g^(-1),儿童必需蛋白质氨基酸(CEAA)质量分数为0.30~4.73 mg·g^(-1),非必需蛋白质氨基酸(NEAA)质量分数为0.40~7.50 mg·g^(-1),药用蛋白质氨基酸(MAA)质量分数为0.36~6.51 mg·g^(-1),呈味蛋白质氨基酸中甜味(SAA)、苦味(BAA)、鲜味(FAA)和无味(OAA)蛋白质氨基酸质量分数分别为0.22~4.70、0.19~4.03、0.13~2.26、0.06~1.26 mg·g^(-1),甜味蛋白质氨基酸含量最高,苦味蛋白质氨基酸次之。21批天竺黄中蛋白质氨基酸成分组成一致,但其含量却存在显著差异。在3个产地中,广东产地的总蛋白质氨基酸(TAA)含量、必需蛋白质氨基酸(EAA)含量、儿童必需蛋白质氨基酸(CEAA)含量、非必需蛋白质氨基酸(NEAA)含量、药用蛋白质氨基酸(MAA)含量、呈味蛋白质氨基酸含量均是最高。运用氨基酸比值(RAA)、氨基酸比值系数(RCAA)、氨基酸比值系数分(SRCAA)进行天竺黄中蛋白质氨基酸的营养价值评价,结果表明,广东产地的天竺黄营养价值更优。基于天竺黄中15种蛋白质氨基酸含量分析的营养价值评价,以期为天竺黄的质量等级评价提供数据支撑,也为其资源的开发利用奠定基础。

关键词：天竺黄异硫氰酸苯酯(PITC) 柱前衍生化蛋白质氨基酸含量营养价值评价

ICP-MS法测定盐酸阿芬太尼注射液中25种元素杂质的含量

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药物分析杂志 2024年第2期44卷 280-289页

作者：高梓真李磊许如玲许向阳江苏恩华药业股份有限公司徐州221100

目的:建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),测定盐酸阿芬太尼注射液中25种具有潜在风险的元素杂质的含量。方法:采用Agilent 7800 ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪,运用常规调谐模式,射频功率1 550 W,等离子气体流量15 L·min^(-1),通过... 详细信息

目的:建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),测定盐酸阿芬太尼注射液中25种具有潜在风险的元素杂质的含量。方法:采用Agilent 7800 ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪,运用常规调谐模式,射频功率1 550 W,等离子气体流量15 L·min^(-1),通过外标方式消除基质效应,样品稀释直接进样测定。结果:该方法能同时测定25种元素杂质含量,其线性关系良好(r>0.99),重复性试验的RSD≤10%(n=6),回收率在80.0%~120.0%(n=9),均满足方法学验证的要求。结论:盐酸阿芬太尼注射液元素杂质含量均低于ICH·Q3D规定限度的30%,不会给药品带来安全性风险,本法为其他相似药品元素杂质的质量控制和风险评估提供了参考。

关键词：盐酸阿芬太尼注射液电感耦合等离子体质谱法元素杂质方法学验证含量测定杂质限度