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ZFP36L1对胰腺癌细胞生长调控的机制研究

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中国病理生理杂志 2024年第10期40卷 1815-1825页

作者：杨洋黄小勇赵文雪高宁樊欣悦张静杜娟延安大学医学院陕西延安716000 西安医学院基础部陕西西安710000

目的:探究锌指蛋白36样蛋白1(ZFP36L1)对胰腺癌细胞生长的影响及其调控机制。方法:在线网站UALCAN和GEPIA分析ZFP36L1在胰腺癌中的表达及其表达变化与胰腺癌患者不良预后的相关性。Western blot检测ZFP36L1在胰腺导管细胞(HPNE)和3种不... 详细信息

目的:探究锌指蛋白36样蛋白1(ZFP36L1)对胰腺癌细胞生长的影响及其调控机制。方法:在线网站UALCAN和GEPIA分析ZFP36L1在胰腺癌中的表达及其表达变化与胰腺癌患者不良预后的相关性。Western blot检测ZFP36L1在胰腺导管细胞(HPNE)和3种不同胰腺癌细胞中的蛋白表达情况。CCK-8和集落形成实验检测ZFP36L1过表达及干扰对胰腺癌细胞增殖的影响;细胞划痕和Transwell实验检测ZFP36L1表达变化对胰腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响;流式细胞术分析ZFP36L1表达变化对胰腺癌细胞周期的影响。生物信息学分析ZFP36L1的互作蛋白;Co-IP检测ZFP36L1与丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)间的相互作用;Western blot检测过表达ZFP36L1对p38 MAPK信号通路相关蛋白表达及磷酸化的影响;回复实验检测过表达MAPK14在ZFP36L1调控胰腺癌细胞功能中的影响。结果:(1)ZFP36L1在胰腺癌中高表达,与胰腺癌患者不良预后正相关;与HPNE相比,ZFP36L1在MIA PaCa-2和ASPC-1胰腺癌细胞中的表达水平较高,在PANC-1胰腺癌细胞中的表达水平相对较低;(2)过表达ZFP36L1后,PANC-1和MIA PaCa-2细胞活力、集落形成、迁移和侵袭能力显著增加,干扰ZFP36L1表达则获得相反的结果;(3)细胞生长调控过程中ZFP36L1可促进胰腺癌细胞进入S期;(4)ZFP36L1可与MAPK14相互作用调控胰腺癌细胞生长,过表达MAPK14可逆转ZFP36L1过表达诱导的胰腺癌细胞活力和细胞迁移能力增加,使ZFP36L1敲降胰腺癌细胞的活力和迁移能力进一步下降。结论:ZFP36L1是潜在的胰腺癌促进蛋白,可通过细胞周期调控及与MAPK14互作调控胰腺癌细胞的生长。

关键词：锌指蛋白36样蛋白1 胰腺癌丝裂原活化蛋白激酶14 生物信息学细胞生长

Trappc11诱导型基因敲除小鼠模型的构建及鉴定

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海军军医大学学报 2024年第9期45卷 1156-1161页

作者：王波波弓梦温晶 ALUS Xiaoli 李优磊延安大学医学院生理学教研室延安716000 阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究中心纽约10461

目的建立转运蛋白颗粒复合物亚基11(Trappc11)诱导型基因敲除小鼠模型。方法和结果在Trappc11基因外显子3~5的两侧分别引入loxP位点,利用CRISPR/Cas9技术获得F0代C57BL/6J小鼠;将通过PCR扩增及测序鉴定阳性的F0代C57BL/6J小鼠与C57BL/6... 详细信息

目的建立转运蛋白颗粒复合物亚基11(Trappc11)诱导型基因敲除小鼠模型。方法和结果在Trappc11基因外显子3~5的两侧分别引入loxP位点,利用CRISPR/Cas9技术获得F0代C57BL/6J小鼠;将通过PCR扩增及测序鉴定阳性的F0代C57BL/6J小鼠与C57BL/6J野生型小鼠交配、繁殖,获得F1代Trappc11flox/+小鼠;再将Trappc11flox/+小鼠与UBC-CreERT2小鼠交配,经过2代繁殖,最终获得Trappc11诱导型全身性基因敲除小鼠模型。结论通过CRISPR/Cas9和Cre-loxP技术成功建立了Trappc11诱导型基因敲除小鼠模型,为揭示Trappc11在多器官系统疾病中的病理生理学作用提供了重要工具。

关键词：转运蛋白颗粒复合物亚基11 基因敲除小鼠 CRISPR/Cas9系统 Cre-loxP系统他莫昔芬

基于肠道菌群探讨营养干预2型糖尿病的研究进展

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生命科学 2024年第4期36卷 499-508页

作者：王蕊蕊党冬梅延安大学医学院延安716000 延安大学医学院病原生物学教研室延安716000

2型糖尿病(T2DM)发病机制复杂,由多方面因素共同作用形成,以持续性高血糖为主要特征。肠道微生物群是人体肠道内由细菌、古菌、病毒和真核微生物等组成的庞大系统,参与并影响机体的物质和能量代谢。研究发现,肠道菌群可通过影响短链脂... 详细信息

2型糖尿病(T2DM)发病机制复杂,由多方面因素共同作用形成,以持续性高血糖为主要特征。肠道微生物群是人体肠道内由细菌、古菌、病毒和真核微生物等组成的庞大系统,参与并影响机体的物质和能量代谢。研究发现,肠道菌群可通过影响短链脂肪酸、胆汁酸、支链氨基酸、脂多糖等间接导致胰岛素抵抗和胰岛素敏感性降低,影响T2DM的发生发展。而营养干预是治疗糖尿病的基础手段,可有效调节肠道菌群平衡使之维持稳态,间接调节胰岛素的生成,有效改善血糖。本文综述了肠道菌群在T2DM发生发展中的作用机制,分析营养干预肠道菌群改善T2DM的研究进展,以期为通过调控肠道菌群治疗T2DM提供新思路,为精准的个性化营养干预提供参考。

关键词：肠道菌群营养干预 2型糖尿病胰岛素抵抗发病机制

姜黄素对大鼠脊髓损伤后微生物多样性及脊髓转录组学的影响

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微生物学通报 2024年

作者：王青燕郝琴高慧张欣马佳蕊张振显梁家兴靳雅惠沈娟杨彦玲延安大学医学院

【背景】脊髓损伤是一种中枢神经系统的严重创伤，除了导致运动、感觉、自主神经功能障碍外，还会引起胃肠道功能障碍，不利于后续功能恢复。先前的研究表明，姜黄素对脊髓损伤具有一定的治疗作用，但姜黄素对脊髓损伤后肠道菌群是否具... 详细信息

【背景】脊髓损伤是一种中枢神经系统的严重创伤，除了导致运动、感觉、自主神经功能障碍外，还会引起胃肠道功能障碍，不利于后续功能恢复。先前的研究表明，姜黄素对脊髓损伤具有一定的治疗作用，但姜黄素对脊髓损伤后肠道菌群是否具有调节作用及治疗相关通路鲜有报道。【目的】观察姜黄素对脊髓损伤大鼠行为学和组织形态学的影响，并利用高通量测序技术探讨姜黄素对盲肠组织微生物及其代谢产物和代谢通路的影响，探究姜黄素对脊髓损伤大鼠脊髓损伤后微生物多样性及脊髓转录组学的影响。【方法】将50只6-8周、220 g-240 g左右雌性SD大鼠随机分为假手术组、脊髓损伤模型组、脊髓损伤后姜黄素低、中、高剂量给药组。假手术组无脊髓损伤，模型组和姜黄素组建立脊髓损伤模型，在脊髓损伤模型建立后30 min分别腹腔注射姜黄素50、100和200 mg/kg，每天1次，连续治疗1周，术后采用大鼠脊髓损伤评分（basso， beattie & bresnahan locomotor rating scale， BBB scale）量表评定运动功能、苏木精-伊红染色观察大鼠脊髓组织形态学变化、通过对16S rRNA基因的V3+V4可变区进行高通量测序，分析α及β多样性、菌群的相对丰富程度以及短链脂肪酸含量，评估治疗前后对肠道菌群的影响。【结果】中等剂量姜黄素100 mg/kg可使脊髓损伤后肢体运动功能明显改善，对受损脊髓有一定的保护和修复作用；姜黄素给药可改善脊髓损伤后微生物群多样性，提高短链脂肪酸水平；脊髓损伤后大鼠肠道菌群信号转导通路发生变化，在应用姜黄素后部分信号通路恢复表达。【结论】姜黄素可以影响脊髓损伤大鼠肠道微生物多样性、提高短链脂肪酸水平对脊髓损伤大鼠起到治疗作用。

关键词：脊髓损伤姜黄素肠道菌群

肠道菌群在脊髓损伤后认知功能障碍中的研究进展

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微生物学通报 2024年

作者：田春平王青燕高慧马佳蕊吴佳俊杜嘉妮胡倩倩杨彦玲延安大学医学院

脊髓损伤作为一种破坏性的中枢神经系统疾病，除了会损害患者的运动、感觉能力外还会引起不同程度的认知功能障碍，对患者的生活质量造成重大影响。近年来的研究表明肠道菌群与中枢神经系统功能之间存在密切的联系，尤其是在脊髓损伤患... 详细信息

脊髓损伤作为一种破坏性的中枢神经系统疾病，除了会损害患者的运动、感觉能力外还会引起不同程度的认知功能障碍，对患者的生活质量造成重大影响。近年来的研究表明肠道菌群与中枢神经系统功能之间存在密切的联系，尤其是在脊髓损伤患者中引起认知功能异常的机制方面引起了广泛关注。因此本文将围绕脊髓损伤后肠道菌群发生改变进而影响认知功能，从下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经递质及免疫系统三个途径，探讨肠道菌群在脊髓损伤后认知功能障碍中的研究进展。

关键词：脊髓损伤肠道菌群认知功能障碍微生物-肠-脑轴

肢端黑色素瘤CCND1基因和第11号染色体拷贝数变异的临床病理学研究

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中华病理学杂志 2024年第6期53卷 557-562页

作者：郭瑞萍杨乐源杜娟赵建芳石芳张昕苏静北京大学第三医院病理科北京大学基础医学院病理学系北京100191 北京大学第三医院延安分院延安市中医医院病理科延安716000

目的探讨肢端黑色素瘤中CCND1基因拷贝数增加与第11号染色体拷贝数之间的关系,及其与临床病理特征的联系。方法收集2018年1月至2021年8月于北京大学第三医院病理科经手术切除后诊断明确的肢端黑色素瘤标本33例。采用荧光原位杂交(fluore... 详细信息

目的探讨肢端黑色素瘤中CCND1基因拷贝数增加与第11号染色体拷贝数之间的关系,及其与临床病理特征的联系。方法收集2018年1月至2021年8月于北京大学第三医院病理科经手术切除后诊断明确的肢端黑色素瘤标本33例。采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术检测肿瘤中CCND1基因和第11号染色体着丝粒拷贝数,分析两者拷贝数变化的关系,并分析CCND1拷贝数异常与患者临床病理特征的相关性。结果33例肢端黑色素瘤患者中男性15例,女性18例,年龄范围22~86岁。63.6%(21/33)的肢端黑色素瘤患者有CCND1基因拷贝数增加,其中同时伴第11号染色体多体者占21.2%(7/33)。27.3%(9/33)的病例CCND1基因拷贝数呈低拷贝增加,其中4例(4/33,12.1%)同时伴有第11号染色体多体;36.4%(12/33)的病例CCND1基因拷贝数呈高拷贝增加,其中3例(3/33,9.1%)同时伴有第11号染色体多体。CCND1低拷贝增加组中未见CCND1/CEP11比值≥2.00者;高拷贝增加组中CCND1/CEP11比值≥2.00者共11例(11/12)。CCND1基因拷贝数增加与患者年龄、性别、组织学类型、Breslow厚度、溃疡和Clark分级无相关性(P>0.05)。结论CCND1基因拷贝数增加是肢端黑色素瘤的重要分子改变,部分CCND1拷贝数增加的肢端黑色素瘤患者可同时存在第11号染色体多体,这部分患者CCND1拷贝数增加可能是第11号染色体多体的伴随表现。

关键词：黑色素瘤病理学,临床 CCND1基因染色体,人,11对

柴胡皂苷D诱导内质网应激增强胶质瘤细胞替莫唑胺敏感性的机制

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中国药理学通报 2024年第6期40卷 1105-1114页

作者：刘桂梅郑蕊刘晓斌刘永仙王亚萍张玉富张静靳小燕刘雨思延安大学基础医学院陕西延安716000 延安大学附属医院肝胆外科陕西延安716000

目的探讨柴胡皂苷D(saikosaponin D,SSD)联合替莫唑胺(temozolomide,TMZ)对神经胶质瘤细胞(glioblastoma,GBM)的协同增敏作用及分子机制。方法CCK-8法结合HE染色分析RG-2、U251、LN-4283种GBM细胞系对SSD、TMZ敏感性差异并筛选最佳配伍浓度。通过克隆形成实验、HE染色结合Hoechst荧光染色检测联合给药对GBM细胞增殖影响。单丹磺酰胺(monodansylcadaverine,MDC)染色观察GBM细胞自噬小体形成。Western blot结合ICC法检测内质网应激相关因子及凋亡、自噬蛋白表达与分布变化。结果GBM细胞对TMZ敏感性顺序为RG-2>U251>LN-428。SSD联合TMZ给药结果显示出对GBM细胞系增殖的协同抑制作用,并经细胞克隆形成实验证实。与TMZ组相比,Hoechst荧光染色显示联合给药组细胞核亮染数目明显增加。MDC荧光染色发现SSD/TMZ组胞质出现致密浓染绿色颗粒,且较TMZ组相比明显增多。Western blot结果显示,较TMZ组相比,SSD/TMZ组内质网应激标志蛋白GRP78、CHOP、p-PERK、ATF6表达增高(P<0.05);凋亡蛋白caspase-12、caspase-9、caspase-3、cleaved caspase-3、Bax及自噬蛋白LC3、Beclin-1表达均明显增高(P<0.05)并经ICC实验验证。结论SSD可协同TMZ抑制GBM细胞增殖且诱导其发生凋亡与自噬,通过激活内质网应激途径提高GBM细胞对TMZ化疗敏感性。

关键词：柴胡皂苷D 替莫唑胺神经胶质瘤增殖凋亡自噬内质网应激

C57BL/6小鼠大脑皮层区与基底神经节隆起区神经元突触发育过程比较

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吉林大学学报（医学版） 2024年第3期50卷 602-611页

作者：赵艳卢广泉杜金乐潘雨绮董子意康鑫高弋婷高方杨加周延安大学医学院组织学与胚胎学教研室陕西延安716099 空军军医大学基础医学院神经生物学教研室陕西西安710032

目的:观察小鼠皮层区和基底神经节隆起(GE)区神经元突触发育过程,阐明兴奋性突触和抑制性突触在不同脑区的体内外发育差异。方法:C57BL/6雌鼠于妊娠第13.5~15.5天断颈处死后,经无菌操作取胚胎小鼠,显微镜下逐步分离获取胚胎小鼠脑组织... 详细信息

目的:观察小鼠皮层区和基底神经节隆起(GE)区神经元突触发育过程,阐明兴奋性突触和抑制性突触在不同脑区的体内外发育差异。方法:C57BL/6雌鼠于妊娠第13.5~15.5天断颈处死后,经无菌操作取胚胎小鼠,显微镜下逐步分离获取胚胎小鼠脑组织皮层区和GE区。体外原代培养胚胎小鼠神经元,于培养3、7、14和21 d分别收集细胞样品,并将其作为培养3、7、14和21 d组。采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组小鼠皮层区和GE区原代培养神经元中突触后表达蛋白突触后密度蛋白95(PSD95)及桥尾蛋白(Gephyrin) mRNA表达水平。免疫荧光法检测各组小鼠皮层区和GE区原代培养神经元中囊泡谷氨酸转运蛋白1(vGLUT1)、 PSD95、囊泡γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白(vGAT)及Gephyrin蛋白表达水平。免疫荧光法检测胚胎小鼠脑组织皮层区和GE区神经元中vGLUT1及vGAT蛋白表达水平。结果:与培养3 d组比较,培养14和21 d组小鼠皮层区和GE区原代培养神经元中PSD95及Gephyrin mRNA表达水平明显升高(P组小鼠GE区原代培养神经元中Gephyrin mRNA表达水平明显降低(P组小鼠皮层区和GE区原代培养神经元中兴奋性突触及抑制性突触均初步发育,相关蛋白呈阳性表达;其中兴奋性突触相关蛋白阳性表达在皮层区神经元中更为明显,且突触前分子vGLUT1和突触后分子PSD95在皮层区神经元的胞体及突起部位均呈现共定位的特征;抑制性突触前分子vGAT蛋白和突触后分子Gephyrin蛋白在GE区神经元胞体及突起中也呈现共定位的特征,且突触前分子较相应的突触后分子蛋白阳性表达更明显。与皮层区比较,培养14 d组小鼠GE区原代培养神经元中vGLUT1和PSD95蛋白表达水平明显降低(P组小鼠皮层区和GE区原代培养神经元突触相关蛋白阳性表达增加,兴奋性突触和抑制性突触进一步成熟并完善。皮层区和GE区原代培养神经元的胞体及突起部位均形成了丰富的突触前后对应的表达模式,突触结构逐步发育良好,且突触前分子较相应的突触后分子蛋白阳性表达更明显。与皮层区比较,培养21 d组小鼠GE区原代培养神经元中vGLUT1和PSD95蛋白表达水平均明显降低(P组织GE区神经元中vGLUT1蛋白表达水平明显降低(P<0.01),vGAT蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。结论:皮层区和GE区神经元的突触发育具有明显的差异性,皮层区兴奋性突触发育较早,GE区抑制性突触发育较早。突触的脑区特异性发育提示不同细胞类型的神经疾病可能具有不同的发育来源。

关键词：神经元发育兴奋性突触抑制性突触皮层区基底神经节隆起区

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核因子E2相关因子2在脊髓损伤后氧化应激中的研究进展

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中国比较医学杂志 2024年

作者：席回林吴佳俊王青燕白心悦何盟泽杨彦玲延安大学医学院

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种高发病率、高致残率和高死亡率的中枢神经系统疾病。SCI后出现一系列病理和生理变化，如氧化应激，会促进损伤部位微环境的进一步恶化，导致神经功能受损。核因子E2相关因子2（nuclear factor... 详细信息

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种高发病率、高致残率和高死亡率的中枢神经系统疾病。SCI后出现一系列病理和生理变化，如氧化应激，会促进损伤部位微环境的进一步恶化，导致神经功能受损。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor，Nrf2）是一种与氧化应激高度关联的因子，因此，靶向调控Nrf2缓解氧化应激可能是SCI的治疗方法之一。本文从SCI后氧化应激的发生和氧化应激与Nrf2的关系着手，论述Nrf2在SCI后氧化应激中的应用，并且总结了靶向调控Nrf2的策略，如基因、非编码RNA和药物，希望为SCI的靶向治疗提供新的思路。

关键词： Nrf2 SCI 氧化应激