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基于WGCNA和机器学习筛选帕金森病免疫相关关键基因

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中南大学学报（医学版） 2024年第2期49卷 207-219页

作者：黄一铭王爱民王凤琳徐雅琪张文婧石福艳王素珍山东第二医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室山东潍坊261053

目的:在帕金森病的发病过程中,免疫系统的异常激活和炎症反应起着重要作用。然而,目前对于免疫相关关键基因在帕金森病发生和发展中的具体作用和作用机制的了解仍然有限。本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expres... 详细信息

目的:在帕金森病的发病过程中,免疫系统的异常激活和炎症反应起着重要作用。然而,目前对于免疫相关关键基因在帕金森病发生和发展中的具体作用和作用机制的了解仍然有限。本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)和机器学习筛选帕金森病免疫相关关键基因。方法:从基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库下载基因芯片数据,采用WGCNA筛选出与帕金森病相关的重要基因模块;将重要模块中的基因导出,绘制帕金森病重要相关基因与免疫相关基因的韦恩图,从而筛选出帕金森病免疫相关基因。采用基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)深入分析免疫相关基因的功能及参与的信号通路。通过R语言的CIBERSORT包进行免疫细胞浸润分析。采用生物信息学方法和3种机器学习方法[最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归、随机森林(random forest,RF)和支持向量机(support vector machine,SVM)]对筛选出的帕金森病免疫相关基因进行进一步筛选研究,绘制4种方法筛选的差异表达基因的韦恩图,筛选交集基因即中心节点(hub node,hub)基因。通过STRING数据库搜索帕金森病hub基因的下游蛋白质,绘制蛋白质互作网络图。结果:筛选出帕金森病重要模块基因中与免疫相关的基因218个,其中45个为上调基因,50个为下调基因。富集分析结果显示218个基因主要在免疫系统对外来物反应和病毒感染通路富集。免疫浸润分析结果表明,CD4^(+)T细胞、NK细胞、CD8^(+)T细胞、B细胞在帕金森病患者样本中的浸润百分率较高,静息NK细胞、静息CD4^(+)T细胞在帕金森病患者样本中显著浸润。4种方法筛选出的hub基因为ANK1基因。交集基因蛋白质互作网络分析结果显示,ANK1基因翻译表达的11个蛋白质主要参与信号转导、铁稳态调节及免疫系统激活等功能。结论:通过WGCNA和机器学习方法,筛选出帕金森病免疫相关关键基因ANK1,该基因可能成为帕金森病诊断和治疗的候选靶点。

关键词：加权基因共表达网络分析机器学习帕金森病免疫 ANK1基因

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己糖胺生物合成通路在血管内皮炎症中的调控作用研究

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中国全科医学 2024年

作者：陈伊静许琪刘忠典覃玲巧陈淑萍唐薇婷钟秋安广西医科大学公共卫生学院流行病学教研室

背景动脉粥样硬化（AS）是心血管病主要的病理基础，以血管内皮炎症为主要特征，因而靶向炎症相关机制是防治AS的关键。目的研究己糖胺生物合成通路（HBP）对黏附分子的影响及其在血管内皮炎症中的调控作用。方法 2022年8—12月，将24... 详细信息

背景动脉粥样硬化（AS）是心血管病主要的病理基础，以血管内皮炎症为主要特征，因而靶向炎症相关机制是防治AS的关键。目的研究己糖胺生物合成通路（HBP）对黏附分子的影响及其在血管内皮炎症中的调控作用。方法 2022年8—12月，将24只SPF级C57BL/6雌性小鼠按体重以随机区组设计方法分为对照组、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）组、高脂饮食（HFD）组、HFD+DON组。在给予小鼠高脂饮食和腹腔注射DON 15周后，收集小鼠的血清及主动脉组织。使用生化试剂盒检测干预前后小鼠的血脂水平，采用HE染色法检测主动脉根部的病理变化，并通过免疫荧光染色、ELISA和蛋白质印迹法检测细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的表达水平。结果干预15周后，与对照组相比，HFD组LDL-C、TC水平显著性上升，而HDL-C显著降低（P<0.05）;HFD组与HFD+DON组之间的血脂水平无变化。HE染色结果显示，HFD组血管内膜增厚，血管平滑肌形态异常，结构紊乱，并可见大量的泡沫细胞。HFD+DON组的小鼠平滑肌细胞排列整齐，内皮细胞层连续，泡沫细胞数量明显减少，细胞间隙基本正常。免疫荧光染色、ELISA和蛋白质印迹法结果均显示，与HFD组相比，HFD+DON组的ICAM-1、VCAM-1蛋白表达下调。结论抑制HBP具有下调黏附分子ICAM-1、VCAM-1表达，改善血管内皮炎症的作用。

关键词：血管内皮炎症己糖胺生物合成通路细胞间黏附分子1 血管细胞黏附分子1 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸小鼠

广西壮族人群体脂率与常规肥胖指标的关系及其切点值研究

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中华疾病控制杂志 2024年第8期28卷 937-943,975页

作者：吕芳芳莫彩梅雷立地李金秀韦港杰陆佩妮许雪梅黄泫茜曾小云仇小强刘顺广西医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室南宁530021 广西南宁市第五人民医院儿童青少年心理科南宁530001 广西医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健教研室南宁530021

目的探讨广西壮族自治区35~<75岁壮族人群体脂率(body fat percentage, BFP)与BMI和腰围(waist circumference, WC)的关系及其肥胖切点值。方法基于2018―2019年广西壮族自治区少数民族自然人群慢性病前瞻性队列的基线调查资料,选取12... 详细信息

目的探讨广西壮族自治区35~广西壮族自治区少数民族自然人群慢性病前瞻性队列的基线调查资料,选取12 311名壮族人群作为研究对象。通过曲线拟合确定BFP与BMI、WC的曲线关系,利用多元线性回归模型分析BFP的主要影响因素,分别构建BMI、WC预测BPF回归方程以计算BPF的超重和肥胖切点值,以BMI、WC判定标准为金标准计算BFP相应切点值的灵敏度、特异度和受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under curve, AUC)评估其诊断价值。结果 BMI对BFP的预测价值优于WC;基于我国肥胖标准BMI为28 kg/m^(2)计算的BFP肥胖切点值在男性和女性中分别为23.4%和35.6%,AUC分别为0.732和0.847;对应的灵敏度和特异度,男性为0.581和0.882,女性为0.818和0.876。结论在广西壮族自治区人群中,基于我国肥胖标准计算BFP切点值应以BMI为参考,计算出来的切点值在男性中低于国际标准,而以BMI≥30 kg/m^(2)时计算所得切点值均高于国际标准,其合理性还需综合考虑阳性预测值和未来肥胖相关疾病风险的研究进一步予以验证。

关键词：体脂率肥胖壮族人群切点值

孕早期血清微量元素水平与胆汁酸代谢及妊娠期糖尿病关联的巢式病例-对照研究

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华中科技大学学报（医学版） 2024年第1期53卷 59-67页

作者：李洁梅伍莉李娟华覃宁冯宝莹彭阳李涵广西医科大学公共卫生学院卫生化学教研室南宁530021 广西壮族自治区妇幼保健院广西儿科疾病临床医学研究中心南宁530028 广西医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室南宁530021

目的探讨孕早期血清微量元素水平与妊娠期糖尿病(GDM)之间的关联,及胆汁酸代谢变化在其中的介导效应。方法基于广西壮族人群出生队列,采用巢式病例-对照研究设计,于2015年6月至2019年7月间在南宁市共招募248名孕妇(病例组=124,对照组=... 详细信息

目的探讨孕早期血清微量元素水平与妊娠期糖尿病(GDM)之间的关联,及胆汁酸代谢变化在其中的介导效应。方法基于广西壮族人群出生队列,采用巢式病例-对照研究设计,于2015年6月至2019年7月间在南宁市共招募248名孕妇(病例组=124,对照组=124),测定其孕早期血清中8种微量元素浓度和31种胆汁酸水平。采用条件Logistic回归和BKMR模型分析微量元素浓度与GDM风险之间的关联及联合效应;采用正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)筛选与GDM相关的潜在胆汁酸生物标志物,再进一步使用条件Logistic回归确定特定胆汁酸水平与GDM风险之间的关联;使用多重线性回归评估血清微量元素浓度与差异胆汁酸代谢物的关联;通过中介效应分析评估胆汁酸在微量元素暴露与GDM的中介作用。结果经混杂因素校正后血清钒(V)浓度与GDM的发生风险呈正相关,而铬(Cr)、锰(Mn)、锌(Zn)、硒(Se)和钼(Mo)与GDM的发生风险呈负相关(均P<0.05)。通过OPLS-DA和条件Logistic回归分析发现牛磺胆酸(TCA)、甘氨鹅去氧胆酸硫酸(GCDCA-3S)、甘氨鹅脱氧胆酸-3-O-β-葡糖醛酸(GCDCA-3Gln)、甘氨熊去氧胆酸-3-硫酸(GUDCA-3S)、牛磺脱氧胆酸-3-硫酸(TDCA-3S)以及鹅脱氧胆酸(CDCA)可能是GDM的潜在胆汁酸代谢标志物(均P<0.05);多种微量元素浓度也与特定胆汁酸水平存在显著性关联(均P<0.05)。中介分析表明GCDCA-3Gln、TCA分别介导了血清Zn、Se与GDM风险的关联(均P<0.05)。结论孕妇孕早期血清V、Cr等多种微量元素与其孕期GDM的发生风险显著相关,且胆汁酸代谢变化可能先于GDM的发生,提示微量元素对孕妇胆汁酸特别是结合型胆汁酸代谢的影响,可能是影响GDM发生风险的机制之一。

关键词：出生队列妊娠期糖尿病微量元素胆汁酸中介作用

利用现实世界数据仿真临床试验:目标试验的发展与应用

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中华流行病学杂志 2024年第2期45卷 279-285页

作者：周佳薇黄丽红尤东方陈峰赵杨南京医科大学公共卫生学院生物统计学系南京211166 复旦大学附属中山医院生物统计室上海200032

临床试验是评价干预措施疗效和安全性的金标准,但存在花费大、耗时长等限制。现实世界数据可为比较性研究提供强大的数据基础,但研究质量参差不齐。本文介绍了仿真目标试验,其利用现实世界数据,按照临床试验的设计,事先定义暴露和结局... 详细信息

临床试验是评价干预措施疗效和安全性的金标准,但存在花费大、耗时长等限制。现实世界数据可为比较性研究提供强大的数据基础,但研究质量参差不齐。本文介绍了仿真目标试验,其利用现实世界数据,按照临床试验的设计,事先定义暴露和结局、设立纳入排除标准、确定时间零点、估计样本量和制定统计分析计划等,以期提高观察性研究的证据等级,并初步讨论仿真目标试验的证据等级评价标准,通过案例解读仿真目标试验。

关键词：仿真目标试验观察性研究证据质量临床试验

三臂非劣效临床试验基于干预依从性的效应估计方法

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中国卫生统计 2024年第2期41卷 213-217,222页

作者：吴研鹏陈平雁吴莹复旦大学公共卫生学院流行病学教研室公共卫生安全教育部重点实验室 200032 南方医科大学公共卫生学院生物统计学系

目的临床试验中干预不依从问题通常无法避免,分析方法不当会导致结果偏倚,非劣效研究尤其如此。本研究针对三臂非劣效临床试验,建立Bayes因果模型,实现对干预依从人群的效应估计。方法基于主分层思想,按依从性类型将试验人群分层,从而... 详细信息

目的临床试验中干预不依从问题通常无法避免,分析方法不当会导致结果偏倚,非劣效研究尤其如此。本研究针对三臂非劣效临床试验,建立Bayes因果模型,实现对干预依从人群的效应估计。方法基于主分层思想,按依从性类型将试验人群分层,从而转化为不同依从性人群的结局混合分布识别问题。通过构建Bayes模型和使用DA(data augmentation)算法,实现结局参数后验分布估计和统计推断。通过模拟研究,比较本研究提出方法与传统的意向性治疗(intention-to-treat,ITT)、遵循研究方案(per-protocol,PP)及实际接受治疗(as-treated,AT)分析的统计性能。结果当依从类型与结局相关时,传统的ITT、PP及AT分析均存在较大偏倚;本研究提出方法在依从类型与结局相关和不相关两种情况下,均能够将偏倚控制在较小的范围。结论对于存在较严重干预不依从问题的非劣效临床试验,本研究提出方法较传统分析可以更好地控制分析偏倚。

关键词：不依从三臂非劣效性临床试验 Bayes因果模型 DA算法

基于心脑血管疾病发病风险预测的CatBoost算法和贝叶斯网络模型分析

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吉林大学学报（医学版） 2024年第4期50卷 1044-1054页

作者：王爱民王凤琳黄一铭徐雅琪张文婧丛显铸苏维强王素珍高梦瑶李爽孔雨佳石福艳陶恩学山东第二医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室山东潍坊261053 山东第二医科大学基础医学院山东潍坊261053

目的:筛选影响心脑血管疾病发病的主要特征变量,基于排序前10位的特征变量构建心脑血管疾病发病风险贝叶斯网络模型,为心脑血管疾病发病风险预测提供参考。方法:从英国生物样本(UK Biobank)数据库中纳入315896例参与者和相关变量,通过... 详细信息

目的:筛选影响心脑血管疾病发病的主要特征变量,基于排序前10位的特征变量构建心脑血管疾病发病风险贝叶斯网络模型,为心脑血管疾病发病风险预测提供参考。方法:从英国生物样本(UK Biobank)数据库中纳入315896例参与者和相关变量,通过类别型特征提升(CatBoost)算法进行特征选择,将所有参与者按7∶3比例随机分为训练集和测试集,并基于最大最小爬山(MMHC)算法构建贝叶斯网络模型。结果:本研究中人群心脑血管疾病患病率为28.8%。CatBoost算法筛选的排名前10位变量分别为年龄、体质量指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数、家族史、载脂蛋白A/B比值、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、吸烟状态和性别。CatBoost训练集模型受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.770,模型准确性为0.764;验证集模型AUC为0.759,模型准确性为0.763。临床效能分析,训练集阈值范围为0.06~0.85,验证集阈值范围为0.09~0.81。心脑血管疾病发病风险贝叶斯网络模型分析,年龄、性别、吸烟状态、家族史、BMI和载脂蛋白A/B比值与心脑血管疾病直接相关,是心脑血管疾病发生的重要风险因素,TyG指数、HDL-C、LDL-C和TC通过影响BMI和载脂蛋白A/B比值间接影响心脑血管疾病的发生风险。结论:控制BMI、载脂蛋白A/B比值和吸烟行为,可以降低心脑血管疾病的发病风险。贝叶斯网络模型可用于预测心脑血管疾病发病风险。

关键词：心脑血管疾病 CatBoost算法贝叶斯网络风险推理

MTB Hsp60重组蛋白对巨噬细胞趋化功能的影响

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中国病原生物学杂志 2024年第2期19卷 157-161,171页

作者：卫麟娜高雪涵董品志吴荧浓王海燕罗军敏覃明遵义医科大学基础医学院免疫学教研室贵州遵义563000 遵义医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室

目的研究结核分枝杆菌H37Rv重组热休克蛋白60(Heat shock protein 60 of Mycobacterium tuberculosis,MTB Hsp60)对巨噬细胞(RAW264.7)趋化功能的影响。方法MTB Hsp60重组蛋白(100 ng/mL)刺激巨噬细胞24 h后,采用实时荧光定量PCR检测下列趋化因子如单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1,CCL2)、巨噬细胞炎症蛋白1α(Macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α,CCL3)、巨噬细胞炎症蛋白1β(Macrophage inflammatory protein-1β,MIP-1β,CCL4)、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(Regulation of Activation,Expression and Secretion by Normal T Cells,RANTES,CCL5)和单核细胞趋化蛋白5(Monocyte chemotactic protein-5,MCP-5,CCL12)的mRNA表达;ELISA法检测细胞培养上清液中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5和CCL12的分泌水平;Western bolt检测巨噬细胞表面趋化因子受体CC基序趋化因子受体1(C-C motif chemokine receptor 1,CCR1)、CCR2和CCR5的蛋白表达;流式细胞术检测表达趋化因子受体CCR1、CCR2、CCR5的巨噬细胞;Transwell实验检测巨噬细胞的趋化功能。结果100 ng/mL MTB Hsp60重组蛋白刺激巨噬细胞24 h后,其趋化因子CCL2、CCL3、CCL4及CCL12的mRNA表达水平无明显差异,但CCL5的mRNA水平显著上调(P<0.05);巨噬细胞表面主要的趋化因子受体CCR1、CCR2蛋白表达水平显著增高(P<0.05),而其表面CCR5蛋白的变化不明显;流式细胞术检测结果显示,与未处理组相比,处理组中CCR1^(+)、CCR2^(+)巨噬细胞数量明显增加(P<0.05),而CCR5^(+)巨噬细胞数量无明显差异;Transwell实验表明,经过MTB Hsp60重组蛋白处理后的巨噬细胞有更明显的被募集的趋势(P<0.05);而上清液中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5及CCL12的释放水平无明显变化。结论MTB Hsp60重组蛋白能上调巨噬细胞中趋化因子CCL5的mRNA表达水平,能增加巨噬细胞表面趋化因子受体CCR1和CCR2的表达,并且能增强巨噬细胞的趋化功能。

关键词： MTB Hsp60重组蛋白巨噬细胞趋化因子趋化因子受体

单效应汇总回归模型在多组学数据共定位分析中的应用

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中华疾病控制杂志 2024年第1期28卷 117-121页

作者：黄婷刘晋成李会琳吴怡雯郁尔季锴唐少文赵杨戴俊程易洪刚南京医科大学公共卫生学院生物统计学系南京211166 南京医科大学公共卫生学院流行病学系南京211166 南京医科大学生物医学大数据重点实验室肿瘤个体化医学协同创新中心南京211166

目的探讨单效应汇总(sum of single effects,SuSiE)回归模型在多组学数据共定位分析中的应用。方法以多组学模拟数据为例,介绍单效应汇总回归模型的基本原理和R软件分析。结果SuSiE回归模型通过利用单核苷酸多态性(single nucleotide po... 详细信息

目的探讨单效应汇总(sum of single effects,SuSiE)回归模型在多组学数据共定位分析中的应用。方法以多组学模拟数据为例,介绍单效应汇总回归模型的基本原理和R软件分析。结果SuSiE回归模型通过利用单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs)位点之间因连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)产生的相关性,允许在有多个因果变异的情况下,正确识别两个组学数据与表型相关的共定位点。结论相对于传统方法,SuSiE回归模型拓展了单一因果变异假设这一适用条件,且计算效率较高,从而有助于利用多组学数据检测多个潜在与疾病相关联位点。

关键词：多组学共定位近似贝叶斯因子因果变异