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三七总皂苷通过调节蛋白酶激活受体-1抗肺纤维化的作用机制研究

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药物评价研究 2024年第4期47卷 701-710页

作者：穆素贞宋玲高云航陈腾飞杨依霏张广平李晗中国中医科学院中药研究所北京100029

目的考察三七总皂苷(PNS)的体内外抗肺纤维化作用,并探讨其作用机制。方法将60只Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、吡非尼酮(阳性药,50 mg·kg^(−1))组和PNS低、中、高剂量(50、100、200 mg·kg^(−1))组,采用气管内注入博来霉素(5 m... 详细信息

目的考察三七总皂苷(PNS)的体内外抗肺纤维化作用,并探讨其作用机制。方法将60只Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、吡非尼酮(阳性药,50 mg·kg^(−1))组和PNS低、中、高剂量(50、100、200 mg·kg^(−1))组,采用气管内注入博来霉素(5 mg·kg^(−1))建立肺纤维化大鼠模型,假手术组注入生理盐水;造模24 h后给药,持续28 d;检测大鼠肺脏系数,利用BUXCO系统检测大鼠气道阻力与肺顺应性变化,HE染色后观察大鼠肺组织病理结构损伤,免疫荧光法检测大鼠肺组织E-钙黏蛋白(E-cad)、N-钙黏蛋白(N-cad)表达,免疫组化法检测大鼠肺组织蛋白酶激活受体-1(PAR-1)蛋白表达;体外培养人胚肺成纤维细胞MRC-5,设对照组、模型组(凝血酶2 U·mL^(−1)建立体外肺纤维化模型)和PNS 5、10、20μg·mL^(−1)组,体外划痕实验检测细胞迁移率,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、Western blotting实验检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白(Vim)和PAR-1基因和蛋白表达水平;随后使用PAR-1 siRNA抑制PAR-1表达后,进一步采用qRT-PCR和Western blotting检测α-SMA与Vim基因与蛋白表达。结果体内实验中,与模型组相比,PNS各剂量组肺脏系数显著降低(P<0.001)、肺顺应性显著升高(P<0.05、0.01、0.001),100、200 mg·kg^(−1) PNS组大鼠气道阻力显著降低(P<0.05、0.01),同时PNS能够改善大鼠肺组织的病理结构损伤,在下调N-cad的蛋白表达同时上调E-cad的蛋白表达,且100、200 mg·kg^(−1) PNS组PAR-1蛋白表达显著下调(P<0.01、0.001)。体外实验中,与模型组相比,10、20μg·mL^(−1) PNS组细胞的迁移率显著降低(P<0.01、0.001),20μg·mL^(−1) PNS组α-SMA与Vim mRNA水平下调(P<0.05、0.01),20μg·mL^(−1) PNS组α-SMA蛋白表达水平显著下调(P<0.05),10、20μg·mL^(−1) PNS组Vim蛋白表达水平显著下调(P<0.05、0.01),PAR-1 siRNA组α-SMA mRNA水平和α-SMA、Vim蛋白表达水平显著降低(P<0.05、0.01、0.001)。结论PNS具有抗肺纤维化的作用,其机制可能与调控PAR-1的异常有关。

关键词：肺纤维化三七总皂苷博来霉素凝血酶蛋白酶激活受体-1

基于Src/PI3K/Akt信号通路研究草乌甲素抑制类风湿关节炎骨破坏的作用机制

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中国中药杂志 2024年第6期49卷 1438-1445页

作者：黄凤玉郭婉怡陈沛萍张昕卓李卓航黄荷兰林娜苏晓慧孔祥英中国中医科学院中药研究所北京100700 广州中医药大学科技创新中心广东广州510405

基于非受体酪氨酸激酶(sarcoma receptor coactivator,Src)/磷脂酰肌醇3⁃激酶(phosphatidylinositol 3⁃kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路探索草乌甲素改善实验性类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)骨破坏的作用机制。通过GeneCards、PharmGKB和OMIM数据库收集RA骨破坏的关键靶点,利用SwissTargetPrediction和PharmMapper数据库收集草乌甲素的潜在靶点,借助Venny 2.1.0平台获得交集靶点,运用STRING数据库及Cytoscape 3.8.0进行蛋白互作(protein⁃protein interaction,PPI)网络构建及拓扑分析。在DAVID数据库进行基因功能注释(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析,运用AutoDock Vina对草乌甲素与关键靶点进行分子对接和结合能力预测。最后建立NF⁃κB配体受体激活物(receptor activator of nuclear factor⁃κB,RANKL)诱导体外破骨细胞分化模型,采用定量实时聚合酶连锁反应法(quantitative real⁃time polymerase chain reaction,qRT⁃PCR)检测相关靶点mRNA表达水平,免疫荧光法、蛋白免疫印迹法检测关键靶点蛋白表达水平。结果发现,药物⁃疾病靶点共29个,Src为草乌甲素抗RA骨破坏的核心靶点。KEGG富集分析发现草乌甲素可能通过调控Src/PI3K/Akt信号通路发挥抗RA骨破坏的作用。分子对接结果显示,草乌甲素与Src、磷脂酰肌醇⁃4,5⁃二磷酸3⁃激酶(phosphatidylinositol⁃4,5⁃diphosphate 3⁃kinase,PIK3CA)和Akt1均有较好的结合能力。实验验证结果显示,草乌甲素不仅剂量依赖性地抑制破骨细胞分化相关基因组织蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)、基质金属蛋白酶⁃9(matrix metalloproteinase⁃9,MMP⁃9)mRNA的表达(P研究为草乌甲素改善RA骨破坏提供实验支撑,也将为草乌甲素的临床应用奠定基础。

关键词：草乌甲素类风湿关节炎骨破坏 Src/PI3K/Akt信号通路

基于PI3K/Akt通路探讨仙茅改善去势大鼠肾阳虚的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第20期30卷 46-53页

作者：杨濛王璐张紫佳王峥涛徐颖上海中医药大学中药研究所中药标准化教育部重点实验室上海市复方中药重点实验室上海201203 中国中医科学院中药研究所北京100700

目的:探讨仙茅改善雄性去势大鼠肾阳虚的药效作用及相关的作用机制。方法:通过网络药理学在药物和疾病相关数据库中筛选出仙茅的药物作用靶点及肾阳虚导致的男性生殖疾病的相关靶点,根据拓扑特征值筛选出关键靶标后,再进行基因本体(GO)... 详细信息

目的:探讨仙茅改善雄性去势大鼠肾阳虚的药效作用及相关的作用机制。方法:通过网络药理学在药物和疾病相关数据库中筛选出仙茅的药物作用靶点及肾阳虚导致的男性生殖疾病的相关靶点,根据拓扑特征值筛选出关键靶标后,再进行基因本体(GO)功能及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析得出仙茅可能造成肾阳虚的相关通路,其次采用去势手术建立雄性大鼠肾阳虚模型,分为模型组、丙酸睾酮组(2 mg·kg^(-1))和仙茅低、中、高剂量组(0.14、0.28、0.56 g·kg^(-1)),另取8只健康雄性大鼠进行切口后立即缝合,用作假手术组,每天灌胃给药1次,连续6周。实验过程中,观察各组大鼠的一般情况,记录其体质量,实验结束后,计算附性器官脏器指数,苏木素-伊红(HE)染色观察精囊腺和前列腺病理变化;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠血清激素促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和睾酮(T)与血清细胞因子白细胞介素-6(IL-6)的水平,并根据网络药理学预测的结果在动物体内进行实验验证,采用实时荧光定量聚合酶链式反应和蛋白免疫印迹法进行相关mRNA与蛋白测定。结果:生物学功能富集在调节细胞对各种刺激反应、细胞内信号传导、代谢反应及生殖调控4个过表达模块,其中磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途径核心靶标富集较为显著,也是在调节细胞对各种刺激反应生物学过程富集程度最高的通路。体内实验结果显示,与模型组比较,仙茅给药剂量组大鼠体质量有增长趋势,仙茅低剂量组肾阳虚大鼠体质量增长量明显升高(P<0.05);仙茅各给药组大鼠精囊腺指数和附睾指数随着给药剂量的增加呈上升趋势,精囊腺指数没有显著性变化,仙茅高剂量组大鼠的附睾指数明显增加(P<0.05),仙茅各给药剂量组大鼠精囊腺上皮细胞增生有明显减轻,但空泡变性并没有明显改善;前列腺泡腔扩大,腺上皮细胞由扁平状变为立方状、柱状,细胞排列紊乱的现象得到不同程度的缓解,间质厚度也相对减少。仙茅低、中、高剂量组和丙酸睾酮组大鼠血清中FSH、LH、T、IL-6均明显升高(P<0.05,P<0.01);附睾组织中PI3K mRNA、蛋白表达及Akt mRNA表达均明显升高(P<0.05)。结论:仙茅对去势大鼠致血清睾酮降低和萎缩的附性器官脏器指数均有缓解作用,其机制可能与调节PI3K/Akt信号通路有关。

关键词：仙茅肾阳虚网络药理学磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路

基于液质联用技术与网络药理学的生姜质量标志物研究

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世界中医药 2024年第14期19卷 2062-2071页

作者：朱萱萱王心威李军梅孟硕任钧国彭勍刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/中药药理北京市重点实验室北京100091 广东药科大学中医药研究院广州510006

目的:基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS/MS)技术和网络药理学对生姜的质量标志物(Q-Marker)进行预测分析。方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术在正、负离子模式下对生姜中化学成分进行定性分析;运用网络药理学分... 详细信息

目的:基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS/MS)技术和网络药理学对生姜的质量标志物(Q-Marker)进行预测分析。方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术在正、负离子模式下对生姜中化学成分进行定性分析;运用网络药理学分析生姜传统功效的现代药理作用机制从而初步探索生姜的Q-Marker,并利用分子对接技术验证活性成分与靶点蛋白的结合活性。结果:通过UPLC-Q-TOF-MS/MS技术共分析得到生姜中48种化学成分,筛选后得到活性成分33个,以这33个活性成分为Q-Marker候选成分做网络药理学分析,获得靶点基因508个,作用于157条信号通路,如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路、大鼠肉瘤蛋白(Ras)信号通路等。该实验初步探究了8-姜酮(8-gingerone)、6-姜烯酚(6-shogaol)、8-姜酚(8-gingerol)、四氢姜黄素(Tetrahydrocurcumin)、1-脱氢-8-姜二酮(1-dehydro-8-gingerdione)和(E)-4-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-2-methoxy phenol等6个化合物发挥药效的作用机制并预测为生姜的Q-Marker。结论:本研究初步预测了生姜传统功效的Q-Marker。

关键词：生姜鲜药超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱网络药理学分子对接传统功效作用机制质量标志物

人参皂苷Rb1改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠神经炎症的作用及机制

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中药药理与临床 2024年

作者：宋莹莹韩欣妍王梦雪谢雪晴潘巧岭吴辉黄菲石海莲吴晓俊上海中医药大学中药研究所暨上海市复方中药重点实验室

目的：探讨人参皂苷Rb1改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠神经炎症的作用及机制。方法：C57BL/6雌性小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、人参皂苷Rb1 20、40 mg/kg组、模芬戈莫德1 mg/kg组。采用髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG35-55)诱... 详细信息

目的：探讨人参皂苷Rb1改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠神经炎症的作用及机制。方法：C57BL/6雌性小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、人参皂苷Rb1 20、40 mg/kg组、模芬戈莫德1 mg/kg组。采用髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG35-55)诱导小鼠建立EAE模型。人参皂苷Rb1 20、40 mg/kg组于造模前2 d每天灌胃Rb1，正常对照组和模型对照组每天灌胃等体积生理盐水，每天一次直到造模后21 d。造模后每天记录小鼠的神经功能学评分，苏木精-伊红(HE)和劳克坚牢蓝(LFB)染色评估脊髓组织病理改变，免疫荧光染色观察GFAP、IBA1表达，实时定量逆转录聚合酶链反应法检测Il1β、Il6、Inos、Cox2、Tnfα mRNA表达，蛋白免疫印迹检测脊髓组织GFAP、IBA1、p-NF-κB、NF-κB、p-IκB、IκB、p-ERK、ERK、p-JNK、JNK蛋白表达。结果：与正常对照组相比，模型对照组小鼠神经功能学评分显著升高(P<0.01)，脊髓炎症细胞浸润显著，伴随大面积髓鞘脱失(P<0.01)，GFAP、IBA1表达增多(P<0.01)，Il1β、Il6、Inos、Cox2、Tnfα等炎症因子mRNA表达上调(P<0.01)，p-NF-κB、p-IκB、p-ERK、p-JNK、GFAP、IBA1表达上调(P<0.01)。Rb1给药可显著逆转上述改变(P<0.05)。结论：Rb1可降低中枢神经系统星形胶质细胞和小胶质细胞介导的神经炎症反应，减少炎症因子的表达，减轻髓鞘组织病理损伤，改善小鼠EAE的症状，这可能与抑制ERK/JNK/NF-κB信号通路的激活有关。

关键词：人参皂苷Rb1 实验性自身免疫性脑脊髓炎炎症因子神经炎症脱髓鞘

6-姜烯酚对急性肺损伤小鼠肺水肿的治疗作用及机制研究

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世界中医药 2024年第8期19卷 1078-1084页

作者：王心威李军梅彭勍朱萱萱刘建勋广东药科大学中医药研究院广州510006 中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

目的:观察6-姜烯酚(6-SH)对脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)小鼠肺水肿的治疗作用,探究可能的作用机制。方法:采用随机数字表法将40只无特定病原体(SPF)级Balb/c小鼠分为对照组、模型组、6-姜烯酚组、地塞米松组,每组10只。鼻腔滴注LP... 详细信息

目的:观察6-姜烯酚(6-SH)对脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)小鼠肺水肿的治疗作用,探究可能的作用机制。方法:采用随机数字表法将40只无特定病原体(SPF)级Balb/c小鼠分为对照组、模型组、6-姜烯酚组、地塞米松组,每组10只。鼻腔滴注LPS构建ALI模型,对照组滴注等量生理盐水。30 min后,给予6-姜烯酚组灌胃(100 mg/kg);地塞米松组给予腹腔注射(5 mg/kg);对照组和模型组给予灌胃等量生理盐水,24 h后结束实验,收集样本。测定肺组织湿/干重比(W/D)和肺系数;收集支气管肺泡灌洗液(BALF),测定白细胞计数和总蛋白浓度;观察肺组织病理学改变、计算病理评分;测定BALF上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)以及白细胞介素-6(IL-6)水平;检测肺组织中Toll样受体4/核因子κB/水通道蛋白(TLR4/NF-κB/AQPs)信号通路相关蛋白表达水平。结果:与对照组比较,模型组肺组织损伤明显,病理评分、肺系数、W/D增加(P<0.01),白细胞计数、总蛋白浓度及TNF-α、IL-1β、IL-6的水平升高(P<0.01);与模型组比较,6-姜烯酚组的肺系数和W/D降低(P<0.01或P<0.05),白细胞计数、总蛋白浓度以及TNF-α、IL-1β、IL-6的水平降低(P<0.01或P<0.05),AQP1和AQP5的蛋白表达水平升高(P<0.01),TLR4、MyD88、NF-κB p65以及p-NF-κB p65的表达水平降低(P<0.01或P<0.05)。结论:6-姜烯酚可能通过调控TLR4/NF-κB/AQPs信号通路发挥其抗炎作用和改善肺组织水液代谢与转运,有效缓解ALI小鼠的肺组织水肿。

关键词： 6-姜烯酚脂多糖急性肺损伤炎症反应肺水肿 Toll样受体4/核因子κB/水通道蛋白通路水通道蛋白1 水通道蛋白5

缺血性脑卒中免疫炎症机制及中医药干预研究进展

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世界中医药 2024年第2期19卷 291-297页

作者：董一蕾李珺媛张业昊姚明江中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

缺血性脑卒中由于脑血管局部缺血缺氧,继而激活血管内炎症反应,最终产生一系列中枢神经系统免疫应答反应,在脑损伤和神经修复过程中均发挥重要作用,与缺血性脑卒中的发生发展紧密相关。中性粒细胞、神经胶质细胞、淋巴细胞等免疫细胞具... 详细信息

缺血性脑卒中由于脑血管局部缺血缺氧,继而激活血管内炎症反应,最终产生一系列中枢神经系统免疫应答反应,在脑损伤和神经修复过程中均发挥重要作用,与缺血性脑卒中的发生发展紧密相关。中性粒细胞、神经胶质细胞、淋巴细胞等免疫细胞具有双重作用,既能释放炎症介质加重脑损伤,又能释放神经营养物质和抗炎因子产生脑保护作用。通过整理缺血性脑卒中后血管内炎症反应及中枢神经系统免疫应答机制,以及中医药对相关免疫细胞的干预作用,以期为缺血性脑卒中的治疗提供证据和思路。

关键词：缺血性脑卒中炎症神经保护免疫胶质细胞中性粒细胞双重作用中医药治疗

麻荆宣肺颗粒对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的治疗作用

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中华中医药学刊 2024年第6期42卷 9-13,I0001-I0003页

作者：彭勍孟硕鲍岩岩张业昊徐立任钧国崔晓兰刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/中药药理北京市重点实验室/国家中澳中医药国际联合研究中心北京100091 中国中医科学院中药研究所北京100700

目的研究麻荆宣肺颗粒对人冠状病毒299E感染小鼠肺炎模型的治疗作用,为其临床应用提供参考。方法建立人冠状病毒229E感染小鼠模型,感染当天连续给予麻荆宣肺颗粒共4 d。实验第5天动物称重后,眼眶取血,解剖取肺组织并称重,计算肺指数... 详细信息

目的研究麻荆宣肺颗粒对人冠状病毒299E感染小鼠肺炎模型的治疗作用,为其临床应用提供参考。方法建立人冠状病毒229E感染小鼠模型,感染当天连续给予麻荆宣肺颗粒共4 d。实验第5天动物称重后,眼眶取血,解剖取肺组织并称重,计算肺指数及肺抑制率,实时荧光定量PCR法(Real-time PCR)检测肺组织中病毒载量,流式细胞术检测免疫细胞百分比,酶联免疫法(ELISA)检测肺组织和血清中炎性因子表达量,免疫组化法检测肺组织血管紧张素转化酶2(ACE2)及线粒体组装受体1(MAS1)表达量,组织病理学检测肺组织病变。结果麻荆宣肺颗粒能显著降低人冠状病毒229E感染小鼠的肺指数(P<0.01),高、中、低剂量的抑制率分别为66.80%、53.20%、45.20%;并显著降低模型动物肺组织中病毒载量(P<0.01);显著升高模型动物外周血淋巴细胞百分比(P<0.05,P<0.01);显著降低模型动物肺组织和血清中炎症因子的含量(P<0.01);显著提高模型动物肺组织ACE2及MAS1的表达(P<0.05,P<0.01);且对支气管及肺泡组织的炎性病变有一定的改善作用。结论麻荆宣肺颗粒可通过抑制冠状病毒复制、抑制炎症因子释放、调节免疫平衡等途径对人冠状病毒229E肺炎小鼠发挥治疗作用。

关键词：麻荆宣肺颗粒新冠肺炎人冠状病毒小鼠模型治疗作用

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生姜通过TLR4/NF-κB信号通路对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤的保护作用

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中国实验方剂学杂志 2024年第2期30卷 64-70页

作者：于清源杜阳陈潇潇高云霄任钧国刘建勋北京中医药大学西苑临床医学院北京100029 中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

目的:探讨生姜醇提液对脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用及作用机制。方法:将Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、地塞米松组、生姜低、高剂量组,每组10只,正常组小鼠经鼻滴入生理盐水,其余各组经鼻滴入含LPS(50μg)的... 详细信息

目的:探讨生姜醇提液对脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用及作用机制。方法:将Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、地塞米松组、生姜低、高剂量组,每组10只,正常组小鼠经鼻滴入生理盐水,其余各组经鼻滴入含LPS(50μg)的生理盐水。造模30 min后,地塞米松组灌胃5 mg·kg^(-1)醋酸地塞米松溶液,生姜低、高剂量组分别灌胃不同剂量(7、14 g·kg^(-1))的生姜醇提液,正常组及模型组灌胃等体积纯水。造模24 h后取材,细胞计数仪检测肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、髓过氧化物酶(MPO)水平,苏木素-伊红(HE)染色法观察各组肺组织病理学变化,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肺组织核转录因子-κB p65(NF-κB p65)、磷酸化(p)-NF-κB p65及Toll样受体4(TLR4)蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组小鼠BALF白细胞计数、TNF-α、IL-1β、IL-6、MPO水平升高(P<0.01),SOD水平降低(P<0.05),肺组织病理损伤明显,NF-κB p65、p-NF-κB p65及TLR4蛋白表达升高(P<0.01);与模型组比较,给药组小鼠BALF白细胞计数、TNF-α、IL-1β、IL-6、MPO水平降低(P<0.05,P<0.01),SOD水平升高(P<0.05,P<0.01),肺组织损伤均减轻,NF-κB p65、p-NF-κB p65及TLR4蛋白表达降低(P<0.01)。结论:生姜醇提液可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥对LPS诱导小鼠ALI的保护作用。

关键词：生姜脂多糖急性肺损伤 Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路