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甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用

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中山大学学报（医学科学版） 2024年第3期45卷 393-411页

作者：袁勋班莉田松麟朱秋连张贵平覃媛潘丽侯宁广州医科大学药学院药理学教研室//广州医科大学分子靶标与临床药理学重点实验室广东广州511436 广州医科大学附属第五医院广东广州510799 广州卫生职业技术学院生理教研室广东广州510450

【目的】探究甲亢激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用和机制。【方法】通过甲状腺激素(T40.1 mg/kg/day;腹腔注射)连续给药30 d构建甲亢诱导心室重构大鼠体内模型。利用β-catenin抑制剂MSAB(14 mg/kg)同时给药30 d,通... 详细信息

【目的】探究甲亢激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用和机制。【方法】通过甲状腺激素(T40.1 mg/kg/day;腹腔注射)连续给药30 d构建甲亢诱导心室重构大鼠体内模型。利用β-catenin抑制剂MSAB(14 mg/kg)同时给药30 d,通过Western-blot检测心肌肥厚主要标志物ANP以及β-catenin、FoxO1等蛋白的表达情况;免疫荧光检测β-catenin、FoxO1的核内外表达及分布情况。利用原代培养的乳鼠心肌细胞,使用甲状腺激素(T320 nmol/L)处理心肌细胞24 h构建体外甲亢诱导心肌细胞肥厚模型,利用β-cateninsiRNA(30 nmol/L)转染心肌细胞敲低β-catenin,Western-blot和免疫荧光检测抑制β-catenin对甲亢诱导乳鼠心肌细胞肥厚的影响。【结果】Wnt/β-catenin通路激活后β-catenin入核增多并于细胞核内的转录因子结合发挥转录调控作用。β-catenin在甲亢诱导的大鼠心室重构模型心肌细胞核内表达显著增加,而其经典下游转录因子TCF7l2表达无显著差异。我们的结果显示,MSAB抑制β-catenin明显改善甲亢诱导的大鼠心室重构。进一步研究表明甲亢诱导大鼠心肌肥厚过程中心肌细胞β-catenin/FoxO1表达明显增强,抑制心肌细胞β-catenin/FoxO1改善甲亢诱导大鼠心肌肥厚。【结论】甲亢性心肌肥厚心肌细胞β-catenin/FoxO1活化,抑制β-catenin/FoxO1改善甲状腺激素诱导的心肌细胞肥大。

关键词：甲状腺功能亢进症心肌肥厚 β-连环素叉头盒O1蛋白心肌细胞肥大 MSAB 甲状腺激素

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基于靶向质谱代谢组学的广陈皮年份鉴别研究

分析化学 2024年第3期52卷 364-384页

作者：简晓君李翰祥文倩陶移文黄洪波丁博广州医科大学药学院广东省分子靶标与临床药理学重点实验室广东省药品检验所国家药品监督管理局药品快速检验重点实验室中国科学院华南植物园公共实验室

广陈皮的药用价值随着陈化年份增加而逐渐提高，其价格也随之上涨，导致市场上广陈皮年份欺诈问题严重。针对此问题，本研究选取陈化年份为7～17年的广陈皮作为研究对象，采用基于靶向质谱代谢组学的方法进行年份鉴别。首先，以《中国... 详细信息

广陈皮的药用价值随着陈化年份增加而逐渐提高，其价格也随之上涨，导致市场上广陈皮年份欺诈问题严重。针对此问题，本研究选取陈化年份为7～17年的广陈皮作为研究对象，采用基于靶向质谱代谢组学的方法进行年份鉴别。首先，以《中国药典》规定的橙皮苷、橘皮素和川陈皮素等质量评价指标为靶向分析物，与已有研究结果进行对比，评估样品的真实性；然后，利用靶向质谱代谢组学方法计算广陈皮中6种黄酮类化合物的绝对含量以及63种黄酮类化合物和94种黄酮类与非黄酮类化合物的相对含量，结合正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA），筛选广陈皮中与年份相关的标志代谢物，用以鉴别广陈皮年份。研究结果表明，仅依赖于中国药典规定的3个质量评价指标在内的黄酮类代谢物无法有效鉴别广陈皮的陈化年份，而通过靶向质谱代谢组学方法成功地从广陈皮的94种黄酮类和非黄酮类化合物中筛选得到32种潜在的年份代谢标志物，其中包括荭草素和诺米林等化合物。这些标志物的发现为区分不同年份的广陈皮提供了参考，有望应用于广陈皮的年份鉴别。

关键词：广陈皮年份鉴别靶向质谱代谢组学年份标志代谢物正交偏最小二乘法判别分析

Piezo1通道激活促进大鼠冠脉平滑肌细胞内钙浓度升高的机制研究

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中国病理生理杂志 2024年第1期40卷 9-17页

作者：蔡泳江郑燕湘王梓帆邝素娟杨慧饶芳邓春玉南方医科大学药学院广东广州510515 南方医科大学附属广东省人民医院广东省医学科学院医学研究部临床药理重点实验室广东广州510080 华南理工大学医学院广东广州510006

目的:探讨机械敏感性离子通道Piezo1激活促进冠状动脉平滑肌细胞(CASMCs)内Ca^(2+)浓度([Ca^(2+)]i)升高的机制。方法:采用原代成年大鼠CASMCs为研究对象,用细胞免疫荧光技术观察Piezo1在CASMCs中的表达与亚细胞定位情况;利用Western b... 详细信息

目的:探讨机械敏感性离子通道Piezo1激活促进冠状动脉平滑肌细胞(CASMCs)内Ca^(2+)浓度([Ca^(2+)]i)升高的机制。方法:采用原代成年大鼠CASMCs为研究对象,用细胞免疫荧光技术观察Piezo1在CASMCs中的表达与亚细胞定位情况;利用Western blot检测用si RNA敲减CASMCs中Piezo1和基质相互作用分子1(STIM1)后CASMCs中的蛋白表达情况;利用激光共聚焦显微镜,通过基于Flou-4 AM负载的细胞内Ca^(2+)成像技术,测量CASMCs[Ca^(2+)]i的变化。结果:细胞免疫荧光染色结果显示,Piezo1在原代大鼠CASMCs中表达;Piezo1与肌浆/内质网Ca^(2+)-ATP酶2(SERCA2)、线粒体外膜蛋白TOM20和核膜蛋白lamin B1共定位程度较高。Western blot结果表明,si RNA转染后STIM1和Piezo1蛋白表达下调(P<0.05)。激光共聚焦显微镜检测[Ca^(2+)]i结果表明:与对照组相比,Piezo1激动剂Yoda1诱导CASMCs的胞外Ca^(2+)内流增加(P<0.01),抑制L型钙通道不影响Yoda1诱导的Ca^(2+)内流;Yoda1诱导CASMCs胞内Ca^(2+)释放增加(P<0.01),抑制内质网上的钙通道(雷诺丁受体和1,4,5-三磷酸肌醇受体)不影响Yoda1诱导的胞内Ca^(2+)释放;使用毒胡萝卜素(TG)排空内质网中Ca^(2+)后,Yoda1仍能诱导CASMCs中其它细胞器的Ca^(2+)释放(P<0.01);抑制L型钙通道后,使用钙库操纵性钙通道(SOCC)抑制剂BTP2或敲减STIM1使Yo‐da1诱导CASMCs胞外Ca^(2+)内流减少(P<0.01);敲减Piezo1使TG诱导的CASMCs内质网Ca^(2+)释放增加(P<0.05),但不影响TG诱导的胞外Ca^(2+)内流;抑制L型钙通道和SOCC后,敲减Piezo1导致Yoda1诱导的CASMCs胞内Ca^(2+)释放以及胞外Ca^(2+)内流均减少(P<0.01)。结论:Piezo1激动剂诱导CASMCs胞外Ca^(2+)内流主要通过细胞膜上的Piezo1通道和间接激活的SOCC,也可触发胞内细胞器Ca^(2+)释放,共同升高[Ca^(2+)]i。

关键词： Piezo1通道钙离子冠状动脉平滑肌细胞

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思政引领+能力导向的波谱解析“5E”教学模式思路探讨

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中国医药导报 2024年第13期21卷 53-56页

作者：孙明娜张建业陶移文广州医科大学药学院广东省分子靶标与临床药理学重点实验室广东广州511436

波谱解析是应用现代物理手段研究有机化合物结构的一门多学科交叉课程,应用范围广、实践性强。然而,该课程教学中存在学生学习兴趣低、吸收内化难度大、迁移应用训练少、能力价值提升慢等问题。在前期教学经验总结和学生学习效果反馈的... 详细信息

波谱解析是应用现代物理手段研究有机化合物结构的一门多学科交叉课程,应用范围广、实践性强。然而,该课程教学中存在学生学习兴趣低、吸收内化难度大、迁移应用训练少、能力价值提升慢等问题。在前期教学经验总结和学生学习效果反馈的基础上,作者开展将“5E”教学模式应用于药学波谱解析课程的探索研究。课前通过线上发布情景问题或热点案例吸引学生兴趣,引导其进行基础探究;课中进行线下深入探究、解释、知识迁移和初评价;课后通过线上作业/线下实践深化知识迁移并完善评价。“5E”教学模式有利于促进线上与线下的混合,加强理论与实践的结合,实现思政教育与课程的深度融合。

关键词：波谱解析 “5E”教学模式思政教育能力培养

茵陈蒿汤治疗肝纤维化的核心功能成分群以及潜在通路

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南方医科大学学报 2024年第8期44卷 1508-1517页

作者：陈星梅刘琴文李镱钟晓宇樊奇灵马柯罗柳婷官道刚朱志博南方医科大学中西医结合医院广东广州510220 南方医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系广东广州510410 南方医科大学广东省单细胞技术与应用重点实验室广东广州510410

目的基于网络药理学和体外实验分析验证茵陈蒿汤(YCHD)治疗肝纤维化(HF)的核心功能成分群(CFCG)以及潜在通路。方法在DisGeNET、Genecards、CMGRN和PTHGRN提取了HF的PPI数据,使用Cytoscape 3.9.1构建权重网络。从TCMSP中收集茵陈蒿汤所... 详细信息

目的基于网络药理学和体外实验分析验证茵陈蒿汤(YCHD)治疗肝纤维化(HF)的核心功能成分群(CFCG)以及潜在通路。方法在DisGeNET、Genecards、CMGRN和PTHGRN提取了HF的PPI数据,使用Cytoscape 3.9.1构建权重网络。从TCMSP中收集茵陈蒿汤所有化学成分,用PreADMET Web服务器和SwissTargetPrediction选择茵陈蒿汤潜在活性成分和靶点。构建融合模型获取功能效应空间并评估有效蛋白,得到CFCG,再进一步对所有目标进行GO和KEGG通路富集分析。细胞实验:体外培养人肝星状细胞(LX-2),分别设置空白组(不加TGF-β1刺激)、对照组NC(20 ng/mL TGF-β1刺激)和化合物组(0、50、100、200μmol/L),CCK-8实验检测药物敏感性,qPCR实验检测化合物对LX-2中Ⅰ型胶原Α1(COL1A1)的影响,Western blotting实验分析评估化合物在TGF-β1刺激下对LX-2中潜在通路的影响,验证潜在治疗机制。结果分析得到1005个致病基因,茵陈蒿汤潜在活性成分和靶点分别有226个和1529个,核心功能成分群有52个。根据模型计算结果,选取得分最高的乙酸苄酯、香草酸、苯甲酸甲酯、虎杖苷、月桂酸、阿魏酸进行CCK-8验证发现在200μmol/L内无细胞毒性;在qPCR实验中,与TGF-β1组相比苯甲酸甲酯、虎杖苷、月桂酸和阿魏酸能够抑制TGF-β1诱导的LX-2活化。GO和KEGG分析及Western blotting验证发现,这4种成分在200μmol/L浓度时对PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT、ERK、p-ERK、P38 MAPK、p-P38 MAPK有不同程度的抑制。结论茵陈蒿汤抗肝纤维化可能是其中的乙酸苄酯、香草酸、苯甲酸甲酯、虎杖苷、月桂酸、阿魏酸等成分通过抑制PI3K-AKT和MAPK通路实现的。

关键词：茵陈蒿汤核心功能成分群网络药理学成分贡献率肝纤维化 LX-2细胞

基于3D肝细胞球模型评价何首乌醇提物毒性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第9期40卷 1272-1276页

作者：苏华龙姚香草陈佳敏岑柏宏王萍陈宗正许重远南方医科大学南方医院临床药学中心广东广州510515 南方医科大学药学院国家药品监督管理局药物代谢研究与评价重点实验室&广东省新药筛选重点实验室广东广州510515 深圳大学第一附属医院广东深圳518035

目的探究何首乌醇提物对3D肝细胞球的毒性。方法设置不同的条件以及细胞比例,测量细胞球直径、致密度、圆度,探索最佳培养条件。3D肝细胞球分为对照组和低、中、高剂量实验组,低、中、高剂量实验组给予0.25、1.00和2.50 mg·mL^(-1)何... 详细信息

目的探究何首乌醇提物对3D肝细胞球的毒性。方法设置不同的条件以及细胞比例,测量细胞球直径、致密度、圆度,探索最佳培养条件。3D肝细胞球分为对照组和低、中、高剂量实验组,低、中、高剂量实验组给予0.25、1.00和2.50 mg·mL^(-1)何首乌醇提物,对照组给予等量的培养基。用CellTiter-Glo试剂检测细胞球活性,用荧光定量聚合酶链反应(RT-qRCR)检测肝功能相关基因表达水平,用活死细胞双荧光染色试剂检测细胞球的毒性作用。结果细胞球理想接种条件为每微孔500个细胞,细胞比例为HepG2-Huvec-LX-2=8∶1∶1,圆度为0.91±0.07,坚实度为0.91±0.02,长径比为1.12±0.14,直径为(170.97±14.79)μm;第3、7、10和14天细胞球白蛋白(ALB)mRNA相对表达水平分别为1.00±0.02、0.96±0.02、0.54±0.07和0.52±0.07,细胞色素P4501A2(CYP1A2)mRNA相对表达水平分别为1.00±0.10、2.15±0.16、2.45±0.33和1.30±0.03。对照组和低、中、高剂量实验组多药耐药蛋白2(MRP2)mRNA相对表达水平分别为1.00±0.31、1.38±0.24、1.48±0.06和1.90±0.08,细胞球存活率分别为(98.19±0.49)%、(88.53±0.90)%、(71.60±2.91)%和(56.65±5.41)%。低、中、高剂量实验组上述指标与对照组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P分子白蛋白均有不同程度的表达,可用于中药何首乌的毒性评价,为何首乌的临床应用提供了参考。

关键词：何首乌肝毒性模型共培养 3D细胞球

丙酮酸激酶同工酶M2介导长非编码RNA RP11-879F14.2发挥抑制心肌细胞肥大作用

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第4期40卷 544-553页

作者：李艺温艺红伍华燕姜佳雪欧涛陈凯茵刘宇鹏单志新南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)医学研究部广东省临床药理学重点实验室广州510080 华南理工大学医学院广州510006 南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)心内科广州510080

越来越多的证据表明,长非编码RNA(lncRNA)在生物学功能调节中发挥着重要的作用。实时定量PCR(RT-qPCR)检测显示,与健康器官捐献者(n=23)相比,长非编码RNARP11-879F14.2在心力衰竭(heart failure,HF)患者(n=21)心肌中表达水平显著升高,... 详细信息

越来越多的证据表明,长非编码RNA(lncRNA)在生物学功能调节中发挥着重要的作用。实时定量PCR(RT-qPCR)检测显示,与健康器官捐献者(n=23)相比,长非编码RNARP11-879F14.2在心力衰竭(heart failure,HF)患者(n=21)心肌中表达水平显著升高,但其在心肌肥厚调节中可能的作用和机制尚不清楚。利用腺病毒介导在乳小鼠心肌细胞(neonatal mouse ventricular cardiomyocytes,NMVCs)和乳大鼠心肌细胞(neonatal rat ventricular cardiomyocytes,NRVCs)中过表达RP11-879F14.2,检测对NMVCs中心肌肥厚相关基因,包括肌球蛋白重链(MYH7)、骨骼肌肌动蛋白(Acta1)以及心钠素(NPPA)表达的影响,结果显示,过表达RP11-879F14.2可显著抑制NMVCs和NRVCs中心肌肥厚相关基因表达。RT-qPCR和Western印迹结果证实,当过表达RP11-879F14.2时可显著促进NMVCs中丙酮酸激酶同工酶M2(PKM 2)表达。并且,过表达PKM 2和RP11-879F14.2可一致地抑制NMVCs和NRVCs中心肌肥厚相关基因表达和去氧肾上腺素(phenylephrine,PE)诱导NRVCs的表面积增加,而敲降PKM 2可逆转RP11-879F14.2对NMVCs中心肌肥厚相关基因表达的抑制作用。利用Seahorse 96XF细胞能量分析仪检测显示,过表达RP11-879F14.2和PKM 2可一致增加NMVCs中葡萄糖代谢水平,而沉默PKM 2对RP11-879F14.2上调NMVCs中糖酵解、三羧酸(TCA)循环和线粒体电子传递链(ETC)相关基因的表达有显著的抑制作用。因此,PKM 2介导RP11-879F14.2发挥抑制心肌细胞肥大的作用。

关键词：心肌肥厚心肌细胞长非编码RNA 丙酮酸激酶同工酶M2

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菟丝子治疗骨关节炎:网络药理学分析及实验验证

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中国组织工程研究 2024年第28期28卷 4516-4521页

作者：张天栋彭青平刘欢冯建国易茜黄文华西南医科大学中西医结合学院四川省泸州市646000 西南医科大学西南医科大学附属中医医院骨科四川省泸州市646000 西南医科大学附属医院麻醉科四川省泸州市646000 西南医科大学基础医学院生理学院四川省泸州市646000 南方医科大学基础医学院人体解剖学国家重点学科广东省数字医学与生物力学重点实验室广东省医学3D打印应用转化工程技术研究中心广东省广州市510515

背景:菟丝子具有补肝肾、益精髓的功效,而骨关节炎的主要病机为肝肾亏虚,推测菟丝子与骨关节炎之间有一定的联系。目的:基于网络药理学和分子对接的分析手段挖掘骨关节炎和菟丝子之间的潜在联系,对中药本草菟丝子的作用机制进行合理的... 详细信息

背景:菟丝子具有补肝肾、益精髓的功效,而骨关节炎的主要病机为肝肾亏虚,推测菟丝子与骨关节炎之间有一定的联系。目的:基于网络药理学和分子对接的分析手段挖掘骨关节炎和菟丝子之间的潜在联系,对中药本草菟丝子的作用机制进行合理的推测与验证。方法:先在中草药数据库TCMSP中筛选菟丝子的有效活性成分和作用靶点,另在疾病数据库GeneCards、OMIM、TTD中收集骨关节炎的相关基因;取交集后进行一系列分析,并筛选出核心基因;通过对核心基因的富集分析选择菟丝子作用于骨关节炎的通路,通过分子对接验证核心基因的作用,并依此选择合适的有效活性成分进行实验验证。结果与结论:①筛选出11种菟丝子的有效活性成分,菟丝子和骨关节炎有66个交集靶点基因,后续筛选出12个核心基因,包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1B、TP53、RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、血管内皮生长因子A、基质金属蛋白酶9、前列腺素过氧合酶2、胱天蛋白酶3、表皮生长因子、过氧化物酶体增生激活受体γ、白细胞介素10、血管细胞黏附因子1;②对核心基因进行富集分析后,选择经典炎症通路核因子κB信号通路进行后续菟丝子缓解骨关节炎炎症的分析验证;根据各活性成分和通路核心基因前列腺素过氧合酶2进行分子对接后得到的结果,选择亲和力最高的芝麻素进行后续细胞实验验证,结果证实了菟丝子的有效成分芝麻素可以通过抑制白细胞介素1β诱导的核因子κB信号通路降低环氧合酶2的表达;③结果表明,菟丝子的活性有效成分芝麻素通过抑制白细胞介素1β诱导的核因子κB信号通路降低环氧合酶2的表达,达到改善骨关节炎炎症的作用,证实了菟丝子在骨关节炎方面的治疗效果。

关键词：菟丝子骨关节炎芝麻素核因子κB信号通路环氧合酶2 网络药理学分子对接炎症反应

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酶@氢键有机框架复合材料的原位组装方法

中国科学:化学 2024年

作者：黄维杨煌盛黄思铭陈国胜欧阳钢锋中山大学化学工程与技术学院中山大学化学学院生物无机与合成化学教育部重点实验室广州医科大学药学院第五附属医院国家药监局广州市及广东省分子靶点与临床药理学重点实验室呼吸疾病国家重点实验室

利用纳米限域效应固定天然酶是设计新一代多功能、高稳定生物复合材料的重要策略.氢键有机框架(hydrogen-bonded organic frameworks, HOFs)是一类由有机分子通过氢键作用有序连接而成的多孔材料,具有结晶条件温和、骨架生物相容性高、... 详细信息

利用纳米限域效应固定天然酶是设计新一代多功能、高稳定生物复合材料的重要策略.氢键有机框架(hydrogen-bonded organic frameworks, HOFs)是一类由有机分子通过氢键作用有序连接而成的多孔材料,具有结晶条件温和、骨架生物相容性高、化学组分丰富、孔隙率高和溶剂加工性优异等优点.开发生物相容的组装技术,调控HOF在酶表面的原位生长是一项前沿的纳米生物技术,该技术可合理整合HOF的框架化学特性和酶分子的生物学功能,在化学、生物和材料科学等交叉领域引起了广泛关注.本文介绍了原位组装酶@HOF复合材料的基本原理,总结了酶@HOF复合材料在生物传感、蛋白质递送、抗菌治疗、纳米马达和水体修复等的研究进展,最后讨论了这一领域面临的挑战和未来的发展方向.

关键词：氢键有机框架酶原位组装生物复合材料