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盐酸小檗胺通过调控自噬和PI3K/Akt/mTOR信号通路改善索拉非尼耐药的机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第14期30卷 78-88页

作者：吴泽明黄欣慧彭琴肖灵黄梓源林翊雅谭宇蕙广州中医药大学基础医学院广州510006 同济大学生命科学与技术学院上海200092 广州中医药大学附属宝安中医院广东深圳518133

目的:研究盐酸小檗胺改善肝癌细胞对索拉非尼耐药的作用及相关机制。方法:以1.25μmol·L^(-1)索拉非尼为起始浓度采用药物浓度递增法筛选索拉非尼耐药细胞株SMMC-7721/S,SMMC-7721和SMMC-7721/S分别设置0、2.5、5、10、15、20μmol·L^... 详细信息

目的:研究盐酸小檗胺改善肝癌细胞对索拉非尼耐药的作用及相关机制。方法:以1.25μmol·L^(-1)索拉非尼为起始浓度采用药物浓度递增法筛选索拉非尼耐药细胞株SMMC-7721/S,SMMC-7721和SMMC-7721/S分别设置0、2.5、5、10、15、20μmol·L^(-1)索拉菲尼给药组,采用细胞增殖与活性检测试剂盒(CCK-8)实验检测半抑制浓度(IC50)、计算耐药指数(RI);采用蛋白免疫印迹法(Western blot)比较SMMC-7721和SMMC-7721/S细胞自噬和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路相关蛋白表达差异。设置5μmol·L^(-1)盐酸小檗胺与2.5、5、10μmol·L^(-1)索拉非尼单独和联合组,进行CCK-8实验检测各组对肝癌细胞SMMC-7721/S细胞生长的影响;分别设置5μmol·L^(-1)小檗胺与5μmol·L^(-1)索拉非尼单独和联合组,进行平板克隆形成实验检测各组对SMMC-7721和SMMC-7721/S细胞增殖的影响;分别设置5μmol·L^(-1)盐酸小檗胺、0.1μmol·L^(-1)自噬抑制剂巴氟洛霉素(Baf)组,进行免疫荧光实验检测溶酶体酸化标志物微管相关蛋白1轻链3(LC3)及LysoTracker探针检测SMMC-7721细胞溶酶体酸化情况;设置盐酸小檗胺5μmol·L^(-1)、Baf 0.1μmol·L^(-1)设置0、2.5、5、10μmol·L^(-1)盐酸小檗胺组及0.1μmol·L^(-1)Baf组,进行Western blot实验比较各组对SMMC-7721细胞自噬和PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达的影响。结果:CCK-8实验表明索拉非尼对SMMC-7721/S细胞24 h的IC50为9.56 mol·L^(-1)(P1.15),盐酸小檗胺能够改善肝癌细胞对索拉非尼的部分耐药性。免疫荧光检测LC3结果显示,盐酸小檗胺和自噬抑制剂Baf显著增加了SMMC-7721中自噬小体LC3的数量,LysoTracker探针检测结果显示,盐酸小檗胺显著抑制SMMC-7721细胞溶酶体酸性程度(P<0.01),表明细胞自噬水平被抑制。Western blot实验显示,在SMMC-7721细胞中,盐酸小檗胺能够进一步增强索拉非尼下调p-mTOR、p-Akt蛋白表达水平的作用,对Akt蛋白无明显改变;在SMMC-7721/S细胞中,盐酸小檗胺能够抑制索拉非尼诱导的p-mTOR蛋白表达相对于野生株的增加,共同降低p-Akt蛋白,对Akt总蛋白无明显影响。结论:盐酸小檗胺能够改善肝癌细胞对索拉非尼的耐药性,机制可能与其抑制细胞自噬和PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。

关键词：盐酸小檗胺索拉非尼耐药自噬磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR) 肝癌

骨碎补及其活性成分防治骨质疏松症的作用机制

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中国骨质疏松杂志 2024年第10期30卷 1540-1547页

作者：刘博丁龙龙陈志健张桂鑫王博龚春柱张洪健刘华忠廖家俊广州中医药大学广东广州510405 广州中医药大学附属深圳平乐骨伤科医院广东深圳518010

骨碎补是补肾强骨的经典药材,药理学研究显示其主要活性成分为黄酮类和二氢黄酮类柚皮苷,其在抗骨质疏松、修复骨缺损等方面发挥着积极作用。细胞分子生物学研究提示骨碎补对成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞具有多通路、多因子调节作... 详细信息

骨碎补是补肾强骨的经典药材,药理学研究显示其主要活性成分为黄酮类和二氢黄酮类柚皮苷,其在抗骨质疏松、修复骨缺损等方面发挥着积极作用。细胞分子生物学研究提示骨碎补对成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞具有多通路、多因子调节作用,如Wnt/β-catenin、MAPK、OPG/RANKL/RANK、Notch、BMP-Smads、PI3K/Akt等信号通路和TNF-α、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、雌激素及其受体、组织蛋白酶K(CTSK)等细胞因子。笔者重点综述了中药骨碎补及其提取物防治骨质疏松的信号通路和细胞因子研究进展,旨在为骨碎补的药理药效研究及临床应用提供参考。

关键词：骨质疏松症骨碎补骨碎补总黄酮柚皮苷成骨细胞破骨细胞间充质干细胞

脾虚湿热型难治性痛风患者的血清代谢组学分析

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中药新药与临床药理 2024年第6期35卷 904-910页

作者：梁伟东陈柳廷彭剑虹广州中医药大学附属东莞医院/东莞市中医院广东东莞523000

目的采用基于1 H-NMR的代谢组学方法分析脾虚湿热型难治性痛风患者的血清差异代谢物及代谢通路。方法选取40例脾虚湿热型难治性痛风急性发作患者作为痛风组,20例健康体检者作为健康组。以血沉及血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)... 详细信息

目的采用基于1 H-NMR的代谢组学方法分析脾虚湿热型难治性痛风患者的血清差异代谢物及代谢通路。方法选取40例脾虚湿热型难治性痛风急性发作患者作为痛风组,20例健康体检者作为健康组。以血沉及血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血清脂联素及肌酐水平作为观察指标。采用^(1)H-NMR法进行血清代谢组学分析,所得数据进行主成分分析(PCA)及正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA),确定相对应的代谢产物并对差异代谢物进行潜在代谢通路分析。结果与健康组比较,痛风组患者的血沉及血清CRP、IL-6、TNF-α等各项炎症指标及细胞趋化因子水平显著升高(P<0.01);血清脂联素水平显著降低(P<0.01),血清肌酐水平显著升高(P<0.01)。健康组与痛风组的血清代谢物的成分含量有明显差异,共得到44种差异代谢物,涉及氨酰tRNA生物合成,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,糖酵解/糖异生,酮体的合成与降解,柠檬酸循环(TCA循环),谷胱甘肽代谢及甘油酯代谢等12条潜在代谢通路。结论脾虚湿热型难治性痛风急性发作可能与线粒体能量代谢紊乱,导致糖代谢、脂代谢及氨基酸代谢异常有关。

关键词：难治性痛风脾虚湿热代谢组学 ^(1)H-NMR 能量代谢脂代谢氨基酸代谢

不同强度及时程电针干预对非酒精性脂肪肝病大鼠肝脏PERK/ATF4/CHOP通路的影响

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针刺研究 2024年第4期49卷 358-366页

作者：罗翱余敏李钢唐成林钟馨仪杜曜宇广州中医药大学附属北碚中医院重庆400700 重庆医科大学中医药学院重庆400016

目的:基于肝脏蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-活化转录因子4(ATF4)-转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP)信号通路,分析不同强度、不同时程电针“丰隆”“足三里”对非酒精性脂肪肝病大鼠的影响,探讨其作用机制。方法:将SD大鼠随机分为普通饮食... 详细信息

目的:基于肝脏蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-活化转录因子4(ATF4)-转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP)信号通路,分析不同强度、不同时程电针“丰隆”“足三里”对非酒精性脂肪肝病大鼠的影响,探讨其作用机制。方法:将SD大鼠随机分为普通饮食组、高脂模型组、假电针组、强刺激电针组、弱刺激电针组,每组15只,每组再分为2、3、4周3个亚组。采用高脂饲料喂养建立非酒精性脂肪肝病大鼠模型。造模成功后电针双侧“丰隆”“足三里”,疏密波(4 Hz/20 Hz),电流强度分别为4 mA、2 mA,持续20 min,1次/d,每周治疗5 d,休息2 d;假电针组只连接电针仪,不通电。不同时程亚组分别干预2、3、4周。干预结束后采用全自动生化分析仪检测大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量,油红O染色观察肝组织形态学变化,实时荧光定量PCR、Western blot法检测大鼠肝脏组织PERK、ATF4、CHOP mRNA与蛋白的表达。结果:高脂模型组大鼠肝细胞红色脂滴聚积明显,强刺激电针组4周时大鼠肝细胞红色脂滴明显减少。与同时程普通饮食组比较,高脂模型组大鼠血清ALT、AST含量与肝脏组织PERK、ATF4、CHOP mRNA与蛋白表达均升高(P<0.01)。与同时程高脂模型组比较,强、弱刺激电针组血清ALT、AST含量及肝脏组织PERK、ATF4、CHOP mRNA与蛋白表达降低(P<0.01,P<0.05)。与同时程假电针组比较,强、弱刺激电针组大鼠血清ALT、AST含量与肝脏组织PERK、ATF4、CHOP mRNA表达降低(P<0.01,P<0.05),强刺激电针组大鼠肝脏组织PERK、ATF4、CHOP蛋白表达降低(P<0.01),弱刺激电针组大鼠2、3、4周时肝脏组织PERK、CHOP蛋白表达降低(P<0.01),2周时ATF4蛋白表达降低(P<0.05)。与同时程强刺激电针组比较,弱刺激电针组大鼠血清ALT、AST含量及肝脏组织PERK、ATF4、CHOP mRNA与蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01)。与本组2周时比较,强、弱刺激电针组大鼠3、4周时血清ALT、AST含量及肝脏组织PERK、ATF4、CHOP mRNA与PERK蛋白表达降低(P<0.01,P<0.05),强刺激电针组3、4周时肝脏组织ATF4蛋白表达降低(P<0.01),强刺激电针组4周时、弱刺激电针组3周和4周时肝脏组织CHOP蛋白表达降低(P<0.01)。与本组3周时比较,强、弱刺激电针组大鼠4周时血清ALT、AST含量,PERK、ATF4、CHOP mRNA表达明显降低(P<0.05,P<0.01),强、弱刺激电针组4周时肝脏组织PERK、CHOP蛋白表达降低(P<0.01),强刺激电针组4周时肝脏组织ATF4蛋白表达降低(P<0.05)。结论:电针“丰隆”“足三里”可显著改善非酒精性脂肪肝病大鼠肝功能,其作用机制可能是通过抑制PERK表达进而靶向调控下游ATF4/CHOP信号通路,抑制内质网应激,从而发挥肝脏保护效应;电针强度4 mA治疗4周时效果最佳。

关键词：非酒精性脂肪肝病电针内质网应激蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-活化转录因子4(ATF4)-转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP)信号通路

小肠系膜扇形固定术在小肠系膜扭转治疗中的体会

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中华胃肠外科杂志 2024年第5期27卷 510-513页

作者：周良弼罗云冯文浩万治力黄龙李桂忠刘彬曾海平罗立杰王伟广州中医药大学第一附属医院重庆医院外一科重庆400700 广州中医药大学第一附属医院胃肠外科广州510405

目的报告本团队近10年开展小肠系膜固定术治疗小肠系膜扭转的初步结果,重点介绍小肠系膜扇形固定术预防小肠系膜扭转复发的情况。方法对广州中医药大学第一附属医院重庆医院2010年12月至2022年3月期间的12例术前急诊CT确诊或剖腹探查确... 详细信息

目的报告本团队近10年开展小肠系膜固定术治疗小肠系膜扭转的初步结果,重点介绍小肠系膜扇形固定术预防小肠系膜扭转复发的情况。方法对广州中医药大学第一附属医院重庆医院2010年12月至2022年3月期间的12例术前急诊CT确诊或剖腹探查确诊为全小肠系膜扭转患者,行小肠系膜扇形固定术预防小肠系膜扭转复发。该技术适应证为术前急诊CT确诊或剖腹探查确诊为全小肠系膜扭转患者,经系膜扭转复位后小肠系膜及肠管无坏死的病例。小肠系膜扇形固定术包括以下4个部分:(1)剖腹探查,检查肠管有无坏死以及除扭转外有无其他病变;(2)肠扭转复位;(3)小肠系膜线性固定,将小肠系膜的右后下缘(末端回肠系膜)间断缝合固定于右下腹的后腹膜,增加小肠系膜根部的宽度;(4)小肠系膜扇形固定,将小肠系膜向左下方扇形展开,呈扇形固定于后腹膜,缩短系膜长度并进一步增加系膜与后腹膜固定的宽度。结果12例患者共施行15次小肠系膜扭转手术。其中行小肠大部分切除3例,无复发;单纯性肠扭转复位术3例共4次,2例复发,其中1例2次复发;肠扭转复位+线性固定术4例,1例复发;肠扭转复位+小肠系膜扇形固定术4例,无复发。结论小肠系膜扇形固定术可能是降低或避免术后复发的一种有效治疗方式。

关键词：小肠扭转诊断治疗扇形固定

倡议应用临床数据交换标准协会的治疗领域标准提高中医药治疗慢性阻塞性肺疾病的临床试验效率

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中药新药与临床药理 2024年第8期35卷 1255-1263页

作者：赵文翰禤美玲李庚吴蕾温泽淮林琳广州中医药大学广东广州510405 广州中医药大学第二附属医院广东广州510120 广州中医药大学第一临床医学院广东广州510006

为了更好地促进临床研究数据标准化,临床数据交换标准协会(Clinical data interchange standards consortium,CDISC)建立了一系列临床研究数据标准,并于2016年1月发布了慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)的治疗领域(Therapeutic area,TA... 详细信息

为了更好地促进临床研究数据标准化,临床数据交换标准协会(Clinical data interchange standards consortium,CDISC)建立了一系列临床研究数据标准,并于2016年1月发布了慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)的治疗领域(Therapeutic area,TA)标准。该治疗领域标准用于确定慢阻肺临床研究方案的共性数据标准,支持不同来源、不同时期的临床试验数据整合,促进队列数据的二次分析。该文介绍了慢阻肺治疗领域标准用户指南的结构与内容,以帮助研究人员在研究设计中更好地理解和使用慢阻肺治疗领域标准,倡议应用该治疗领域标准来规范慢阻肺的中医药临床试验设计,以促进研究数据整合,提高临床试验效率。

关键词：慢性阻塞性肺疾病临床数据交换标准协会(CDISC) 治疗领域标准中医药临床试验

计算机辅助复方苦参注射液中抑制p21活化激酶1的活性成分预测及分子机制研究

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生物医学工程学杂志 2024年第2期41卷 313-320页

作者：林琳常静杰田耀洲陈姣南京中医药大学附属中西医结合医院南京210028 江苏省中医药研究院南京210028 广州中医药大学深圳医院(福田) 广东深圳518000

靶向p21活化激酶1(PAK1)是胰腺癌治疗的新策略。复方苦参注射液中含有多种抗胰腺癌成分,但具体作用靶点未知。本研究基于分子对接的虚拟筛选发现,复方苦参注射液中的14α-羟基苦参碱与PAK1的别构调节位点具有较高的结合自由能。分子动... 详细信息

靶向p21活化激酶1(PAK1)是胰腺癌治疗的新策略。复方苦参注射液中含有多种抗胰腺癌成分,但具体作用靶点未知。本研究基于分子对接的虚拟筛选发现,复方苦参注射液中的14α-羟基苦参碱与PAK1的别构调节位点具有较高的结合自由能。分子动力学模拟发现,14α-羟基苦参碱使PAK1的α1和α2螺旋向外延伸形成一个较深的别构调节口袋,同时诱导三磷酸腺苷(ATP)结合口袋处的β-折叠向内关闭,导致ATP结合口袋处于“半闭合”状态而失活。当去除14α-羟基苦参碱后,PAK1从失活构象向活性构象转变,因此推测,14α-羟基苦参碱可能是PAK1的可逆别构调节抑制剂。本研究采用现代技术方法对中药活性成分进行研究,为天然产物的开发利用及寻找新的胰腺癌治疗方案奠定基础。

关键词：复方苦参注射液 p21活化激酶1 14α-羟基苦参碱胰腺癌分子对接分子动力学模拟

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岭南罗氏妇科术后“消癥助孕”思想钩玄

中医杂志 2024年第21期 2205-2210页

作者：陆希婧罗颂平黎佩银林姿彤杨喆彦萱曾蕾广州中医药大学第一临床医学院广州中医药大学第一附属医院

岭南罗氏妇科根据妇科术后病机特点，总结出“消癥助孕”思想，将消法运用于妇科术后促进康复、预防复发、序贯调经等治疗环节中，并分为三阶段进行论治。术后康复第一阶段（术后2周）病机以多虚、多瘀、易留邪为主，治疗应着重补益正... 详细信息

岭南罗氏妇科根据妇科术后病机特点，总结出“消癥助孕”思想，将消法运用于妇科术后促进康复、预防复发、序贯调经等治疗环节中，并分为三阶段进行论治。术后康复第一阶段（术后2周）病机以多虚、多瘀、易留邪为主，治疗应着重补益正气，兼以消癥，常用四君子汤合生化汤加减。术后康复第二阶段（术后2周至术后2～3个月）病机以肾虚血瘀为主，治疗应补肾填精、化瘀消癥，常用归肾丸配伍活血化瘀通络之品。术后序贯调经助孕阶段（术后康复阶段结束，宫腔及盆腔正常解剖结构基本恢复后）采用周期序贯疗法，根据月经不同时期的病机特点分期调治，总以补肾调经、消癥散结之法贯穿始终，并重视活血化瘀、行气解郁、化痰祛湿、消积导滞四种消癥之法的运用。

关键词：消法癥瘕消癥助孕岭南罗氏妇科

加味芍药甘草汤含药血清对子宫腺肌病异位子宫内膜间质细胞迁移、侵袭和血管生成的影响

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中药药理与临床 2024年

作者：温小慧刘学红黄诗雅李坤寅关永格广州中医药大学第三临床医学院广州中医药大学第三附属医院

目的：通过体外实验探讨加味芍药甘草汤对子宫腺肌病（Adenomyosis，AM）异位子宫内膜间质细胞（Endometrial stromal cells，EScs）的迁移、侵袭和血管生成过程的影响。方法：原代收集、培养并分离EScs，利用细胞免疫组化法进行细胞鉴... 详细信息

目的：通过体外实验探讨加味芍药甘草汤对子宫腺肌病（Adenomyosis，AM）异位子宫内膜间质细胞（Endometrial stromal cells，EScs）的迁移、侵袭和血管生成过程的影响。方法：原代收集、培养并分离EScs，利用细胞免疫组化法进行细胞鉴定，通过Transwell迁移、侵袭实验检测加味芍药甘草汤对EScs迁移、侵袭能力的影响，通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测EScs中血管生成相关因子mRNA的表达，通过免疫荧光标记细胞中微血管密度（Microvascular density，MVD）。结果：收集、培养并分离的6例人AM原代细胞均为EScs。与空白对照组相比，1.69 g/kg加味芍药甘草汤10%含药血清组和地诺孕素组的细胞迁移和侵袭能力均显著降低（P<0.01），加味芍药甘草汤10%含药血清组Vegf、Hif-1α、Pdgf、Ang、Fgf1和Fgf2的mRNA表达明显下调（P<0.05或P<0.01），MVD免疫荧光明显降低（P<0.05），地诺孕素组Vegf、Pdgf、Ang和Fgf1的mRNA表达明显下调（P<0.05或P<0.01）；与正常对照血清组相比，加味芍药甘草汤10%含药血清组和地诺孕素组的细胞迁移和侵袭能力明显降低（P<0.05或P<0.01），加味芍药甘草汤10%含药血清组Fgf1和Fgf2的mRNA表达明显下调（P<0.05），地诺孕素组Ang的mRNA表达明显下调（P<0.05）。结论：所获细胞为EScs，加味芍药甘草汤含药血清可以限制EScs的迁移、侵袭能力，抑制血管生成相关因子的表达。

关键词：加味芍药甘草汤子宫腺肌病迁移侵袭血管生成