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基于分子对接及分子动力学模拟的中药来源Ⅱ型5α-还原酶抑制剂筛选

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中草药 2020年第10期51卷 2819-2827页

作者：刘小赟潘敬灵梁玉婷叶连宝唐春萍沈志滨广东药科大学中药学院广东广州510006 广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心广东广州510006 广东省化妆品工程技术研究中心广东广州510006

目的基于分子对接及分子动力学模拟方法从中药活性成分中寻找潜在的Ⅱ型5α-还原酶(5αR2)抑制剂。方法采用分子对接方法对中药来源的26种单体成分进行对接,根据对接结果,对与蛋白结合较强的化合物进行分子动力学模拟,采用MM/PBSA方法... 详细信息

目的基于分子对接及分子动力学模拟方法从中药活性成分中寻找潜在的Ⅱ型5α-还原酶(5αR2)抑制剂。方法采用分子对接方法对中药来源的26种单体成分进行对接,根据对接结果,对与蛋白结合较强的化合物进行分子动力学模拟,采用MM/PBSA方法计算体系的结合自由能;通过体外微量酶反应体系进行生物活性验证。结果 26种单体成分与5αR2具有不同程度的结合能,其中女贞苷、红花黄色素和扁柏双黄酮的结合能较低,结合能力强;分子动力学模拟结果与对接结果相一致(结合能力:女贞苷-蛋白>红花黄色素-蛋白>扁柏双黄酮-蛋白);活性实验结果显示3种成分对5αR2具有一定的抑制作用,女贞苷半数抑制浓度(IC50)值为(42.12±3.83)μmol/L,红黄黄色素IC50值为(69.06±6.35)μmol/L,扁柏双黄酮IC50值为(191.28±5.90)μmol/L。结论筛选的26个单体成分中,女贞苷、红花黄色素和扁柏双黄酮具有预防和治疗雄激素依赖型疾病新药研发的潜力,为探索新型5αR2抑制剂提供参考。

关键词： Ⅱ型5α-还原酶分子对接分子动力学模拟中药活性成分女贞苷红花黄色素扁柏双黄酮

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3D打印在药物递送领域的应用进展

中国药房 2021年第13期32卷 1657-1664页

作者：陈培鸿刘志挺方淡悄黄嘉莹黄泽钜倪庆纯黄思玉吕竹芬陈燕忠广东药科大学广东省药物新剂型重点实验室广州510006 广州医药研究总院有限公司广州510006 广东药科大学新药研发中心广州510006 广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心广州510006

目的:为3D打印技术在开发个性化递药系统中的应用提供参考。方法:综述3D打印药物递送系统在速释制剂、缓控释制剂、植入物、复方制剂和外用制剂等领域中的应用现状及其面临的挑战和机遇。结果与结论:3D打印精准的剂量控制和灵活的形状... 详细信息

目的:为3D打印技术在开发个性化递药系统中的应用提供参考。方法:综述3D打印药物递送系统在速释制剂、缓控释制剂、植入物、复方制剂和外用制剂等领域中的应用现状及其面临的挑战和机遇。结果与结论:3D打印精准的剂量控制和灵活的形状定制能力,可实现对药物剂量、释放行为和局部靶向等的精准控制,在药物递送系统中的应用潜力巨大,在速释制剂、缓控释制剂、植入物、复方制剂、外用制剂中均得到了广泛研究。但目前3D打印技术仍存在着一定缺陷,如成本高、产量低、操作难度大,但相信这些问题会随着技术的进步而得以解决。随着3D打印技术的成熟以及其与分布式制造的结合,3D打印技术有望落地基层医院及药房,并实现按需定制和个性化给药。

关键词： 3D打印药物递送系统个性化给药剂量控制形状定制

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中药单体抗急性肝损伤的作用机制研究进展

中医药信息 2023年第12期40卷 70-74页

作者：张志宏周俊发秦安琪孙延平曾元宁匡海学王秋红黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室黑龙江哈尔滨150040 广东药科大学广东省中药饮片规范化炮制工程技术研究中心广东广州510006

肝损伤是一种不易被察觉的肝脏疾病,如果持续损伤,则会发展为肝纤维化、肝硬化,最终发展为肝癌,甚至危及生命。其具体发病机制尚未阐明,西医常用维生素及促进代谢类药物、解毒保肝药物、抗炎护肝等药物缓解肝损伤症状,然而长期使用会导... 详细信息

肝损伤是一种不易被察觉的肝脏疾病,如果持续损伤,则会发展为肝纤维化、肝硬化,最终发展为肝癌,甚至危及生命。其具体发病机制尚未阐明,西医常用维生素及促进代谢类药物、解毒保肝药物、抗炎护肝等药物缓解肝损伤症状,然而长期使用会导致疗效降低、产生耐药性等问题。基于中医药多组分、多靶点、多环节的整体调节优势,中医药通过抑制炎症反应、缓解氧化应激等作用机制治疗肝损伤的研究越来越多。因此本文以“中药单体”“信号通路”“作用机制”等为关键词,检索近年中、英文相关文献,并对其进行系统归纳总结,并分析目前研究存在的问题及发展趋势,发现中药单体可以从JAK/STAT、PI3k/Akt、NF-κB蛋白和MAPK信号通路发挥抗急性肝损伤作用,抗肝损伤中药大多具有疏肝理气、清利肝胆、补血活血等活性,能通过抑制免疫炎症、抗氧化应激等多途径多靶点治疗肝损伤,且中药在治疗肝损伤时,大部分中药单体是通过提前给药对肝进行预保护,也有小部分中药单体是对肝损伤有治疗作用。

关键词：中药单体急性肝损伤作用机制信号通路研究进展

基于肠道菌群对COST减肥降脂机制研究及肠溶胶囊制备

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基于肠道菌群对COST减肥降脂机制研究及肠溶胶囊制备

作者：邓晓怡广东药科大学

学位级别：硕士

肥胖是一种慢性内分泌疾病,与糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症等代谢性疾病密切相关。目前,Orlistat是FDA批准的唯一OTC抗肥胖药,但现已因肝肾毒性而被FDA警告。因此,迫切需要找到一种新的安全、有效的抗肥胖药物。COST(平均Mw≤1000D... 详细信息

肥胖是一种慢性内分泌疾病,与糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症等代谢性疾病密切相关。目前,Orlistat是FDA批准的唯一OTC抗肥胖药,但现已因肝肾毒性而被FDA警告。因此,迫切需要找到一种新的安全、有效的抗肥胖药物。COST(平均Mw≤1000Da的壳寡糖)是由氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖结合而成的天然产物。本课题组长期致力于COST降脂功能研究,前期实验表明COST具有良好抗肥胖作用,可有效调节肥胖动物肠道菌群。因此,本课题以COST干预后的肠道菌群为研究对象,通过建立伪无菌小鼠模型,探索COST干预后肠道菌群的降脂活性及药理机制,进一步研究COST减肥降脂作用机制。用混合抗生素进行伪无菌小鼠模型造模。对高脂高糖饮食喂养的C57BL/6J小鼠进行28天联合抗生素干预后,小鼠肠道微生物多样性及菌群丰度显著减少,细菌类别比例具有显著性差异。说明该方法可成功建立高脂高糖饮食环境下的伪无菌小鼠模型,为后续粪便菌群移植(FMT)实验提供良好菌群移植受体环境。FMT实验活性研究结果表明,COST干预后的菌群具有良好脂质代谢调节活性。在高脂高糖饮食诱导环境中,COST干预后的肠道菌群可减轻小鼠体重,有效抑制脂肪组织过度生长扩大,调节血脂四项水平,降低小鼠脂质代谢产物水平,维持血糖正常水平,降低肝功能指标,具有一定的降脂降糖作用。FMT实验结果说明COST可通过肠道菌群实现降脂活性作用转移。机制研究结果表明,COST可通过调节肠道菌群改善肠道微生态平衡,从而调节体内脂质代谢紊乱。通过小鼠肠道菌群16S r DNA测序结果可知,COST干预后的肠道菌群在移植后可维持较高OTU数量和较低Firmicutes/Bacteroidetes比例,拥有较高物种多样性及物种丰度。进一步分析表明,COST能有效调节抗肥胖相关肠道菌群,如Clostridium、Dehalobacterium、Adlercreutzia、Akkermansia、Streptococcus及Dehalobacteriaceae等。此外,RT-PCR结果表明,COST干预后的菌群可有效减少肝脏中脂质从头合成,促进脂质β-氧化降解,促进胆固醇和胆汁酸之间的转化。活性和机制研究表明,COST通过改善肠道菌群发挥良好治疗肥胖症作用。根据COST的作用机制,将其开发成为一种肠溶胶囊制剂。以单因素试验确定最佳制备处方工艺。按照最优处方,以Eudragit L100为肠溶基质,HPMC为内容物释放速度调节剂,DRcaps肠溶胶囊壳为囊壳,以Eudragit L100:HPMC:COST=4.0:1.0:1.0制得COST肠溶胶囊。处方验证实验证明该处方工艺合理稳定。肠溶胶囊COST平均含量为16.66%,平均水分含量为6.16%,平均崩解时间为8min,装量差异及胶囊外观形态等均符合《中国药典》(2020版)相关要求。在酸性人工胃液中2h保持完好;而在碱性人工肠液环境下120min内即可完全溶出释放,说明该肠溶胶囊制剂符合相关规定。综上,本文基于肠道菌群,通过伪无菌小鼠模型,研究了COST干预后肠道菌群的降脂活性和机制通路。结果表明COST降脂功能可通过肠道菌群为媒介实现活性作用转移,干预后的肠道菌群表现出良好减肥降脂功能,说明COST可通过改善肥胖相关菌群实现治疗肥胖症作用。根据COST作用机制特性,将其制备成符合《中国药典》(2020版)相关要求的肠溶胶囊产品,以期开发出一种安全、有效的降脂天然药物,丰富较为空缺的抗肥胖药物市场。

关键词：壳寡糖肠道菌群减肥降脂肠溶胶囊

基于肠肝轴对COSM治疗NAFLD作用机制及肠溶滴丸制备的研究

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基于肠肝轴对COSM治疗NAFLD作用机制及肠溶滴丸制备的研究

作者：刘永健广东药科大学

学位级别：硕士

非酒精性脂肪肝病(NAFLD),即因酒精外其他因素导致的脂肪肝疾病。NAFLD给人类带来的危害不可忽视,目前市场治疗NAFLD的药物较少,有许多应用缺陷且治疗效果不佳。因此,迫切需要研制安全、有效、副作用少的治疗NAFLD药物。壳寡糖(Chitosan... 详细信息

非酒精性脂肪肝病(NAFLD),即因酒精外其他因素导致的脂肪肝疾病。NAFLD给人类带来的危害不可忽视,目前市场治疗NAFLD的药物较少,有许多应用缺陷且治疗效果不佳。因此,迫切需要研制安全、有效、副作用少的治疗NAFLD药物。壳寡糖(Chitosan Oligosaccharides,COS)是由氨基葡萄糖和少量N-乙酰氨基葡萄糖通过β-1,4-糖苷键连接而成的海洋寡糖,具有多种生物活性,同时有一定调节肠道菌群的能力。肠溶滴丸具有生物利用度高、药物稳定性强、同时能够控制药物于肠道中释放等特性。因此,本文探索了COSM(平均分子量≤3000)对NAFLD的治疗活性及其作用机制,并将COSM制备为肠溶滴丸,对其制备方法及质量标准进行了探讨。动物实验结果表明:COSM能够在不影响食欲的情况下,显著改善NAFLD小鼠血糖水平异常、降低胰岛素水平,从而改善机体胰岛素抵抗状态。COSM能够显著改善NAFLD小鼠肝功能受损,降低血清AST、ALT指标。COSM能够增加NAFLD小鼠CAT,增强T-AOC能力,从而增强抗氧化能力;降低血清中促炎因子TNF-α水平,增加抗炎因子IL-10水平,具有一定的抗炎能力。肝脂质测定、病理学分析结果表明,COSM能够显著改善肝脏脂质代谢,减轻肝脏脂肪变性。同时COSM能够在一定程度上改善小鼠回肠及结肠屏障功能障碍。机制研究结果表明:与Model组小鼠相比,COSM组粪便菌群群落丰富度及多样性有所降低,能够显著增加Akkermansia属细菌(P实验结果表明,COSM滴丸丸芯的最优制备工艺条件如下:药物:基质=1:3,药液熔融温度为80℃,滴距为15 cm,所选基质为PEG6000,冷凝介质为液体石蜡,冷凝温度为5-10℃。据此工艺条件制备滴丸外观圆整,色泽均一。在此丸芯基础上,考察得到肠溶包衣的最佳工艺为:1)包衣液:5%质量分数的肠溶包衣材料,5%质量分数的滑石粉,0.5%质量分数的PEG6000。2)包衣条件:进风温度为40-50℃、排风温度为25-30℃、物料温度为25-30℃;包衣机转速为25 rpm,雾化压力为0.12 Mpa,包衣增重量为20%。制得肠溶滴丸呈白色至浅灰色的类圆球形丸,无特殊气味。对所制肠溶滴丸进行性状、重量、溶散时限检查,均符合药典规定。每丸平均含COSM 14.05 mg,符合设定要求。成功建立COSM肠溶滴丸稳定的制备工艺及质量标准。

关键词：非酒精性脂肪肝病壳寡糖肠道菌群肠溶滴丸

洋金花的化学成分、药理作用及临床应用研究进展

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中国实验方剂学杂志 2021年第23期27卷 201-209页

作者：朱金莲邓颖嘉何燕珊王瑞匡海学王秋红广东药科大学中药学院广东省中药饮片规范化炮制工程技术研究中心广州511400 黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室哈尔滨150040

洋金花为止咳平喘药,其花和叶中富含多种化合物,包括醉茄内酯类、生物碱类、萜类、黄酮类及酰胺类等成分。因其具有平喘止咳、解痉定痛的功效,传统上常用于治疗哮喘咳嗽、脘腹冷痛、风湿痹痛、小儿慢惊,还可作为外科麻醉的原料药。现代... 详细信息

洋金花为止咳平喘药,其花和叶中富含多种化合物,包括醉茄内酯类、生物碱类、萜类、黄酮类及酰胺类等成分。因其具有平喘止咳、解痉定痛的功效,传统上常用于治疗哮喘咳嗽、脘腹冷痛、风湿痹痛、小儿慢惊,还可作为外科麻醉的原料药。现代药理研究表明,洋金花除了具有平喘止咳、解痉定痛等传统功效外,还具有抗炎、免疫抑制、抗惊厥、抗癫痫、抗肿瘤等作用,常用于银屑病、帕金森病、癫痫、类风湿性关节炎等疾病的治疗。目前,有关洋金花的化学成分研究主要集中在醉茄内酯类及生物碱成分;同时,洋金花化学成分类别划分比较笼统,化学成分在不同药用部位中的分布情况也不太清楚,多糖成分药理作用研究相对较少。基于此,笔者拟系统检索洋金花国内外的相关文献,对其不同结构类型的化学成分、药理作用及临床应用进行了总结与分析,以期为洋金花的进一步开发与利用提供参考。

关键词：洋金花醉茄内酯萜类麻醉平喘止咳银屑病抗炎

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他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝的机制研究进展

中国临床药理学与治疗学 2018年第6期23卷 715-720页

作者：陈曦凌嘉伟丁嘉欣江振洲张陆勇中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室药物质量与安全预警教育部重点实验室(中国药科大学) 广东药科大学药学院新药筛选与药效学评价中心

选择性雌激素受体拮抗剂他莫昔芬目前在临床上乳腺癌术后内分泌治疗的应用中最为广泛,然而,越来越多的证据显示他莫昔芬可大大提高乳腺癌患者非酒精性脂肪肝的发病风险。目前关于他莫昔芬造成肝脏脂毒性的研究并不详尽,其造成非酒精性... 详细信息

选择性雌激素受体拮抗剂他莫昔芬目前在临床上乳腺癌术后内分泌治疗的应用中最为广泛,然而,越来越多的证据显示他莫昔芬可大大提高乳腺癌患者非酒精性脂肪肝的发病风险。目前关于他莫昔芬造成肝脏脂毒性的研究并不详尽,其造成非酒精性脂肪肝的具体机制仍不明确,本文对他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝这一现象及其机制研究进展进行综述,为后续深入探索其机制及研发治疗药物提供参考。

关键词：他莫昔芬辅助内分泌治疗非酒精性脂肪肝发病机制

基于网络药理学探讨四逆散治疗肠易激综合征的潜在作用机制

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广东药科大学学报 2021年第3期37卷 59-65页

作者：严海冬缪文清张志鹏蔡延渠咸宁市中心医院湖北咸宁437000 湖北科技学院药学院湖北咸宁437100 广东药科大学新药研发中心广东广州510006 广东省教育厅现代中药重点实验室广东广州510006 国家中医药管理局中药制剂实验室(三级) 广东广州510006

目的采用网络药理学方法探索四逆散治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)的潜在作用机制。方法利用TCMSP平台检索中药“柴胡”“白芍”“甘草”和“枳实”中的活性成分,采用Drugbank数据库收集活性物质成分作用靶点,Genecard... 详细信息

目的采用网络药理学方法探索四逆散治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)的潜在作用机制。方法利用TCMSP平台检索中药“柴胡”“白芍”“甘草”和“枳实”中的活性成分,采用Drugbank数据库收集活性物质成分作用靶点,Genecards、DisGeNET、TTD数据库收集肠易激综合征的疾病靶点。将疾病靶点和物质成分靶点取交集获得交集靶点,交集靶点导入STRING数据库得到四逆散治疗IBS的交集靶点PPI网络。以degree数值>75位节点,构建四逆散治疗IBS的核心靶点PPI网络,并分析获得四逆散治疗IBS的关键潜在治疗靶点。采用Metascape数据库平台进行核心靶点的GO富集分析和KEGG通路分析,Swiss DOCK进行分子对接验证。结果四逆散共有140种活性化合物,对应269个疾病靶点。IBS疾病靶点有1774个,两者取交集获得251个交集靶点。“药物‐有效成分‐靶点”网络显示白花前胡丁素、槲皮素、谷甾醇、山柰酚、木犀草素等是四逆散治疗IBS的主要物质成分。四逆散治疗IBS的核心靶点PPI网络显示AKT1、MAPK1、MMP2、EGF、TP53、CASP3、EGFR、MMP9、TNF、IL6是四逆散治疗IBS的关键潜在治疗靶点。KEGG富集分析显示四逆散治疗IBS的信号通路主要涉及IL-17信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、Toll样受体信号通路、cAMP信号通路、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、NF-κB信号通路、紧密连接、炎症性肠病、催产素信号通路等。分子对接结果显示,山柰酚与AKT1、槲皮素与AKT1、槲皮素与MAPK1、谷甾醇与CASP3的结合能均小于−5 kJ/mol,表明活性成分与核心靶点具有良好的结合性能。结论网络药理学研究结果显示,四逆散通过抗感染、调节肠道运动等途径多成分、多靶点发挥抗IBS作用,为后续实验研究工作提供了基础和参考。

关键词：网络药理学四逆散肠易激综合征机制

益脑康胶囊治疗缺血性脑卒中的网络药理学机制研究

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中药新药与临床药理 2021年第5期32卷 675-683页

作者：苏丞李国铭刘文琛程骁孙景波黄燕广州中医药大学第二临床医学院广东广州510120 广东省中医院脑病中心广东广州510120 广东省中医急症研究重点实验室广东广州510120

目的运用网络药理学方法探究益脑康胶囊治疗缺血性脑卒中(Cerebral ischemic stroke,CIS)的潜在效应机制。方法从中药系统药理学分析平台(TCMSP)及网络药理学分析平台(BATMAN-TCM)数据库中获取益脑康胶囊的化学成分和靶点,通过人类基因... 详细信息

目的运用网络药理学方法探究益脑康胶囊治疗缺血性脑卒中(Cerebral ischemic stroke,CIS)的潜在效应机制。方法从中药系统药理学分析平台(TCMSP)及网络药理学分析平台(BATMAN-TCM)数据库中获取益脑康胶囊的化学成分和靶点,通过人类基因数据库(GeneCards)获取缺血性脑卒中的治疗靶点,并利用R语言筛选共同靶点;使用Cytoscape软件构建"药物有效活性成分-疾病靶点"可视化调控网络图,利用STRING数据库构建蛋白互作网络图(PPI),然后运行R语言对PPI进行核心蛋白的筛选;最后,通过R语言对共同靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果共筛选出益脑康胶囊36种类药成分及541个潜在靶点,缺血性脑卒中相关靶点1826个,药物-疾病共同靶点245个,GO功能富集分析涉及3052条生物过程,影响对氧化应激的反应、活性氧代谢过程、循环系统血管功能、对细菌源分子的反应、对脂多糖的反应等过程;KEGG通路富集分析得出170条通路,涵盖了PI3K-Akt信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化信号通路等重要通路。结论益脑康胶囊可能主要通过调节氧化应激、调控细胞功能、改善血管内皮功能来发挥对缺血性脑卒中的治疗作用。

关键词：益脑康胶囊缺血性脑卒中网络药理学靶点作用机制