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铁蛋白纳米颗粒体内成像及肿瘤靶向性研究

中国生物工程杂志 2024年第4期44卷 1-13页

作者：张磊孙晓敬马茜郭娇李碧璇张永峰田甜汪洋西安医学院基础医学部西安市病原微生物与肿瘤免疫重点实验室西安710021

目的:构建近红外荧光探针修饰的铁蛋白纳米颗粒,研究其作为体内成像系统的安全性以及在小鼠体内的生物分布情况和对肿瘤组织的靶向性。方法:通过在铁蛋白(ferritin)表面人工设计半胱氨酸点突变,通过半胱氨酸巯基和含有马来酰亚胺(maleim... 详细信息

目的:构建近红外荧光探针修饰的铁蛋白纳米颗粒,研究其作为体内成像系统的安全性以及在小鼠体内的生物分布情况和对肿瘤组织的靶向性。方法:通过在铁蛋白(ferritin)表面人工设计半胱氨酸点突变,通过半胱氨酸巯基和含有马来酰亚胺(maleimide)的Dy731近红外荧光探针分子进行巯基偶联,对铁蛋白纳米颗粒表面进行功能化修饰,使荧光探针以共价的形式结合在蛋白纳米颗粒的表面;将近红外荧光探针修饰过的铁蛋白纳米颗粒(Dy731-Ft)与5%w/v琼脂糖溶液混合冷却后制成凝胶,置于小鼠皮下和腹腔肌肉壁下,检测蛋白纳米颗粒穿透皮肤和肌肉组织的能力;将Dy731-Ft蛋白纳米颗粒通过尾静脉对小鼠进行活体注射,观察小鼠是否产生急性不良反应,检测近红外荧光强度以观察Dy731-Ft作为体内成像系统在小鼠体内的分布情况;构建U87-MG肿瘤异种移植动物模型,进行尾静脉注射验证Dy731-Ft在荷瘤小鼠组织器官内的分布和对于肿瘤组织的靶向性。结果:通过动物实验表明,小鼠体内注射铁蛋白纳米颗粒和显像期间及之后均未见急性不良反应,说明铁蛋白纳米颗粒具有良好的生物相容性,进入体内主要在肝脏积累。结论:近红外Dy731-Ft蛋白纳米颗粒能够靶向U87-MG肿瘤组织,推测其在肿瘤组织内的积累可能与转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TfR-1)介导的细胞内吞作用和肿瘤组织增强渗透性以及滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)的协同作用相关。

关键词：铁蛋白纳米颗粒肿瘤靶向成像转铁蛋白受体1

1种罕见SERPINC1基因复合杂合突变及其机制研究

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 301-307页

作者：张柯林双女谢海啸叶龙颖秦朗译潘景业杨丽红王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采... 详细信息

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采用发色底物法检测AT活性(AT:A),免疫比浊法检测AT抗原(AT:Ag)。对SERPINC1基因进行直接测序以确定突变位点。利用多种计算机工具预测突变的保守性和疏水性变化。构建重组质粒表达载体并瞬时转染HEK293T细胞以进行体外过表达研究。采用Western Blotting、ELISA和细胞免疫荧光实验对重组AT蛋白进行体外表征。结果先证者为一例21岁男性。AT:A为33%,AT:Ag同步下降,属于Ⅰ型AT缺陷症。基因分析显示先证者在第2和第5外显子分别携带c.318319insT(***107*)杂合插入突变和c.922G>T(***308Cys)杂合错义突变。该两个突变位点在同源物种中均完全保守;疏水性分析表明,***308Cys突变可能降低氨基酸残基307-313的亲水性。体外表达显示,重组蛋白AT-G308C在转染细胞裂解液和培养上清中的含量分别降低至46.98%±2.94%和41.35%±1.48%;经蛋白酶体抑制剂(MG132)处理后,Western Blotting分析显示在细胞质中的AT-G308C蛋白量恢复到与野生型相似的水平;在细胞裂解液和培养上清中均未检测到重组蛋白AT-N107*。结论***107*杂合插入突变和***308Cys杂合错义突变与该家系先证者AT水平降低有关。***107*杂合插入突变可能触发无义突变介导的mRNA降解,从而消除异常转录本;***308Cys杂合错义突变可能通过改变局部残基的疏水性导致AT蛋白在细胞质中发生蛋白酶体依赖性降解。

关键词：抗凝血酶类抗凝血酶缺陷症血栓形成复合杂合突变体外表达

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南方医科大学学报 2024年第5期44卷 818-826页

作者：崔芝马萃娇王倩茹陈金豪严子阳杨建林吕亚丰曹春雨肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室三峡大学基础医学院湖北宜昌443002

目的研究腺相关病毒(AAV2)介导的TGF-βⅡ受体(TβRⅡ)胞外结构域和IgG2a Fc段融合基因对小鼠4T1细胞在体内增殖和迁移的影响。方法通过分子克隆构建表达sTβRⅡ-Fc的腺相关病毒核心质粒载体pAAV-sTβRⅡ-Fc,转染至HEK 293T细胞验证分泌... 详细信息

目的研究腺相关病毒(AAV2)介导的TGF-βⅡ受体(TβRⅡ)胞外结构域和IgG2a Fc段融合基因对小鼠4T1细胞在体内增殖和迁移的影响。方法通过分子克隆构建表达sTβRⅡ-Fc的腺相关病毒核心质粒载体pAAV-sTβRⅡ-Fc,转染至HEK 293T细胞验证分泌性sTβRⅡ的表达。在HEK 293T细胞中共转染重组腺相关病毒核心质粒pAAV-sTβRⅡ-Fc、衣壳蛋白表达质粒pAAV2和辅助质粒pHelper以制备AAV2-sTβRⅡ,碘克沙醇密度梯度离心法纯化病毒。Western blot检测AAV2-sTβRⅡ对TGF-β信号通路下游关键蛋白Smad2/3磷酸化水平的影响,以及经治疗后各组小鼠4T1移植瘤内E-钙黏蛋白、波形蛋白、p-Smad2/3的表达水平。构建Luciferase标记的4T1细胞并荷瘤BALB/c小鼠,荷瘤小鼠随机分为处理组AAV2-sTβRⅡ、对照组AAV2-GFP和溶剂对照组PBS(6只/组),各组病毒均经尾静注射到小鼠体内。小动物活体成像观察AAV2-sTβRⅡ在小鼠体内对4T1移植瘤增殖的影响。免疫组织化学检测肿瘤组织Ki67蛋白的表达水平。免疫荧光检测小鼠肝脏内sTβRⅡ蛋白的表达水平。H&E染色观察小鼠肺部肿瘤转移灶和主要脏器的病理学改变。结果pAAV-sTβRⅡ-Fc重组质粒构建成功并在HEK 293T细胞中分泌表达sTβRⅡ。AAV2-sTβRⅡ能够感染4T1细胞并显著降低TGF-β1诱导的Smad2/3蛋白磷酸化(P0.05)。结论重组腺相关病毒载体AAV2介导的TβRⅡ胞外结构域编码序列,可阻断4T1细胞中的TGF-β信号通路,显著抑制小鼠体内4T1细胞增殖和肺转移。

关键词：三阴性乳腺癌 TGF-βⅡ 迁移 TGF-β信号通路腺相关病毒

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加味当归贝母苦参丸对H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤及T细胞免疫调节作用

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中国实验方剂学杂志 2024年第12期30卷 87-96页

作者：马晓洁刘犇王磊李海龙李亚玲李长天舍雅莉甘肃中医药大学第一临床医学院兰州730000 甘肃中医药大学敦煌医学与转化教育部重点实验室甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室兰州730000

目的:探讨加味当归贝母苦参丸对H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤及T细胞免疫调节作用,为加味当归贝母苦参丸联合免疫检查点抗体治疗肝癌提供依据。方法:建立H22肝癌荷瘤小鼠模型,随机分为模型组、顺铂组、加味当归贝母苦参丸低、中、高剂量组(4、8... 详细信息

目的:探讨加味当归贝母苦参丸对H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤及T细胞免疫调节作用,为加味当归贝母苦参丸联合免疫检查点抗体治疗肝癌提供依据。方法:建立H22肝癌荷瘤小鼠模型,随机分为模型组、顺铂组、加味当归贝母苦参丸低、中、高剂量组(4、8、16 g·kg^(-1)·d^(-1)),连续给药14 d,第15天处死小鼠。给药第0、4、8、12、15天测量肿瘤体积;称取瘤重、计算胸腺指数和脾指数;将脾脏淋巴细胞与H22肝癌细胞共培养,细胞增殖与活性检测(CCK-8)法检测肿瘤细胞增殖抑制率;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测脾脏和肿瘤组织中程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)mRNA的表达情况;免疫组织化学法(IHC)检测脾脏和肿瘤组织中CD4^(+)、CD8^(+)T细胞数量及PD-1、LAG-3蛋白的表达情况。结果:给药后第8天,各给药组肿瘤体积较模型组均有不同程度下降,第15天肿瘤体积和瘤重均较模型组显著降低(P免疫活性、抑制肿瘤生长,为加味当归贝母苦参丸与免疫检查点抗体联用治疗肝癌提供实验依据。

关键词：加味当归贝母苦参丸肝癌淋巴细胞活化基因-3(LAG-3) 程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)

游离DNA检测技术及其在疾病诊疗中的应用和研究进展

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中华检验医学杂志 2024年第2期47卷 197-204页

作者：陆昕怡孟庆泰黄萍段雅干陈智远徐鹏张凤民哈尔滨医科大学医学微生物学教研室伍连德研究所黑龙江省免疫与感染重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室哈尔滨150081

游离DNA(cfDNA)是存在于人体细胞外液中的DNA片段,在生理或病理条件下(如妊娠、肿瘤等),cfDNA的含量变化和分子特征等使其成为疾病诊疗的生物标志物之一。随着cfDNA富集技术以及测序、质谱等检测技术的发展,cfDNA的检测已形成完整的检... 详细信息

游离DNA(cfDNA)是存在于人体细胞外液中的DNA片段,在生理或病理条件下(如妊娠、肿瘤等),cfDNA的含量变化和分子特征等使其成为疾病诊疗的生物标志物之一。随着cfDNA富集技术以及测序、质谱等检测技术的发展,cfDNA的检测已形成完整的检验流程。基于cfDNA检测的液体活检技术在临床肿瘤诊疗、产前检查中已得到广泛应用,并且在自身免疫病诊疗中展现出较大的潜力。本综述描述了cfDNA检测技术的发展和液体活检在临床方面的应用,以及cfDNA在疾病诊断和治疗中的研究进展。

关键词：基因检测测序癌症产前检查自身免疫病

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多肽类水凝胶促伤口愈合机制研究进展

厦门大学学报（自然科学版） 2024年第3期63卷 479-491页

作者：陈朝琼曹恒浩刘鑫蔡维尧许零成都医学院公共卫生学院四川成都610500 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室福建厦门361102

[背景]创伤、烧伤、糖尿病及手术等引起的伤口一直威胁着人类健康,伤口治疗已经成为严重的临床挑战和经济负担.多肽类水凝胶具有良好的生物功能活性、生物相容性、生物可降解性,使其在伤口愈合不同阶段具有广阔的应用前景.[进展]本文系... 详细信息

[背景]创伤、烧伤、糖尿病及手术等引起的伤口一直威胁着人类健康,伤口治疗已经成为严重的临床挑战和经济负担.多肽类水凝胶具有良好的生物功能活性、生物相容性、生物可降解性,使其在伤口愈合不同阶段具有广阔的应用前景.[进展]本文系统综述了多肽类水凝胶在止血、炎症感染、增殖重塑等不同伤口愈合过程中的作用及机制.多肽类水凝胶通过多肽的阳离子基团、抗菌和免疫活性、自组装形成纳米纤维结构呈递药物等激活凝血过程,促进巨噬细胞从M1型转化为M2型,激活黏着斑激酶/整合素偶联激酶(FAK/ILK)、Wnt/β-连环蛋白信号通路,促进成纤细胞增殖,活化生长因子及血管内皮细胞,进而促进血管生成和胶原蛋白合成,加速伤口愈合过程.目前,部分多肽类止血、抗炎的水凝胶产品已在临床上得到应用.[展望]尽管在针对伤口愈合不同阶段的多肽类水凝胶产品研发及作用机制研究已取得突破性进展,但多肽类水凝胶机械强度不高,长期稳定性弱,具有传感完整性和按需递送的水凝胶相关研究不足,在无疤痕组织修复中的机制探索不够深入,影响其在临床上的转化应用.因此,未来在提高多肽类水凝胶机械强度、长期稳定性、对动态伤口响应性、无瘢痕伤口修复机制等方向开展深入研究,将有助于多肽类水凝胶的临床转化和应用.

关键词：多肽水凝胶伤口愈合过程作用机制

奥马珠单抗对慢性荨麻疹合并过敏性休克患者的应用研究

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中华预防医学杂志 2024年第3期58卷 325-330页

作者：高雨松彭承悦赵作涛北京大学第一医院急诊科北京100034 北京大学第一医院皮肤科、北京市皮肤病分子诊断重点实验室、国家药品监督管理局化妆品质量控制与评价重点实验室、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心北京100034 北京大学护理学院北京100191

目的:探讨奥马珠单抗(omalizumab)在对抗组胺药物治疗不佳、有过敏性休克病史的慢性荨麻疹患者中的应用疗效和安全性评估。方法:采用回顾性观察性的真实世界研究,选取2018年11月至2024年1月北京大学第一医院收治的对抗组胺药物治疗不佳... 详细信息

目的:探讨奥马珠单抗(omalizumab)在对抗组胺药物治疗不佳、有过敏性休克病史的慢性荨麻疹患者中的应用疗效和安全性评估。方法:采用回顾性观察性的真实世界研究,选取2018年11月至2024年1月北京大学第一医院收治的对抗组胺药物治疗不佳且有过敏性休克史的慢性荨麻疹患者作为研究对象,每4周给予300 mg奥马珠单抗皮下注射,并在治疗期间记录荨麻疹控制评分(urticaria control test,UCT)、过敏性休克的发生次数和其他不良事件。结果:11例患者在开始使用奥马珠单抗治疗3个月后,其中10例患者的慢性荨麻疹情况得到完全控制(UCT=16),1例患者为部分控制(UCT=15);9例患者随访期间未出现过敏性休克(随访12个月以上10例,随访2个月1例)。2例患者在注射奥马珠单抗后发生过敏性休克。本研究中,在随访期间(2~38个月)11例患者均对奥马珠单抗的耐受性良好,其中4例继续使用奥马珠单抗治疗荨麻疹,6例由于荨麻疹控制良好和没有再次发生过敏性休克停止使用奥马珠单抗,1例失访。结论:奥马珠单抗对抗组胺药物治疗不佳且有过敏性休克病史的慢性荨麻疹患者可能具有良好的疗效和安全性,且可能具有潜在的预防过敏性休克的作用。

关键词：过敏性休克奥马珠单抗慢性荨麻疹

2017-2023年北京市某医院过敏性休克患者的临床特征分析

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中华预防医学杂志 2024年第4期58卷 474-480页

作者：高雨松彭承悦宋晓婷赵作涛北京大学第一医院急诊科北京100034 北京大学第一医院皮肤科北京市皮肤病分子诊断重点实验室国家药品监督管理局化妆品质量控制与评价重点实验室国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心北京100034 北京大学护理学院北京100191

目的:探讨过敏性休克的发病原因和临床表现,评估现有治疗方法的有效性,以提高对过敏性休克的认识,并使过敏性休克患者得到正确处理。方法:采用回顾性观察性研究方法,选取2017年7月至2023年6月北京大学第一医院诊治的过敏性休克患者63例... 详细信息

目的:探讨过敏性休克的发病原因和临床表现,评估现有治疗方法的有效性,以提高对过敏性休克的认识,并使过敏性休克患者得到正确处理。方法:采用回顾性观察性研究方法,选取2017年7月至2023年6月北京大学第一医院诊治的过敏性休克患者63例作为研究对象,收集包括患者基本信息、现病史、生命体征、既往史、急救处理措施及转归等临床数据,对其发生过敏性休克的原因、临床表现及急救治疗措施进行描述性统计学分析。结果:63例研究对象发生过敏性休克的原因可分为药物过敏(50.79%)、食物过敏(15.87%)、血制品过敏(11.11%)、其他(3.17%)、放射治疗(1.59%)、剧烈运动(1.59%)、血液透析(1.59%),9例(14.29%)诱因不明确。临床可表现为皮肤、呼吸系统、心血管系统、胃肠道系统、泌尿系统的异常,皮肤表现中风团样皮疹、瘙痒、红肿最为常见(79.37%),呼吸系统最常见的表现是呼吸困难(30.16%),心血管系统表现中占比最高的是血压低于90 mmHg或基线血压下降30 mmHg(100.00%)。治疗药物最常用的是拟肾上腺素(49.2%)、糖皮质激素(69.8%)、抗组胺药物(52.4%)、升压药(12.7%)和其他药物。结论:过敏性休克诱因不尽相同,临床表现复杂多样,病情严重可危及生命。临床上应该注意早期准确识别高危风险的患者,预防发生过敏性休克,一旦发生过敏性休克要及时采取相应措施以保障患者生命安全。早期诊断、及时治疗是处理过敏性休克的关键。

关键词：过敏性休克严重过敏反应治疗急救

二例节段型神经纤维瘤病NF1基因突变位点确定及产前诊断

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中国麻风皮肤病杂志 2024年第2期40卷 81-84页

作者：白倩倩林志淼北京大学第一医院皮肤科北京市皮肤病分子诊断重点实验室国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心北京100034 南方医科大学皮肤病医院广东广州510091

目的:明确2例临床疑诊为节段型神经纤维瘤病患者的基因突变位点,为其产前诊断提供基础。方法:切取患者两块不同部位神经纤维瘤体组织,分离表真皮,提取真皮DNA进行二代测序,检测到可疑变异位点后行一代测序验证,明确胚胎期镶嵌突变。孕... 详细信息

目的:明确2例临床疑诊为节段型神经纤维瘤病患者的基因突变位点,为其产前诊断提供基础。方法:切取患者两块不同部位神经纤维瘤体组织,分离表真皮,提取真皮DNA进行二代测序,检测到可疑变异位点后行一代测序验证,明确胚胎期镶嵌突变。孕期在胎儿绒毛膜DNA中筛查该突变,明确胎儿是否遗传。结果:两例患者均表现为单侧分布为主的多发咖啡斑、雀斑以及皮肤多发瘤体,临床疑诊为1型神经纤维瘤病,节段型。基因测序后明确二者分别携带NF1基因胚胎期镶嵌突变c.1007G>A(***336*)及c.1885G>A(***629Arg)。根据其为患者提供产前诊断,确定胎儿未遗传该变异。结论:节段型神经纤维瘤病可以通过检测瘤体DNA明确胚胎期镶嵌突变,从而为患者提供精准产前诊断。

关键词：神经纤维瘤病 NF1基因产前诊断镶嵌突变