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酪氨酸激酶抑制剂调控宿主抗结核作用的研究进展

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中国防痨杂志 2024年第5期46卷 584-589页

作者：段淑娟王伟逄宇李凌广东医科大学医学技术学院/广东省医学分子诊断学重点实验室东莞523000 首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所/耐药结核病研究北京市重点实验室细菌免疫室北京101149

尽管现有的抗结核治疗方案在药物敏感结核病患者的治疗中取得了显著成效,但是药物毒性及耐药菌株的问题日益突出。因此,研究者们开始寻找新的药物和治疗策略,以期更好地治疗结核病。宿主导向治疗(host-directed therapy,HDT)可利用小分... 详细信息

尽管现有的抗结核治疗方案在药物敏感结核病患者的治疗中取得了显著成效,但是药物毒性及耐药菌株的问题日益突出。因此,研究者们开始寻找新的药物和治疗策略,以期更好地治疗结核病。宿主导向治疗(host-directed therapy,HDT)可利用小分子化合物调节宿主的免疫反应,进而保护组织并清除病原体。HDT的主要目的是增强宿主的抗结核免疫功能,同时缩短传统抗生素治疗的时间,提高治疗效果,被视为治疗结核病的一种有前景的方法。酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)主要参与激活细胞信号转导,从而调节细胞生长、增殖、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是一种新型抗癌药物,在多种恶性肿瘤中可靶向过表达细胞通路,也可通过诱导自噬并激活其他信号通路发挥抗肿瘤活性。研究发现,TKI也可以在巨噬细胞中调节信号转导过程,降低胞内结核分枝杆菌的载量,具有巨大的治疗潜力。因此,TKI可作为HDT的潜在候选药物,应用于临床辅助治疗结核病。笔者将从PTK及信号转导入手,针对潜在的HDT治疗结核病的靶向药物研究进行综述,旨在为HDT疗法更好地应用于现有药物及研发新药,从而辅助治疗结核病提供参考。

关键词：结核抗结核药宿主与病原体相互作用蛋白酪氨酸激酶类

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具更佳成药性的新型三氮烯化合物的设计、合成及抗癌活性研究

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有机化学 2024年第5期44卷 1606-1619页

作者：许芹芳胡健灵刘园林张超李明月彭姝羚刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510632 广州药本君安医药科技股份有限公司广州510663 广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632 暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室广州510632

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲... 详细信息

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-环己基三氮烯(6a)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-硝基)苄基三氮烯(6k),3步反应的总收率为46.5%~68.3%.噻唑蓝(MTT)比色法检测发现,6a、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-苯基三氮烯(6e)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苄基三氮烯(6j)对人肝癌细胞(Hep G-2)、大鼠胶质瘤细胞(C6)、人结肠癌细胞(SW620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、小鼠黑色素瘤细胞(B16)和人非小细胞肺癌细胞(A549)共六株肿瘤细胞都有良好的抗肿瘤活性,显示出广谱的抗癌特性;其中,1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苯基三氮烯(6g)的抗癌活性最为突出,对C6、SW620、PC-3和B16的IC50值均小于10μmol/L,抗癌活性远优于阳性对照药达卡巴嗪.研究发现,当R^(2)为具有适当吸电子效应的芳基时,化合物的抗癌活性较高.药物安全性评价发现,6e、6g、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苄基三氮烯(6h)对C6、SW620、PC-3,6g~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苯基三氮烯(6i)对B16,6e、6h、6i对Hep G-2,6i对C6、SW620,其安全指数(SI)均大于2.0,其安全性高于达卡巴嗪.化合物6e、6g~6i的油水分布系数(lg P)为3.0~4.0,具有较高的膜渗透性.所有数据证实,新型三氮烯化合物6e、6g~6i具有更佳的成药性.

关键词：三氮烯抗肿瘤药物安全性评价成药性药物设计合成

安神定志方对D-半乳糖协同AβO诱导的小鼠阿尔茨海默病样行为的改善作用及机制研究

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药学学报 2024年第1期59卷 119-134页

作者：瞿艳吴欢朱国旗王训翠新安医学教育部重点实验室安徽合肥230038 安徽中医药大学科研技术中心安徽合肥230038 中药研究与开发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽中医药大学分子生物学(脑病)重点实验室安徽合肥230012

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小... 详细信息

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小鼠AD样行为的影响;Nissl染色与透射电镜观察海马组织的病理形态改变;ELISA检测氧化应激和炎症相关因子水平;Western blot检测Aβ、Tau和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达。根据TCMSP和HERB数据库筛选ADP的活性成分,利用Swiss Target Prediction平台预测活性成分的作用靶点;通过TTD、OMIM、GeneCards和DisGeNET数据库预测AD的疾病靶点;运用Metascape数据库对共有靶点进行GO、KEGG富集分析。结合GO和KEGG分析结果进行体内实验验证,从PI3K/Akt、钙信号通路以及突触功能角度探究ADP改善小鼠AD样行为的潜在机制。最后使用Autodock Vina对ADP的核心成分与已验证靶点进行分子对接。动物实验经安徽中医药大学动物伦理委员会批准(批准号:AHUCM-mouse-2021080)。结果表明,ADP中含有ginsenoside Rg1、ginsenoside Rb1、tenuifolin、poricoic acid B、α-asarone等主要化学成分。ADP显著改善D-gal协同AβO诱导的AD小鼠焦虑样行为和记忆损伤,保护海马神经元,降低氧化应激和炎症水平,抑制Aβ、磷酸化Tau表达。网络药理学结果提示PI3K/Akt、钙信号通路以及与突触后膜相关的细胞组分可能是ADP改善AD的关键因素。动物实验进一步确证ADP作用可以上调小鼠海马N-甲基-D-天氡氨酸离子型谷氨酸受体2A(GluN2A)、突触后致密蛋白95(PSD95)、钙蛋白酶1(calpain-1)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(p-CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达,抑制p-GluN2B和calpain-2表达。分子对接结果表明,ADP的核心成分panaxacol、dehydroeburicoic acid、deoxyharringtonine等与已验证靶点GRIN2A、GRIN2B、PSD95等均具有较强结合力。综上表明,ADP能够改善D-gal协同AβO诱导的小鼠AD样病理变化和行为改变,其调控机制可能和NMDAR/calpain、Akt/CREB/BDNF通路有一定的关联性。

关键词：安神定志方阿尔茨海默病氧化应激炎症反应突触缺失

基于“肾藏精”理论探讨外泌体与阿尔茨海默病的防治

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 55-61页

作者：邝柏宇祝雨辰梁金萍楚世峰陈乃宏杨岩涛湖南中医药大学药学院湖南长沙410208 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所神经科学中心天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

“肾藏精”理论是中医基础理论的重要组成部分,来源于《素问·六节藏象论》中的记载:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”该理论认为,精是人体生命活动的根本物质,它与人体的生长发育有着密切关系。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD... 详细信息

“肾藏精”理论是中医基础理论的重要组成部分,来源于《素问·六节藏象论》中的记载:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”该理论认为,精是人体生命活动的根本物质,它与人体的生长发育有着密切关系。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是常见的神经退行性疾病之一,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积和Tau磷酸化,这些会激活神经毒性反应,最终导致神经元功能障碍和细胞死亡,严重损害患者的认知和记忆功能。目前针对AD在中医治疗已经取得了一定的成果,但AD发病机制复杂,能够彻底治疗的药物研发也存在一些困难。干细胞疗法是促进机体自我修复和再生的重要方法,骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)属于成体干细胞的一种,具有多向分化能力。该文通过整理与总结相关文献,以BMSCs为切入点探讨其与中医“肾藏精”理论的联系,并从现代分子生物学角度来探讨“肾藏精”理论的现代物质基础。研究表明,补肾中药治疗AD的机制与BMSCs密切相关。BMSCs产生的外泌体是影响AD的主要物质之一,外泌体主要含有核酸、蛋白质及脂质等,并参与细胞间通讯,调节细胞功能,可通过减少Aβ沉积、抑制Tau蛋白磷酸化和神经炎症、促进神经元再生等途径来影响AD。因此,基于“肾藏精”理论探讨外泌体与AD的防治,将为中医药治疗AD提供一种新的研究思路。

关键词：肾藏精外泌体阿尔茨海默病骨髓间充质干细胞

敲低IFI30通过激活STAT1抑制U251人胶质瘤细胞增殖、侵袭和迁移并促进其凋亡

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第1期40卷 33-42页

作者：叶静静徐文琴陈天兵皖南医学院重大疾病非编码RNA转化研究安徽普通高校重点实验室安徽芜湖241001 皖南医学院弋矶山医院中心实验室安徽芜湖241001

目的构建γ干扰素诱导蛋白30(IFI30)表达抑制的U251细胞,探讨IFI30表达受到抑制后对细胞生物学功能的影响及机制。方法在线设计敲低靶点并合成3条小干扰RNA(siRNA),转染后通过实时定量PCR技术检测抑制效率,选取抑制效率最高的siRNA序... 详细信息

目的构建γ干扰素诱导蛋白30(IFI30)表达抑制的U251细胞,探讨IFI30表达受到抑制后对细胞生物学功能的影响及机制。方法在线设计敲低靶点并合成3条小干扰RNA(siRNA),转染后通过实时定量PCR技术检测抑制效率,选取抑制效率最高的siRNA序列构建短发夹RNA (shRNA)质粒。重组质粒与包装质粒共转染HEK293T细胞制备慢病毒。用慢病毒感染胶质瘤U251细胞,经嘌呤霉素筛选得到阳性细胞。采用CCK-8实验、5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)实验和集落形成实验分析细胞增殖活性,流式细胞术分析细胞周期和细胞凋亡,Transwell^(TM)实验检测细胞侵袭、划痕实验检测细胞迁移。Western blot法检测细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、B细胞淋巴瘤因子2(Bcl2)、上皮钙黏蛋白(E-cadherin)和神经钙黏蛋白(N-cadherin)、信号转导子与转录激活子1(STAT1)。结果筛选到有效的靶点序列并成功建立IFI30表达抑制的U251细胞。敲低IFI30的表达抑制U251细胞增殖,G0/G1期细胞比例增加,S期减少,细胞凋亡明显增加,细胞的侵袭和迁移能力降低。同时,U251细胞cyclin D1、Bcl2和N-cadherin的表达降低,E-cadherin, STAT1磷酸化表达增加。结论敲低IFI30通过促进STAT1活化抑制U251细胞增殖、侵袭和迁移并促进其凋亡。

关键词： γ干扰素诱导蛋白30(IFI30) 胶质瘤细胞增殖信号转导子与转录激活子1(STAT1) 慢病毒

FAK抑制剂PF-562271减轻老化血小板诱导的人脐静脉内皮细胞损伤

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南方医科大学学报 2024年第2期44卷 252-259页

作者：白钰婷刚保才张梦洁万子雨刘国权顾玮蚌埠医科大学癌症转化医学安徽省重点实验室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学检验医学院生物化学与分子生物学教研室安徽蚌埠233000

目的探究FAK抑制剂对老化血小板诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤的保护作用。方法实验分为空白对照组、脂多糖(LPS)组、造模组(LPS+Plt)和FAK抑制剂PF-562271组(LPS+Plt+PF-562271)。通过Western blot和免疫荧光检测FAK、pFAK和PECA... 详细信息

目的探究FAK抑制剂对老化血小板诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤的保护作用。方法实验分为空白对照组、脂多糖(LPS)组、造模组(LPS+Plt)和FAK抑制剂PF-562271组(LPS+Plt+PF-562271)。通过Western blot和免疫荧光检测FAK、pFAK和PECAM-1的蛋白表达。流式细胞术检测HUVEC活性氧(ROS)含量。细胞通透性和跨内皮细胞电阻实验,检测HUVEC屏障功能的变化。RT-qPCR检测炎性因子mRNA表达,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测细胞上清液中,炎性因子的分泌情况。免疫荧光检测加入ROS抑制剂维生素C(Vit.C)后,PECAM-1的表达。结果脂多糖和老化血小板处理后,FAK、pFAK和PECAM-1的蛋白表达增高,加入PF-562271后,FAK、pFAK和PECAM-1的蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01)。流式细胞术结果显示,脂多糖和老化血小板可促进ROS的释放,而加入PF-562271后,ROS释放减少(P<0.001)。脂多糖和老化血小板导致内皮细胞屏障受损,PF-562271可缓解内皮细胞屏障功能的损伤(P<0.01)。脂多糖和老化血小板促进内皮细胞炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8的表达,PF-562271可降低炎症因子的表达(P<0.05)。加入维生素C后,PECAM-1蛋白表达降低(P<0.01)。结论FAK抑制剂PF-562271可通过改善氧化应激水平和降低炎症反应,缓解脂多糖和老化血小板诱导的内皮细胞损伤。

关键词： TRALI PF-562271 FAK PECAM-1 老化的血小板人脐静脉内皮细胞

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红毛藻血管紧张素转化酶抑制肽的筛选及其稳定性评价

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食品科学 2024年第2期45卷 188-194页

作者：吴靖娜洪乔茜廖榕榕蔡水淋陈晓婷苏海燕苏筱许莉潘南卓诗晴厦门医学院海洋生物医药资源福建省高校工程研究中心福建厦门361023 厦门医学院厦门市海洋药用天然产物资源重点实验室福建厦门361023 福建省水产研究所福建厦门361013

本实验以红毛藻为原料,利用酶解法及超滤分级制备获得不同分子质量的肽组分,经高效液相色谱法测定体外血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制活性发现F2组分(800~2000 Da)的ACE抑制率最高;采用液相色谱-串联质谱技术... 详细信息

本实验以红毛藻为原料,利用酶解法及超滤分级制备获得不同分子质量的肽组分,经高效液相色谱法测定体外血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制活性发现F2组分(800~2000 Da)的ACE抑制率最高;采用液相色谱-串联质谱技术和PEAKS Studio软件的de novo从头测序对F2组分进行氨基酸序列鉴定,并结合分子对接筛选出与ACE稳定结合的6个ACE抑制肽。利用固相合成法制备预测肽并经体外ACE抑制活性验证,发现L1(LVLLFLFGE)的ACE抑制活性最高,半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC_(50))为14.22μg/mL。分子对接结果表明,L1对ACE的抑制主要归因于其能够与ACE的活性口袋形成氢键相互作用。最后,探讨温度、pH值、金属离子、光照类型和模拟胃肠道酶系消化对L1稳定性的影响,结果表明L1具有较好的热稳定性和离子强度稳定性,pH>2时抑制活性逐步减弱,紫外光处理会影响其抑制活性,体外模拟胃肠液处理后L1的ACE抑制率虽然显著降低,但仍具有较高ACE抑制活性。

关键词：红毛藻 denovo从头测序虚拟筛选血管紧张素转化酶抑制肽稳定性

基于CiteSpace对氨基酸辐射防护研究的可视化分析

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食品工业科技 2024年

作者：李廷洋侯越勾文峰尚海花许飞飞李祎亮侯文彬周福军天津药物研究院天津中医药大学北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室

目的：本研究利用CiteSpace软件对近10年来氨基酸辐射防护领域的文献进行计量学分析，探讨该领域的形成、发展、热点和趋势。方法：数据源为Web of Science数据库中经过去重和筛选的核心合集，包含了与辐射损伤相关的氨基酸研究的413篇... 详细信息

目的：本研究利用CiteSpace软件对近10年来氨基酸辐射防护领域的文献进行计量学分析，探讨该领域的形成、发展、热点和趋势。方法：数据源为Web of Science数据库中经过去重和筛选的核心合集，包含了与辐射损伤相关的氨基酸研究的413篇文献。利用CiteSpace软件对这些文献进行了可视化分析，从多个维度和角度总结了该领域的关键词及其聚类等信息。结果：这些文献反映出该领域的研究呈现出动态的、不断发展的趋势，吸引了众多学者的研究兴趣。在国家/机构分布方面，中国、美国和印度等国发文量较高，而英国和印度等国的发文中心性较强。关键词分析发现，紫外线辐射、氧化应激、类霉菌素氨基酸、抗氧化活性等方面是该领域的研究热点，而DNA损伤、光保护和卟啉-334等突现关键词则具有研究潜力。聚类分析发现，紫外线辐射防护、类霉菌素氨基酸、谷氨酸和辅助放疗是该领域的主要研究方向，并整理出各种辐射防护相关的氨基酸及其衍生物。结论：通过对氨基酸辐射防护领域的现状、热点及趋势进行的可视化，为未来的氨基酸食品的开发和辐射防护的研究提供有价值的指导与展望。自核废水事件引发广泛关注后，市场对于天然无害的辐射防护产品需求激增，特别是氨基酸辐射防护食品的开发潜力巨大。但目前氨基酸辐射保护作用的构效或机制研究并不深入，仍需要加强多机构合作、多中心交流、聚焦研究热点关键词，助力氨基酸辐射防护食品的开发。在核污水不断蔓延的背景下，以食品科技为盾，捍卫人民的身体健康。

关键词：氨基酸辐射防护 CiteSpace 可视化分析文献计量学食品开发

靶向白细胞介素1β纳米抗体的制备及其对缺氧小鼠心肌细胞凋亡的影响

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中华医学杂志 2024年第22期104卷 2066-2073页

作者：欧阳情王露 Nasser Moussa Ide 邓刚张新奎游婷苏浩滔朱平华南理工大学医学院广州广东省心血管病研究所南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)广东省心脏病发病机制与精准防治重点实验室广州市心脏发病机制与重点防治重点实验室广州

目的制备抗白细胞介素1β(IL-1β)纳米抗体, 并观察其对缺氧小鼠心肌细胞凋亡的影响。方法利用DNA重组技术, 使用pET-16b和pHEN1表达载体构建抗IL-1β纳米抗体的重组质粒(pET-16b-4G6M-VHH、pET-16b-5BVP-VHH、pET-16b-5MVZ-VHH和pHEN1-... 详细信息

目的制备抗白细胞介素1β(IL-1β)纳米抗体, 并观察其对缺氧小鼠心肌细胞凋亡的影响。方法利用DNA重组技术, 使用pET-16b和pHEN1表达载体构建抗IL-1β纳米抗体的重组质粒(pET-16b-4G6M-VHH、pET-16b-5BVP-VHH、pET-16b-5MVZ-VHH和pHEN1-4G6M-VHH、pHEN1-5BVP-VHH、pHEN1-5MVZ-VHH, 其中VHH为重链单域抗体, 4G6M-VHH、5BVP-VHH、5MVZ-VHH分别为3种抗IL-1β的纳米抗体), 将构建成功的质粒分别转入大肠杆菌Rosetta2(DE3)表达菌中进行诱导表达及镍柱纯化, 用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和Western印迹对表达产物及纯化产物进行鉴定, 并通过酶联免疫吸附试验(ELISA)测定其亲和力。将纯化所得亲和力最高的抗IL-1β纳米抗体(pHEN1-5MVZ-VHH)应用于小鼠HL-1心肌细胞缺氧模型(分为正常对照组、缺氧模型组、空白质粒组及12.5、25.0、50.0 μg/ml pHEN1-5MVZ-VHH处理组), 并检测细胞存活率及凋亡率。结果 SDS-PAGE和Western印迹结果显示, 成功得到相对分子质量约15 000的抗IL-1β纳米抗体;ELISA结果显示, 与pET-16b载体组相比, pHEN1载体组所表达的纳米抗体与IL-1β抗原的亲和力更高(4G6M-VHH组:3.20±0.03比1.20±0.03, P活性增加[(75.55±2.23)%比(46.90±2.51)%, P<0.001;(74.36±1.96)%比(46.90±2.51)%, P<0.001], 凋亡率降低[(6.83±0.27)%比(10.24±0.76)%, P<0.001;(6.68±0.38)%比(10.24±0.76)%, P<0.001]。结论 pET-16b和pHEN1载体均能表达出抗IL-1β纳米抗体, 且pHEN1载体表达的纳米抗体具有更好的抗原亲和作用。此外, pHEN1-5MVZ-VHH治疗可减少缺氧小鼠心肌细胞凋亡。

关键词：缺氧心肌细胞细胞凋亡白细胞介素1β 纳米抗体原核表达