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转录因子HNF1α基因c.493T>C位点突变对其蛋白质水平的影响

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遗传 2024年第3期46卷 256-262页

作者：梁淑杰彭乙华雷佳红贾艾敏蒋红蔡燕川北医学院附属医院遗传与产前诊断中心南充637000 川北医学院附属医院内分泌科南充637000 川北医学院附属医院风湿免疫研究所南充637000 川北医学院检验医学院南充637000 川北医学院转化医学研究中心南充637000

肝细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1α,HNF1α)作为一种转录因子在维持胰腺β细胞功能、肝脏脂质代谢等过程中发挥着重要的调控作用。该基因突变是导致青少年起病的成人型糖尿病(maturity onset diabetes of the young,MODY)... 详细信息

肝细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1α,HNF1α)作为一种转录因子在维持胰腺β细胞功能、肝脏脂质代谢等过程中发挥着重要的调控作用。该基因突变是导致青少年起病的成人型糖尿病(maturity onset diabetes of the young,MODY)3型的致病原因,目前已报道的该基因的突变位点众多,如P291fsinsC、P112L等常见的突变位点,但其具体的分子机制尚不清楚。本研究对前期工作中发现的1例携带有HNF1α基因c.493T>C位点突变的MODY3患者,通过应用Mutation Surveyor软件分析突变位点的致病性,构建HNF1α野生型和突变型真核表达质粒,采用Western blot检测两种质粒表达的HNF1α蛋白质的量和稳定性变化,结果发现Mutation Surveyor软件分析提示c.493T>C位点突变可能为致病性变异基因,Western blot显示突变型真核质粒表达的HNF1α蛋白质的量和稳定性均明显降低,差异均具有统计学意义(PC(***165Arg)变异显著影响HNF1α的表达量及稳定性,可能为其导致疾病发生的原因,为后续深入探究MODY3的分子致病机制提供了新的方向。

关键词： MODY HNF1α 基因突变

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乙型肝炎病毒抑制M1巨噬细胞TLR4、NLRP3及下游因子促进免疫逃逸

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中国免疫学杂志 2024年第9期 1808-1814页

作者：张自力刘佳敏曾蓉余玲叶青徐旭潘万龙川北医学院基础医学与法医学院川北医学院附属医院

目的：探讨乙型肝炎病毒（HBV）抑制M1巨噬细胞促进免疫逃逸的机制，为抗病毒治疗提供靶点和策略。方法：人单核细胞系THP-1以PMA+LPS+IFN-γ诱导为M1巨噬细胞。通过细胞形态，流式细胞术及RT-qPCR检测CD68、CD86、HLA-DR及M1巨噬细胞... 详细信息

目的：探讨乙型肝炎病毒（HBV）抑制M1巨噬细胞促进免疫逃逸的机制，为抗病毒治疗提供靶点和策略。方法：人单核细胞系THP-1以PMA+LPS+IFN-γ诱导为M1巨噬细胞。通过细胞形态，流式细胞术及RT-qPCR检测CD68、CD86、HLA-DR及M1巨噬细胞功能性分子IL-1β、IL-6、TNF-α表达，以鉴定M1巨噬细胞。HBV稳定复制细胞系HepG2.2.15与M1巨噬细胞共培养，qPCR检测HBV-DNA的表达；流式细胞术检测CD68、CD86与HLA-DR表达；RT-qPCR与Western blot测定M1巨噬细胞功能相关分子TLR4、NLRP3、Caspase-1、pro-caspase-1、caspase-1 p20、IL-1β、IL-18的表达；流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blot测定凋亡相关蛋白cleaved-caspase-3的表达。结果：成功诱导THP-1分化为M1巨噬细胞；M1巨噬细胞抑制HBV复制（P<0.05）;HBV抑制M1巨噬细胞的CD68、CD86与HLA-DR的表达（P<0.01）;HBV抑制M1巨噬细胞的TLR4、NLRP3,Cas-pase-1,caspase-1 p20、IL-1β、IL-18的表达（P<0.01）;HBV诱导M1巨噬细胞凋亡（P<0.05）。结论：HBV通过抑制M1巨噬细胞及其功能分子TLR4、NLRP3及下游因子，减少炎症因子合成及分泌，诱导凋亡，进而促进免疫逃逸，造成HBV在体内持续存在并复制。

关键词： HBV TLR4 NLRP3 M1巨噬细胞免疫逃逸

金属离子-吉西他滨单磷酸酯络合物纳米粒用于胰腺癌治疗的研究

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化学学报 2024年第7期82卷 772-790页

作者：罗倩钰汪诚艳张天龙夏培元张潇杨明川北医学院药学院陆军军医大学第一附属医院川北医学院附属医院药剂科

本研究旨在构建多种金属离子与吉西他滨单磷酸酯(GMP)络合形成的纳米粒,考察该系列纳米粒的体外抗肿瘤活性,并筛选出抗肿瘤活性最佳的金属药物复合纳米粒,同时对该纳米粒中金属元素的协同机理进行研究.首先,采用反相微乳法制备出多种金... 详细信息

本研究旨在构建多种金属离子与吉西他滨单磷酸酯(GMP)络合形成的纳米粒,考察该系列纳米粒的体外抗肿瘤活性,并筛选出抗肿瘤活性最佳的金属药物复合纳米粒,同时对该纳米粒中金属元素的协同机理进行研究.首先,采用反相微乳法制备出多种金属离子-吉西他滨单磷酸酯络合物纳米粒(Metal-GMPNPs).随即,通过动态光散射法对纳米粒的水合粒径、多分散系数和电位进行测定;通过高效液相色谱(HPLC)以及电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)测定纳米粒中GMP和金属元素的含量,进而确定Metal-GMP NPs中GMP的包封率、载药率及GMP与金属的物质的量比;通过场发射透射电镜观察纳米颗粒形貌.然后,通过CCK8法研究Metal-GMPNPs对不同胰腺癌细胞系的增殖抑制作用,筛选出了抗肿瘤活性最佳的Fe-GMP NPs,并通过流式细胞技术、蛋白免疫印迹法等验证Fe-GMP NPs中的铁离子对GMP的协同作用机制.结果表明Fe-GMPNPs可通过消耗细胞内的谷胱甘肽(GSH)产生游离的二价铁离子,诱导肿瘤细胞内发生芬顿反应,催化生成高细胞毒性的活性氧(ROS),打破肿瘤细胞内的氧化还原稳态,实现金属铁协同GMP化疗的效果.最后,在动物模型上验证Fe-GMPNPs的治疗效果和安全性.本研究成功构建了一系列具有抗肿瘤活性的金属-吉西他滨单磷酸酯络合物纳米粒,从中筛选出了效果最佳的Fe-GMPNPs,并进行药效与机制研究,为吉西他滨治疗胰腺癌提供新的研究思路.

关键词：吉西他滨单磷酸酯金属离子纳米粒胰腺癌协同化疗

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增强自噬的可注射水凝胶微球改善软骨微环境抗软骨细胞衰老

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中国组织工程研究 2024年

作者：李文铭李永航严才平王星宽向超张袁蒋科陈路川北医学院附属医院

背景：细胞衰老是骨关节炎的重大危险因素之一，目前尚无广泛认可的针对衰老细胞的抗骨关节炎治疗策略。目的：制定可行的针对骨关节炎中衰老细胞的治疗策略。方法：采用薄膜分散法制备包封雷帕霉素的阳离子脂质体RAPA@Lipo，合成甲基... 详细信息

背景：细胞衰老是骨关节炎的重大危险因素之一，目前尚无广泛认可的针对衰老细胞的抗骨关节炎治疗策略。目的：制定可行的针对骨关节炎中衰老细胞的治疗策略。方法：采用薄膜分散法制备包封雷帕霉素的阳离子脂质体RAPA@Lipo，合成甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶，将RAPA@Lipo加入甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶水相液中，利用微流控设备制成水凝胶微球，再于紫光光照下交联成固体水凝胶微球(RAPA@Lipo@MS)。将人原代软骨细胞分别与RAPA@Lipo、 RAPA@Lipo@MS共培养，采用CCK-8法、活/死染色评价材料的生物相容性。将大鼠原代软骨细胞分4组培养：正常对照组常规培养48 h，造模组加入H2O2刺激24 h建立衰老细胞模型，RAPA@Lipo组、RAPA@Lipo@MS组建立衰老细胞模型后分别加入RAPA@Lipo、RAPA@Lipo@MS培养24 h，培养结束后，采用免疫荧光观察p62及Ⅱ型胶原蛋白的表达，RT-PCR检测白细胞介素6、基质金属蛋白酶13、Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖及ADAMTS-5的mRNA表达。结果与结论：(1)CCK-8检测、活/死染色结果显示，RAPA@Lipo与RAPA@Lipo@MS均具有良好的生物相容性；(2)与正常对照组相比，造模组细胞p62蛋白表达升高(P <0.05)，Ⅱ型胶原蛋白表达降低(P <0.05)，白细胞介素6、基质金属蛋白酶13及ADAMTS-5的mRNA表达升高(P <0.05)，Ⅱ型胶原及聚集蛋白聚糖mRNA表达降低(P <0.05)；与造模组比较，RAPA@Lipo@MS组p62蛋白表达降低(P <0.05)，Ⅱ型胶原蛋白表达升高(P <0.05)，白细胞介素6、基质金属蛋白酶13及ADAMTS-5的mRNA表达降低(P <0.05)，Ⅱ型胶原及聚集蛋白聚糖mRNA表达升高(P <0.05);(3)结果表明，RAPA@Lipo@MS通过增强自噬控制体内细胞质量、减少体内的衰老细胞，局部清除骨关节炎中的衰老细胞和衰老相关分泌表型因子，以此减缓骨关节炎的进展，创造一个促再生的软骨微环境。

关键词：骨关节炎水凝胶微球自噬衰老细胞衰老相关分泌表型雷帕霉素

单孔+13D腹腔镜胰十二指肠切除术的临床疗效

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中华消化外科杂志 2024年第5期23卷 739-745页

作者：武国徐建杨刚李伟男张立鑫赵开烽英保李敬东川北医学院附属医院肝胆外一科川北医学院肝胆胰肠疾病研究所南充637000

目的探讨单孔+13D腹腔镜胰十二指肠切除术(SILPD+1)的临床疗效。方法采用回顾性队列研究方法。收集2023年1—10月川北医学院附属医院收治的40例行3D腹腔镜胰十二指肠切除术患者的临床病理资料;男24例,女16例;年龄为(63±10)岁。40例患者... 详细信息

目的探讨单孔+13D腹腔镜胰十二指肠切除术(SILPD+1)的临床疗效。方法采用回顾性队列研究方法。收集2023年1—10月川北医学院附属医院收治的40例行3D腹腔镜胰十二指肠切除术患者的临床病理资料;男24例,女16例;年龄为(63±10)岁。40例患者中,18例行SILPD+1,设为SILPD+1组;22例行传统5孔法3D腹腔镜胰十二指肠切除术(CLPD),设为CLPD组。观察指标:(1)手术情况。(2)术后及并发症情况。正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用独立样本t检验;偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用Mann⁃Whitney U检验。计数资料以绝对数表示,组间比较采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用Mann⁃Whitney秩和检验。结果(1)手术情况。SILPD+1组患者中,17例顺利施行手术,1例为胰头炎性肿块,与肠系膜血管分界不清晰,周围组织粘连严重,中转开腹;CLPD组患者均顺利施行手术,无中转开腹;两组患者中转开腹比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者术中出血量、术中输血、手术时间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。(2)术后及并发症情况。两组患者肿瘤长径、术中清扫淋巴结数目、阳性淋巴结数目、R0切除、肿瘤病理学类型、术后首次肛门排气时间、术后首次进食流质食物时间、术后首次下床活动时间、术后引流管拔除时间、术后住院时间、术后出血、胰瘘、乳糜漏、胃排空延迟、腹腔积液、切口感染、并发症分级比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。SILPD+1组和CLPD组患者术后疼痛评分分别为5.0(4.5,6.0)分和6.5(6.0,7.0)分,两组比较,差异有统计学意义(Z=-3.61,P<0.05)。两组患者术后均无胆瘘、腹腔感染发生;均无术后30 d内再入院、术后90 d内死亡。结论与CLPD比较,SILPD+1安全、可行,术后疼痛更轻,保证肿瘤学疗效的情况下,并未增加手术时间、术后住院时间及术后并发症发生率。

关键词：胰十二指肠切除术单孔+1 3D 腹腔镜检查疗效

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在肝细胞癌中的作用及研究进展

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中华消化杂志 2024年第3期44卷 199-204页

作者：罗阳坤任勇军川北医学院附属医院放射科南充637000 川北医学院附属医院肝胆外科南充637000

肝细胞癌是全球癌症发病率、死亡率排名较前的癌症之一,现有的针对肝细胞癌的治疗手段并未有效提高5年生存率,肝细胞癌的治疗仍然充满挑战性。进一步深入研究信号通路与肝细胞癌之间的关系并继续探寻肝细胞癌治疗的潜在靶点是目前的研... 详细信息

肝细胞癌是全球癌症发病率、死亡率排名较前的癌症之一,现有的针对肝细胞癌的治疗手段并未有效提高5年生存率,肝细胞癌的治疗仍然充满挑战性。进一步深入研究信号通路与肝细胞癌之间的关系并继续探寻肝细胞癌治疗的潜在靶点是目前的研究重点。现概述磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路在肝细胞癌中的作用的最新进展,并着重总结其对肝细胞癌代谢重编程的影响,以及近期针对该信号通路的药物治疗和临床试验的相关情况。

关键词：癌,肝细胞磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白治疗

放疗前诱导免疫治疗在不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌中的研究进展

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中国肿瘤临床 2024年第5期51卷 264-268页

作者：曾丽张洪攀(综述) 马代远(审校) 川北医学院川北医学院附属医院肿瘤科四川省南充市637000

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因,其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最为常见。临床中超过1/3的NSCLC患者在初诊时已处于Ⅲ期,且其中大部分不可切除。放化疗(chemoradiotherapy,CRT)为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准... 详细信息

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因,其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最为常见。临床中超过1/3的NSCLC患者在初诊时已处于Ⅲ期,且其中大部分不可切除。放化疗(chemoradiotherapy,CRT)为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案,然而疗效较差。随着免疫检查点抑制剂的出现,CRT后的巩固免疫治疗使得不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存率较单纯CRT显著提升,但仍有部分患者未能从巩固免疫治疗中获益。目前,基于诱导免疫治疗在可切除Ⅲ期NSCLC中取得的显著效果,探索诱导免疫治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC的研究已展开。本文就放疗前的诱导免疫治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC的作用机制、最新临床研究进展和诱导免疫治疗周期进行综述,以期为不可切除Ⅲ期NSCLC的临床治疗提供参考依据。

关键词：诱导免疫治疗非小细胞肺癌研究进展

NLRP3/Caspase-1/IL-1β炎症小体通路在小鼠主动脉夹层形成中的作用

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陆军军医大学学报 2024年第7期46卷 705-714页

作者：向军何玲许宏志梁维维彭泰峦魏蜀亮川北医学院附属医院心脏大血管外科四川南充637000 川北医学院附属医院儿科/新生儿科四川南充637000 川北医学院附属医院手术中心四川南充637000

目的探讨NLRP3/Caspase-1/IL-1β炎症小体通路在小鼠主动脉夹层形成中的作用及机制。方法50只3周龄雄性C57BL/6小鼠(体质量10~13 g)按随机抽样法分为对照组(n=10,无干预)、β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile,BAPN)组[n=20,饮水中加入1 ... 详细信息

目的探讨NLRP3/Caspase-1/IL-1β炎症小体通路在小鼠主动脉夹层形成中的作用及机制。方法50只3周龄雄性C57BL/6小鼠(体质量10~13 g)按随机抽样法分为对照组(n=10,无干预)、β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile,BAPN)组[n=20,饮水中加入1 g/(kg·d)BAPN]、BAPN+MCC950组[n=20,饮水中加入1 g/(kg·d)BAPN、腹腔注射NLRP3抑制剂MCC95020 mg/(kg·d)]。记录各组小鼠饮水量、体质量、主动脉夹层发生率、夹层相关病死率。采用HE染色观察主动脉壁炎症浸润;弹力纤维(elastic Van Gieson,EVG)染色观察主动脉壁弹力纤维断裂。采用免疫荧光检测NLRP3、IL-1β、α-SMA、OPN的平均荧光强度。采用Western blot检测NLRP3、Caspase-1、ASC、IL-1β、α-SMA、OPN表达水平。结果对照组无主动脉夹层发生及死亡,BAPN组主动脉夹层发生率为80%,夹层相关病死率为35%,且主动脉血管壁弹力纤维断裂、明显炎症浸润。与对照组比较,BAPN组中NLRP3、Caspase-1、ASC、IL-1β蛋白表达增加,收缩型蛋白α-SMA减少而合成型蛋白OPN增加(P<0.05)。而给予NLRP3特异性抑制剂MCC950后,主动脉夹层发生率下降(80%vs 35%,P=0.004),夹层相关病死率下降(35%vs 15%,P=0.144),血管壁弹力纤维断裂、炎症浸润减少;与BAPN组比较,BAPN+MCC950组NLRP3、Caspase-1、ASC、IL-1β蛋白表达降低,收缩型蛋白α-SMA表达增加而合成型蛋白OPN表达降低(P<0.05)。结论小鼠主动脉夹层的发生与NLRP3/Caspase-1/IL-1β炎症小体通路活化有关,而NLRP3抑制剂MCC950能减少主动脉夹层发生,具有血管保护作用。

关键词：主动脉夹层炎症 NLRP3 信号通路

儿童青少年高尿酸血症风险预测模型的构建与验证

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护理研究 2024年第11期38卷 1908-1913页

作者：肖宁婷李莉郭雪梅陈丽吏川北医学院附属医院四川637000 川北医学院

目的:探讨儿童青少年高尿酸血症的危险因素,并构建风险预测模型。方法:回顾性分析2017年1月—2021年12月在川北医学院附属医院就诊的9857例6~17岁儿童青少年的临床资料,将2017年1月—2020年12月的8689例构成建模组,2021年1月—12月的116... 详细信息

目的:探讨儿童青少年高尿酸血症的危险因素,并构建风险预测模型。方法:回顾性分析2017年1月—2021年12月在川北医学院附属医院就诊的9857例6~17岁儿童青少年的临床资料,将2017年1月—2020年12月的8689例构成建模组,2021年1月—12月的1168例构成验证组进行内部验证。根据是否患高尿酸血症分为高尿酸血症组和非高尿酸血症组。应用单因素分析和Logistic回归分析儿童青少年高尿酸血症的影响因素,并建立预测模型。采用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)及一致性指数(C⁃index)评估模型的预测能力,采用Bootstrap重复取样法(取样次数1000次)进行模型内部验证。结果:多因素分析结果显示,年龄、性别、体质指数、肌酐、尿素氮、肾小球滤过率估计值、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇是儿童青少年高尿酸血症的影响因素。构建模型的AUC为0.876,敏感度为0.809,特异度为0.796,约登指数为0.611,C⁃index为0.877。模型内部验证的AUC为0.838,模型总正确率为77.8%。结论:儿童青少年高尿酸血症风险预测模型具有良好的预测效能及可实施性,为临床工作人员评估儿童青少年高尿酸血症发生风险提供参考。

关键词：儿童青少年高尿酸血症危险因素预测模型