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单中心重型血友病A患者FⅧ基因突变类型与FⅧ抑制物产生的相关性分析

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中国实验血液学杂志 2022年第5期30卷 1536-1540页

作者：朱履锴张夏林刘秀娥秦秀玉王刚杨林花山西医科大学血液病学研究所山西医科大学第二医院血液科(山西医科大学第二临床医学院)山西太原030001

目的:探讨重型血友病A(Hemophilia A,HA)患者的凝血因子Ⅷ(FactorⅧ,FⅧ)抑制物的产生与FⅧ基因突变之间的关系。方法:回顾2009年1月至2020年9月172例重型HA患者的病历资料,收集FⅧ基因突变类型与FⅧ抑制物产生情况,分为高风险突变组(包... 详细信息

目的:探讨重型血友病A(Hemophilia A,HA)患者的凝血因子Ⅷ(FactorⅧ,FⅧ)抑制物的产生与FⅧ基因突变之间的关系。方法:回顾2009年1月至2020年9月172例重型HA患者的病历资料,收集FⅧ基因突变类型与FⅧ抑制物产生情况,分为高风险突变组(包括1倒位、大片段缺失、无义突变)、低风险突变组(包括错义突变、小缺失/插入、剪接位点突变)和22倒位组。分析重型HA患者FⅧ基因型与FⅧ抑制物产生的关联性。结果:172例重型HA患者中,21例患者产生了FⅧ抑制物,高风险组FⅧ抑制物10例,发生率为32%(大片段缺失75%,1倒位43%,无义突变20%),低风险组FⅧ抑制物2例,发生率为5%(错义突变6%,小缺失/插入5%,剪接位点突变0%),22倒位组FⅧ抑制物9例,发生率为9%。与22倒位组相比,高风险组具有更高的FⅧ抑制物发生风险(OR=4.7,95%CI:1.7-13.0),低风险组与22倒位FⅧ抑制物发生风险无明显差异(OR=0.5,95%CI:0.1-2.3)。与低风险组相比,高风险组具有更高的FⅧ抑制物发生风险(OR=9.8,95%CI:2.0-48.7)。结论:FⅧ基因发生1倒位、大片段缺失、无义突变是重型HA患者FⅧ抑制物产生的危险因素。

关键词：血友病A 因子Ⅷ FⅧ抑制物 FⅧ基因突变

ITGA2B基因复合杂合突变所致遗传性血小板无力症家系分析及致病机制研究

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中华血液学杂志 2024年第4期45卷 370-377页

作者：卢晓梅付栋彦张耀方赵丽东王蕾杨嘉刘杰郑嘉伟杨林花王刚山西医科大学第二临床医学院(第二医院)血液科、山西医科大学血液病学研究所太原030001

目的对一个ITGA2B基因复合杂合突变导致的遗传性血小板无力症家系进行表型及基因型研究,并探索其分子致病机制。方法使用二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸及瑞斯托霉素等诱聚剂进行血小板聚集试验,检测先证者及家系成员的血小板... 详细信息

目的对一个ITGA2B基因复合杂合突变导致的遗传性血小板无力症家系进行表型及基因型研究,并探索其分子致病机制。方法使用二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸及瑞斯托霉素等诱聚剂进行血小板聚集试验,检测先证者及家系成员的血小板聚集率。通过流式细胞术检测血小板表面CD41(αⅡb)、CD61(β3)、CD42b(GPⅠb)的表达。采用基因测序技术进行基因鉴定。利用RT-PCR检测ITGA2B基因mRNA剪接情况,qRT-PCR检测ITGA2B基因mRNA相对水平。生物信息学分析评估突变位点的致病性及对蛋白结构和功能的影响。通过Western blot检测分析血小板总αⅡb、β3的表达。结果除瑞斯托霉素外其他4种诱聚剂均无法使先证者血小板聚集。流式细胞术检测先证者血小板表面αⅡb的表达仅为0.25%,β3弱表达为9.76%,而GPⅠb表达相对正常,其余家系成员膜糖蛋白表达基本正常。基因测序结果显示先证者存在ITGA2B基因c.480C>G与c.2929C>T复合杂合突变,其中c.480C>G突变遗传自其母亲,c.2929C>T遗传自其父亲。RT-PCR及测序结果表明c.480C>G突变导致先证者及其母亲发生c.476G-574A(p.S160-S192)共99个碱基缺失的mRNA剪接。qRT-PCR检测发现c.2929C>T突变导致先证者及其父亲ITGA2B基因mRNA水平减低。生物信息学分析提示c.480C>G突变形成了与hnRNP A1蛋白结合序列,产生了5'SS剪接位点。αⅡb亚基的蛋白三维结构模型显示,p.S160-S192缺失的β-propeller结构域第2 blade缺失两条β链和一个α螺旋;c.2929C>T无义突变使得翻译提前终止产生p.R977-E1039缺失的截短型蛋白,包括胞质域(CD)、跨膜域(TM)以及胞外Calf-2结构域一条β链的缺失。Western blot检测先证者血小板总αⅡb表达缺失、β3的相对表达量为正常人的11.36%。结论ITGA2B基因第4外显子c.480C>G与第28外显子c.2929C>T的复合杂合突变是本家系遗传性血小板无力症的致病原因。

关键词：遗传性血小板无力症 ITGA2B基因整合素αⅡbβ3 mRNA剪接无义突变

信号传导通路基因突变对CBF-AML患者一个疗程诱导缓解率的影响及临床特征分析

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中国实验血液学杂志 2020年第3期28卷 781-788页

作者：范丽芳许晶陈秀花田婷婷谢娟胡晋君郭志萍覃艳红徐智芳任方刚张耀方罗明任维肖王宏伟血液病分子诊疗山西省重点实验室、山西医科大学血液病研究所、山西医科大学第二医院血液科山西太原030001

目的:研究融合基因外其他基因突变对核心结合因子相关急性髓系白血病(CBF-AML)患者1个疗程诱导化疗达首次完全缓解的影响。方法:采集2015年1月至2019年1月在山西医科大学第二医院血液科收治的43例初发CBF-AML患者的骨髓或外周血标本,提... 详细信息

目的:研究融合基因外其他基因突变对核心结合因子相关急性髓系白血病(CBF-AML)患者1个疗程诱导化疗达首次完全缓解的影响。方法:采集2015年1月至2019年1月在山西医科大学第二医院血液科收治的43例初发CBF-AML患者的骨髓或外周血标本,提取DNA,通过高通量测序检测34种常见血液肿瘤基因突变情况;结合其临床特征,分析相关基因突变对1个疗程诱导化疗完全缓解(CR1)率的影响。结果:43例初发CBF-AML患者初发时骨髓或外周血DNA均通过二代测序(NGS)检测了34种基因,其中16种基因存在突变,KIT基因突变率最高(48.8%),其次为NRAS(16.3%),ASXL1(16.3%),TET2(11.6%),CSF3R(9.3%),FLT3(9.3%),KRAS(7.0%)。不同功能基因突变检出率依次为:信号传导通路基因(KIT、FLT3、CSF3R、KRAS、NRAS、JAK2、CALR、SH2B3、CBL)突变发生频率最高,为72.1%(31/43);表观遗传修饰基因突变频率为30.2%(13/43,包括ASXL1、TET2、BCOR);转录调节基因突变频率为7.0%(3/43,包括ETV6、RUNX1、GATA2);剪接因子相关基因为2.3%(1/43,包括ZRSR2)。经1个疗程诱导化疗CR1率为74.4%。初诊时WT1低表达(表达量临界值选取WT1中位值788.9)患者经1个疗程诱导化疗更易获得CR1(P=0.032),且1个疗程获CR1组患者的RFS显著长于未获CR1组患者[7.6(2.2-44.1)对5.8(1-19.4),(P=0.048)]。信号传导通路基因突变组的1个疗程诱导治疗CR1率明显低于非信号传导通路基因突变组(64.5%对100%,P=0.045),但血清羟丁酸脱氢酶(HBDH)水平显著高于非突变组[418(154-2702)对246(110-1068),P=0.032],2组CD56表达情况总体无差异(P=0.053),仅限于≥20%表达与不表达间存在差异(P=0.048)。结论:存在信号传导通路基因突变的CBF-AML患者常伴较高的HBDH水平和CD56表达,1疗程诱导缓解率低。

关键词：核心结合因子相关急性髓系白血病信号传导通路,基因突变 CR1

WT1基因rs16754多态性与急性髓系白血病患者临床特征及预后关系的研究

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中华血液学杂志 2016年第10期37卷 898-902页

作者：许晶李莉李娟陈瑶王宏伟山西医科大学第二医院血液病研究所、血液病分子诊疗山西省重点实验室太原030001 山西医科大学

目的探讨WT1基因rs16754多态性与急性髓系白血病（AML）患者临床特征及预后的关系。方法收集2010年1月至2013年12月山西医科大学第二临床医学院115例AML患者初诊时骨髓及177名健康体检者外周血样本，采用高分辨熔解曲线法（HRM）进行WT... 详细信息

目的探讨WT1基因rs16754多态性与急性髓系白血病（AML）患者临床特征及预后的关系。方法收集2010年1月至2013年12月山西医科大学第二临床医学院115例AML患者初诊时骨髓及177名健康体检者外周血样本，采用高分辨熔解曲线法（HRM）进行WT1基因rs16754多态性位点分型，并通过直接测序法验证，回顾性分析该位点单核苷酸多态性（SNP）与AML发病风险、患者临床特征、缓解及生存情况的相关性。结果WT1基因rs16754多态性与AML发病风险无关（P= 0.296），GA/AA组与GG组在患者性别、年龄及临床各指标间及化疗缓解率上差异均无统计学意义（P值均〉0.05），GA/AA组骨髓原始细胞比例高于GG组（P=0.025）。随访99例患者生存情况，单因素分析发现GA/AA组总体生存率高于GG组（P=0.035）。多因素分析显示A等位基因是AML患者的独立预后因素，GA/AA型患者的死亡风险高于GG型患者（HR=1.681,95% CI 1.046-2.700，P=0.032）。结论WT1 rs16754多态性与AML预后有关，可作为AML患者预后判断的指标之一。

关键词：基因,WT 多态性,单核苷酸白血病,髓样,急性预后

PML-RARα与AML1-ETO融合基因共表达急性髓系白血病一例报告并附文献复习

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中华血液学杂志 2018年第1期39卷 69-71页

作者：李娟陈秀花张轶群覃艳红李国霞常建梅徐智芳任方刚张耀方王宏伟山西医科大学第二医院血液病研究所血液病分子诊疗山西省重点实验室

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的一个特殊亚型,其特异性的细胞遗传学异常为t（15;17）(q22;q12),即15号染色体上的PML基因和17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα）断裂重接,形成PML-RARα融合基因;。AML部分成... 详细信息

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的一个特殊亚型,其特异性的细胞遗传学异常为t（15;17）(q22;q12),即15号染色体上的PML基因和17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα）断裂重接,形成PML-RARα融合基因;。AML部分成熟型的M;亚型特异性遗传学标志为t（8;21）(q22;q22),形成AML1-ETO融合基因;。这两种融合基因在急性白血病患者中均是独立存在,

关键词： PML-RARα与AML1-ETO融合基因急性髓系白血病

急性早幼粒细胞白血病缓解后继发TP53阳性治疗相关骨髓增生异常综合征1例并文献复习

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白血病．淋巴瘤 2022年第10期31卷 618-620页

作者：王宏炜任桓莹刘壮高媛朱静郝壮辉常建梅王宏伟山西医科大学第二医院血液病研究所血液病分子诊疗山西省重点实验室太原030001

目的:探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗缓解后继发TP53阳性治疗相关骨髓增生异常综合征(t-MDS)的潜在机制。方法:回顾性分析2015年8月山西医科大学第二医院收治的1例APL治疗缓解后继发TP53突变阳性t-MDS患者的临床资料,并结合文献探... 详细信息

目的:探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗缓解后继发TP53阳性治疗相关骨髓增生异常综合征(t-MDS)的潜在机制。方法:回顾性分析2015年8月山西医科大学第二医院收治的1例APL治疗缓解后继发TP53突变阳性t-MDS患者的临床资料,并结合文献探讨其发病机制。结果:患者为59岁女性,以APL为首发疾病,经含拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的多种化疗方案治疗后持续缓解4年;复发时TP53基因突变阳性,为复杂核型,临床考虑为t-MDS。结论:t-MDS发病机制尚未明确,但携带TP53突变的造血干/祖细胞在APL治疗前可能已经存在,且在化疗的影响下逐渐成为优势克隆,在原发肿瘤被抑制后优先扩增。

关键词：白血病早幼粒细胞急性骨髓增生异常综合征基因 p53肿瘤继发原发性

一个新的MPL基因异常剪接体MPL L391-V392ins12的鉴定及其在248例骨髓增殖性肿瘤患者中的筛查结果

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中华血液学杂志 2015年第7期36卷 559-562页

作者：田瑞媛陈秀花常建梅张娜覃艳红徐智芳任方刚赵俊霞潘杰郭海秀王晓娟王宏伟山西医科大学第二医院血液病研究所太原030001

目的鉴定MPL L391-V392ins12异常剪接体,了解其在骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者中突变发生情况.方法采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）联合克隆测序方法对MPL基因异常剪接体进行鉴定,采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）在248例MP... 详细信息

目的鉴定MPL L391-V392ins12异常剪接体,了解其在骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者中突变发生情况.方法采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）联合克隆测序方法对MPL基因异常剪接体进行鉴定,采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）在248例MPN患者及200名健康正常人中筛查其突变情况.结果发现并确认了MPL基因的一个异常剪接体MPL L391-V392ins 12,即MPL基因的外显子7和外显子8之间保留了36 bp的内含子序列,导致蛋白编码序列的氨基酸位点391与392之间插入12个氨基酸（谷氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸）.248例MPN患者中19例（7.66％）检出MPL L391-V392ins12突变,真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）患者的检出率分别为1.92％（1/52）、9.66％（14/145）、7.84％（4/51）;200名正常人中未检测到MPL L391-V392ins12突变.结论 MPL L391-V392ins12是存在于MPN中的一种病理性剪接体,在PV、ET、PMF中均可发生,但多见于ET、PMF,可能是MPN发病的潜在原因之一.

关键词：骨髓增殖性肿瘤基因 MPL 异常剪接 MPLL391-V392ins12

慢病毒介导的RNA干扰下调TSC2表达对白血病U937细胞系的影响及作用机制

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中华血液学杂志 2017年第7期38卷 612-617页

作者：徐智芳刘海霞覃艳红陈秀花任方刚张耀方常建梅张娜胡晋军王宏伟山西医科大学第二医院血液病研究所、血液病分子诊疗山西省重点实验室太原030001

【摘要】目的研究下调TSC2基因表达对白血病U937细胞系的生物学作用及其对mTOR通路活性的影响。方法选择TSC2高表达的U937细胞系，通过慢病毒介导的RNA干扰技术下调TSC2基因表达；采用CCK-8比色法、细胞集落形成实验和流式细胞术检测其... 详细信息

【摘要】目的研究下调TSC2基因表达对白血病U937细胞系的生物学作用及其对mTOR通路活性的影响。方法选择TSC2高表达的U937细胞系，通过慢病毒介导的RNA干扰技术下调TSC2基因表达；采用CCK-8比色法、细胞集落形成实验和流式细胞术检测其对细胞增殖、分化和凋亡的影响；采用Westernblot法和实时荧光定量PCR（RQ-PCR）法检测TSC2表达下调对mTOR通路蛋白表达及活性的影响。结果TSC2基因表达降低能够促进U937细胞的增殖和集落形成（P〈0．05）；能够使U937细胞G．期[（52．53±3．75）％对（75．10±4．33）％，t=6．829，P=0．002]比例明显降低，G2／M期[（22．43±1．00）％对（15．47±1．20）％，t=-5．581，P=-0．019]、S期[（25．03±4．34）％对（14．33±0．91）％，t=-5．413，P=0．013]比例升高；对细胞分化和细胞凋亡没有明显影响（P〉0．05）。TSC2基因表达下调后，mTOR活性升高，磷酸化的4EBP1和S6KI蛋白活性升高，而AKT蛋白活性没有明显变化；与细胞增殖相关的基因cyclinD1、c—myc表达升高，PTEN基因表达升高，P27KIP基因和凋亡相关基因BCL-XL的表达没有明显的改变。结论TSC2基因表达下调可以通过调节mTOR通路活性促进白血病细胞的增殖。

关键词：基因 TSC2 roTOR 白血病信号通路

伴AML1-ETO融合基因的急性髓系白血病患者ASXL2基因突变及临床特征分析

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中华血液学杂志 2016年第8期37卷 676-681页

作者：赵俊霞陈秀花李建兰潘杰覃艳红徐智芳任方刚张耀方许晶李木青李娟张娜常建梅王晓娟王宏伟山西医科大学第二医院血液病研究所、血液病分子诊疗山西省重点实验室太原030001

目的探讨伴AML1-ETO融合基因的急性髓系白血病（AML）患者ASXL2基因突变情况、突变阳性患者临床特征及ASXL2基因突变与c-kit基因突变的关系。方法采用PCR扩增产物片段直接测序分析法，检测59例伴AML1-ETO融合基因初发AML患者ASXL2基因... 详细信息

目的探讨伴AML1-ETO融合基因的急性髓系白血病（AML）患者ASXL2基因突变情况、突变阳性患者临床特征及ASXL2基因突变与c-kit基因突变的关系。方法采用PCR扩增产物片段直接测序分析法，检测59例伴AML1-ETO融合基因初发AML患者ASXL2基因第11、12外显子编码区突变情况，比较ASXL2基因突变阳性和阴性组患者的临床特征、生存及c-kit基因突变情况。结果59例患者中7例存在ASXL2突变，突变率为11．9％。ASXL2基因突变阳性组患者初诊时外周血红蛋白浓度中位数为56．2（38．0-72．0）g／L，显著低于ASXL2突变阴性组患者的69．0（37．2-154．0）g／L，差异有统计学意义（P=0．038）；外周血WBC、PLT、嗜酸粒细胞比例、骨髓原始细胞比例与ASXL2突变阴性组相比，差异均无统计学意义（P值均〉0．05）。两组均未见肝、脾、中枢神经系统浸润；淋巴结不同程度肿大，但ASXL2基因突变阳性、阴性两组间差异无统计学意义（P=0．859）。免疫表型分析显示：ASXL2基因突变阳性组CD33表达显著低于阴性组（P=-0．033）；两组患者均未表达cCD3，CD117、cMPO、HLA—DR、CD34、CD38、CD13、CD44、CD15、CD64、CD11b、CD56、CD19、cCD79a、CD7两组表达差异均无统计学意义（P值均〉0．05）。ASXL2基因突变阳性与阴性组患者总缓解率、总生存时间差异均无统计学意义（P值分别为O．577、0．631）。两组c-kit基因突变检出率分别为14.3％和29．4％，差异无统计学意义（P=0．697）。结论该组伴AML1--ETO融合基因AML患者ASXL2基因突变率为11．9％。ASXL2突变阳性患者外周血红蛋白浓度、CD33表达方面呈现一定的临床特征。ASXL2基因突变与c-kit基因变突可能没有特定的关联性。

关键词：白血病髓样急性基因 ASXL2 DNA突变分析