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二苯甲酮类多酚的糖基化衍生、活性评价及与PDIA6的相互作用

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药学学报 2024年第6期59卷 1706-1719页

作者：李蔷程宁宁冯秀娥李青山山西医科大学药学院山西太原030001 山西医科大学教育部慢性肾脏病医药基础研究创新中心山西太原030001 山西中医药大学基于炎性反应的重大疾病创新药物山西省重点实验室山西晋中030619

蛋白质二硫键异构酶A6(PDIA6)与炎症和内质网应激密切相关。为了获得靶向PDIA6且具有强抗炎作用的二苯甲酮类多酚糖基衍生物,本文以不同基团取代的二苯甲酮与α-溴代乙酰糖为起始原料,经傅克酰基化、脱乙酰基反应合成了25个目标糖基衍生... 详细信息

蛋白质二硫键异构酶A6(PDIA6)与炎症和内质网应激密切相关。为了获得靶向PDIA6且具有强抗炎作用的二苯甲酮类多酚糖基衍生物,本文以不同基团取代的二苯甲酮与α-溴代乙酰糖为起始原料,经傅克酰基化、脱乙酰基反应合成了25个目标糖基衍生物,并采用生物膜干涉(BLI)技术,定量研究其与PDIA6的相互作用,同时评价其体外抗炎作用。结果表明,化合物4b、10b、17b、18b、25b既与PDIA6有较高的亲和力,又具有很强的抗炎作用,这些化合物可能是通过直接作用于PDIA6,进而影响炎症相关的信号通路。尤其是,该类化合物对IL-1β和IL-6的抑制作用最为显著,推测其在治疗炎症性疾病方面有重要的开发前景。

关键词：二苯甲酮类多酚合成糖基化蛋白质二硫键异构酶A6 抗炎

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聚巴士比酸氯胺化合物的制备及生物活性

山西化工 2024年第3期44卷 4-5,21页

作者：秦永其秦悦笙邓立强吕梁有机废物资源综合利用吕梁市重点实验室吕梁学院化学化工系山西吕梁033001 内蒙古医科大学中医系内蒙古呼和浩特010000 教育部和山西省煤炭科学技术重点实验室山西太原030024

采用苯乙烯、氯丙烯、二乙烯苯,通过悬浮聚合,合成高分子小球,高分子链上枝接巴士比酸,制备聚巴士比酸氯胺化合物前驱体。利用SEM和FTIR对其形貌及组成进行表征。通过反应物比例、反应pH值等条件优化,制备了中空和纳米级两种抗菌小球,... 详细信息

采用苯乙烯、氯丙烯、二乙烯苯,通过悬浮聚合,合成高分子小球,高分子链上枝接巴士比酸,制备聚巴士比酸氯胺化合物前驱体。利用SEM和FTIR对其形貌及组成进行表征。通过反应物比例、反应pH值等条件优化,制备了中空和纳米级两种抗菌小球,发现液体石蜡可调节抗菌材料的粒径和孔径大小,二乙烯苯的加入量可调节抗菌材料的表面形态。在NaCl的存在下,在pH=1时,最高产率达到95%。新型的抗菌小球对大肠杆菌(E coli)和金黄色葡萄球菌(S aureus)具有较好的抑制作用,纳米小球在20 mg/mL时对106~107 CFU/mL的E coli和S aureus的杀灭率均达到100%。在50 mg/mL中空小球杀灭率达到99%以上。

关键词：纳米抗菌小球多孔抗菌小球生物活性

4-酰胺基苯并噁唑酮类抗炎小分子化合物的合成及其对MD2蛋白的抑制活性研究

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中国药物化学杂志 2022年第3期32卷 178-184页

作者：白慧莹高晓慧赵蓓唐莉李青山山西医科大学药学院山西太原030001 山西中医药大学基于炎性反应的重大疾病创新药物山西省重点实验室山西太原030024

目的设计合成系列4-酰胺基苯并噁唑酮类化合物,并测定其体外抗炎活性,探究其与MD2蛋白的结合能力,以期发现高抗炎活性的新型MD2抑制剂。方法以3-硝基-2-氨基苯酚为原料,经过成环、还原、取代反应制得目标化合物,通过ESI-MS、^(1)H-NMR、... 详细信息

目的设计合成系列4-酰胺基苯并噁唑酮类化合物,并测定其体外抗炎活性,探究其与MD2蛋白的结合能力,以期发现高抗炎活性的新型MD2抑制剂。方法以3-硝基-2-氨基苯酚为原料,经过成环、还原、取代反应制得目标化合物,通过ESI-MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR对其结构进行确证。建立脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7炎症模型,Griess法测定细胞培养液中NO的释放量,ELISA法测定炎症因子IL-6的含量,评价化合物的体外抗炎活性;流式细胞术、bis-ANS小分子荧光光谱技术结合计算机模拟检测高活性化合物与MD2蛋白的结合能力及其作用方式。结果与结论合成了9个未见文献报道的新化合物,其结构均经ESI-MS、^(1)H-NMR和^(13)C-NMR确证。大多数化合物对NO、IL-6呈现出较好的抑制活性。尤其是化合物4b,在浓度为25μmol·L^(-1)时对NO抑制率为(72.5±3.16)%,对IL-6的抑制率为(48.5±2.83)%,与阳性药塞来昔布[NO抑制率(88.9±2.22)%,IL-6抑制率(45.1±3.90)%]相当;化合物4b可剂量依赖性竞争LPS与细胞膜表面受体的结合,竞争bis-ANS小分子荧光探针与rhMD-2蛋白的结合,是新型具有抗炎活性的MD2抑制剂。

关键词：苯并噁唑酮合成抗炎 MD2抑制剂

杜鹃素经靶向结合Grp78调节血管平滑肌细胞表型转换机制研究

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杜鹃素经靶向结合Grp78调节血管平滑肌细胞表型转换机制研究

作者：房嘉程山西医科大学

学位级别：硕士

目的:前期研究表明,天然来源活性成分杜鹃素可有效抑制球囊损伤所致的大鼠颈总动脉内膜增生,该作用部分归因于其抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖的特性,葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,Grp... 详细信息

目的:前期研究表明,天然来源活性成分杜鹃素可有效抑制球囊损伤所致的大鼠颈总动脉内膜增生,该作用部分归因于其抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖的特性,葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,Grp78)是杜鹃素直接结合蛋白之一,但该化合物是否经靶向结合Grp78抑制VSMCs增殖及其潜在作用机制尚不明确。本文拟采用分子生物学、生物信息学等综合手段,在蛋白-细胞层面逐步确证杜鹃素靶向结合Grp78蛋白调节VSMCs表型(增殖、迁移及炎症等)转换的作用及其机制,为以杜鹃素为先导化合物设计合成高活性新结构衍生物提供明确的靶标,为杜鹃素类化合物防治内膜增生性血管疾病提供理论依据和数据支撑。方法:1.联用细胞热转变分析(cellular thermal shift assay,CETSA)、蛋白印迹法(western blotting,WB)、分子对接技术及ATP酶活性检测等综合手段,检测杜鹃素与Grp78蛋白的直接结合特性,考察其对Grp78功能的影响。2.借助STRING数据库、GO功能富集分析和KEGG通路富集分析等生物信息学手段,预测杜鹃素抑制血管内膜增生(intimal hyperplasia,IH)作用的靶蛋白,分析其调控的关键信号通路,预测Grp78与该通路间的关联。3.利用CCK8、Ed U插入染色、划痕试验、酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)、流式细胞术、WB和si RNA转染等方法,考察杜鹃素及Grp78 si RNA对A7r5细胞增殖、迁移和炎症等表型的影响,检测二者单独作用和联合作用对Grp78及PI3K/Akt/m TOR信号通路关键蛋白活化或表达的调控作用。结果:1.CETSA实验结果显示,杜鹃素(75μmol·L,150μmol·L,300μmol·L)可浓度依赖地提高人重组Grp78蛋白、细胞总蛋白和A7r5细胞中Grp78的热稳定性,分别从纯蛋白、总蛋白和细胞三个层面证明,杜鹃素可与Grp78直接结合;分子对接和ATP酶活性检测结果表明,杜鹃素可与Grp78的ATP酶结构域结合并抑制其ATP酶活性。2.GO功能富集分析结果显示,杜鹃素抑制IH的生物过程涉及蛋白激酶活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性等;分子功能主要包括细胞凋亡过程的负调控、蛋白磷酸化等。KEGG信号通路富集分析得到43条(p<0.05)信号通路,其中,PI3K/Akt/m TOR通路富集程度较高,提示该通路是杜鹃素抑制IH的关键信号通路之一。3.10%FBS诱导的A7r5细胞增殖模型中,杜鹃素和Grp78 si RNA单独作用均能抑制A7r5细胞增殖,将细胞阻滞于G/G期,抑制A7r5细胞迁移;可抑制10%FBS诱导Grp78表达及PI3K/Akt/m TOR通路的活化。二者联用强于单独作用的效果。4.HO诱导的A7r5细胞炎症模型中,杜鹃素和Grp78 si RNA单独作用均可抑制细胞炎症因子IL-1β和TNF-α的分泌,逆转m TOR的表达;二者的联合作用强于各自单独作用的效果;杜鹃素可逆转HO诱导的A7r5细胞p-Akt的下调,而Grp78si RNA无此作用。结论:杜鹃素经靶向结合于Grp78的ATP酶结构域,调控PI3K/Akt/m TOR信号通路轴,抑制VSMC增殖和迁移,调控m TOR信号通路抑制炎症表型,多角度抑制血管内膜增生;本研究确证Grp78是杜鹃素抑制VSMC增殖和炎症表型的直接作用靶蛋白。

关键词：杜鹃素二氢黄酮血管平滑肌细胞表型转换靶蛋白

二苯甲酮类多酚化合物的糖基化修饰、抗炎活性及与PDIA6蛋白的相互作用

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二苯甲酮类多酚化合物的糖基化修饰、抗炎活性及与PDIA6蛋白的相...

作者：程宁宁山西医科大学

学位级别：硕士

目的:重组人蛋白质二硫键异构酶A6(PDIA6)参与内质网应激,与炎症和氧化应激密切相关。课题组前期获得了具有高效抗炎和抗氧化活性的二苯甲酮类多酚2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮(LF1)、2-羟基-5,2’-二溴-4’,5’-二甲氧基二苯甲... 详细信息

目的:重组人蛋白质二硫键异构酶A6(PDIA6)参与内质网应激,与炎症和氧化应激密切相关。课题组前期获得了具有高效抗炎和抗氧化活性的二苯甲酮类多酚2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮(LF1)、2-羟基-5,2’-二溴-4’,5’-二甲氧基二苯甲酮(LF2)、4’-叔丁基-3,4-二羟基二苯甲酮(LF3)和4’-叔丁基-4,5-二羟基-2-溴二苯甲酮(LF4),但是其高脂溶性的结构特点会降低化合物的类药性。由于细胞表面存在大量糖蛋白和糖脂类受体分子,在脂溶性分子中引入糖基可改善水溶性,甚至提高靶向性。本论文旨在对先导物LF1、LF2、LF3和LF4进行糖基化修饰,合成系列糖基衍生物,并通过生物膜干涉(BLI)技术定量研究其与PDIA6的分子间相互作用,同时探讨其抗炎活性,以期改善水溶性、获得成药性更佳的化合物。方法:(1)本论文以LF1、LF2、LF3和LF4为先导化合物,与α-溴代乙酰糖经醚化、脱乙酰基等反应合成系列糖基衍生物,并采用ESI-MS、H NMR、C NMR,结合H-H NOESY谱,确证其结构;(2)采用BLI技术探讨糖基衍生物与PDIA6的结合动力学过程,检测二者的结合特异性,定量研究其亲和力大小;(3)建立LPS诱导的小鼠RAW264.7细胞炎症模型,采用CCK-8法测定化合物对细胞活力的影响;采用ELISA法测定化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞上清液中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-10释放量的影响,评价其抗炎能力。结果:(1)共合成了25个关键中间体及相应的25个糖基化目标产物,均未见文献报道,所有化合物均通过ESI-MS、H NMR、C NMR进行了结构确证。(2)8个目标化合物与PDIA6的结合有明确的浓度依赖性,证实了其与PDIA6有较好的结合特异性,其中4b、8b、17b、24b、25b平衡解离常数(K)值在8.70×10～3.71×10 mol/L范围内,且其亲和力与先导物LF1相当(K值为6.56×10mol/L);10b的K值为7.74×10mol/L,与先导物LF2相当(K值为4.82×10mol/L);18b和23b的K值分别为1.45×10mol/L和2.69×10mol/L,亲和性低于先导物LF4(K值为1.37×10mol/L)。(3)在10μM时,目标化合物均可显著抑制LPS诱导的小鼠RAW264.7细胞中IL-1β的水平;4b、5b、6b、7b、9b、10b、12b、13b、14b、15b、16b、17b、18b、19b、25b可显著抑制IL-6的水平;化合物1b可显著抑制TNF-α;化合物2b、19b、24b、25b可以促进抑炎因子IL-10的分泌。结论:(1)合成了25个糖基化目标产物,均为新化合物;(2)目标化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7细胞炎症具有较强的抑制作用,其中化合物4b、10b、17b、18b、25b既能与PDIA6蛋白特异性结合,又能显著抑制IL-1β和IL-6分泌,化合物25b还可促进抑炎因子IL-10的分泌。

关键词：二苯甲酮类多酚糖基化修饰重组人蛋白质二硫键异构酶A6 抗炎

LM49保护心肌细胞缺氧复氧损伤作用靶点KRT1的发现与验证

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LM49保护心肌细胞缺氧复氧损伤作用靶点KRT1的发现与验证

作者：张梦如山西医科大学

学位级别：硕士

目的二苯甲酮类卤酚化合物2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮(LM49),对H9c2细胞缺氧复氧(Hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤和大鼠心肌缺血再灌注损伤具有显著保护活性,然而其作用靶点仍不清楚。本课题将基于LM49的结构,设计合成小分... 详细信息

目的二苯甲酮类卤酚化合物2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮(LM49),对H9c2细胞缺氧复氧(Hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤和大鼠心肌缺血再灌注损伤具有显著保护活性,然而其作用靶点仍不清楚。本课题将基于LM49的结构,设计合成小分子探针,使用基于活性的蛋白富集技术(Activity-Based Protein Profiling,ABPP)对LM49直接作用的靶蛋白进行标记、富集和分析。针对潜在靶标角蛋白1(KRT1),进行结合、信号通路和活性验证,证明LM49通过直接作用于KRT1,影响下游Notch1信号通路,减轻H/R损伤,提高细胞存活率,发挥心肌细胞保护作用。方法:1、设计合成LM49系列分子探针,并采用ESI-MS、H-NMR、C-NMR、H,H-NOESY、HMBC进行结构确证。2、利用连二亚硫酸钠(NaSO)建立H9c2细胞H/R损伤模型,检测细胞活力和乳酸脱氢酶(LDH)含量,比较探针对H9c2细胞H/R损伤的保护作用。使用LPS诱导RAW264.7细胞产生炎症,检测上清液中NO和TNF-α的释放量,比较探针的抗炎活性。3、探针与细胞共孵育,通过点击化学连接荧光基团罗丹明,对标记的蛋白经SDS-PAGE凝胶电泳分析,筛选用于富集的探针,优化实验方法。选择探针LM49-P2,通过点击化学连接生物素基团,经亲和素富集靶标蛋白,LC-MS/MS分析鉴定到高置信度靶蛋白KRT1。4、采用分子对接(Autodock)阐明LM49及LM49-P2与KRT1的结合位点和作用模式。通过细胞热转移技术(cellular thermal shift assay,CETSA)和拉下实验(Pulldown),验证LM49与KRT1的结合作用。H9c2细胞中RNAi敲低KRT1的表达,检测细胞活力和LDH释放量,探讨KRT1在LM49保护H9c2细胞H/R损伤中的作用。通过RT-q PCR检测m RNA水平,分析KRT1在LM49调控Notch1信号通路中的作用。结果:1.设计合成了LM49系列分子探针,其中LM49-P2和LM49-Z2显著抑制了RAW264.7细胞上清液中NO和TNF-α的释放,提高H/R损伤的H9c2细胞相对活力,LM49-P2可有效抑制H/R损伤的H9c2细胞中LDH的释放。2.探针对蛋白的标记实验中,LM49-P1、LM49-P2和LM49-Z2都标记到特异性条带;LM49预孵育可以竞争LM49-P2标记到的特异性蛋白条带;结合活性结果,选择LM49-P2用于后续实验。3.在RAW264.7细胞进行ABPP分析,设置溶剂组、LM49-P2组、LM49竞争组,通过LC-MS/MS分析、富集分析、韦恩分析,获得高置信度靶标蛋白为KRT1。4.分子对接结果说明LM49和LM49-P2可以结合于KRT1的同一位置,且参与形成氢键的分子化合物上的原子基本一致。CETSA结果表明,与对照组相比,LM49处理组KRT1蛋白条带表现出更高的热稳定性。Pulldown结果表明,LM49-P2可以富集到靶蛋白KRT1,而LM49可与LM49-P2竞争性结合靶蛋白,证明KRT1为LM49的特异性结合蛋白。转染KRT1 si RNA后,也表现出对H/R诱导H9c2细胞损伤的保护作用,再给予LM49,LM49没有进一步的保护作用,说明LM49通过抑制该靶点发挥保护作用。进一步,LM49对Notch1信号通路的调控受影响,说明LM49通过KRT1调控Notch1信号通路,减少细胞损伤,提高细胞存活率,发挥细胞保护作用。结论:1.KRT1是LM49直接作用的靶标蛋白。2.LM49通过抑制KRT1蛋白,调控Notch1信号通路,减少细胞损伤,提高细胞存活率,发挥对心肌细胞的保护作用。

关键词： 2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮缺氧复氧损伤心肌细胞 ABPP技术角蛋白1 Notch1信号通路

构建治疗溃疡性结肠炎的党参均一多糖CPA纳米递送系统及作用机制研究

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构建治疗溃疡性结肠炎的党参均一多糖CPA纳米递送系统及作用机制...

作者：赵轶男山西医科大学

学位级别：硕士

目的:溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种局限于肠道粘膜表面及粘膜下层的炎症性疾病。中医认为UC的发病机制以脾胃虚弱、阴阳失调为本,兼挟湿热蕴结、气血不和所致。党参Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.是桔梗科植物党参... 详细信息

目的:溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种局限于肠道粘膜表面及粘膜下层的炎症性疾病。中医认为UC的发病机制以脾胃虚弱、阴阳失调为本,兼挟湿热蕴结、气血不和所致。党参Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.是桔梗科植物党参属的干燥根,具有补中益气、健脾益肺的传统功效,临床主要用于脾胃失调、气喘虚咳、内热消渴等症的治疗,中医诊疗共识推荐以党参为君药的基础方治疗UC。多糖是党参发挥药理作用的主要活性成分,但以潞党参多糖为主治疗UC疾病的新药研发仍是空白。课题组前期从潞党参多糖中分离得到一种菊粉型果聚糖Codonopsis Radix polysaccharides A(CPA),在潞党参多糖中含量最高,对胃溃疡、UC疗效显著,但生物利用度低,严重限制了其发展和临床应用。纳米载体递送系统可以有效提高CPA的生物利用度和稳定性,同时结合纳米技术的优势,达到延长体内滞留时间的目的。因此,本研究为提高CPA的生物利用度,对CPA结构进行疏水改良并制备了CPA自组装纳米粒子(CNSU NPs),从细胞和动物两个水平考察CNSU NPs对UC的干预效果和可能的作用机制。本论文的研究工作助推以党参多糖为基础的集群大健康产品研发,助力山西潞党参产业的健康可持续发展。方法:1.CNSU NPs的构建与表征依次使用氧化剂、氨化剂完成CPA羟基端的氨基化,进一步与疏水基团琥珀酸酐(Succinic anhydride,SA)、熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)共价结合为双亲性大分子化合物CPA-NH-SA-UDCA(CNSU);利用傅里叶红外光谱(Fourier transform infrared spectrometer,FTIR)和核磁共振氢谱(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,H-NMR)表征CNSU的结构;在超声驱动下自组装为纳米粒子,利用透射电子显微镜(Transmission electron microscope,TEM)和动态光粒度散射仪(Dynamic Light Scattering,DLS)表征CNSU NPs的粒径和电位;考察CNSU NPs在人工胃液(Simulated Gastric Fluid,SGF)和人工肠液(Simulated Intestinal Fluid,SIF)中的稳定性。2.CNSU NPs体外抗炎活性研究采用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导的人结肠上皮细胞(NCM 460)细胞和小鼠巨噬细胞(RAW 264.7)作为体外炎症模型,通过实时荧光定量聚合酶链式反应(Real Time-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)测定CNSU NPs对细胞中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1、IFN-γ、iNOS和经典信号通路TLR4/NF-κB基因表达水平的影响。3.CNSU NPs对葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate Sodium,DSS)诱导的UC小鼠炎症反应的干预作用及机制研究将70只雄性C57BL/6健康小鼠随机分成7组:空白对照组(Control),模型组(DSS),阳性对照组(Sulfasalazine,SASP),CPA、SA、UDCA混合溶液组(CNSU Mix),CNSU NPs低、中、高剂量组(CNSU NPs L、CNSU NPs M、CNSU NPs H);除对照组外,自由饮用新鲜配制的2.5%(w/v)DSS水溶液8天建立UC小鼠模型,治疗组按0.1 m L/10 g的给药体积灌胃给予相应的药物,对照组和模型组灌胃给予等量的蒸馏水;通过疾病活动指数(Disease activity index,DAI)、结肠长度、结肠组织病理学评分等炎症指标考察CNSU NPs对UC小鼠的炎症逆转效果;测定结肠组织中炎症因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)基因表达量并从分子水平上阐述CNSU NPs干预UC的作用机制;利用CNSU NPs包裹荧光染料异硫氰酸荧光素(Fluorescein isothiocyanate isomer,FITC)考察小鼠口服药物24 h的体内药代动力学。结果:1.CNSU NPs的构建与表征经FTIR和H-NMR分析,表明成功合成大分子化合物CNSU;采用超声法制备自组装纳米粒子CNSU NPs,经TEM和DLS测定,粒径为350 nm,表面电荷为-30 mV,呈球形形貌且表面疏松多孔;稳定性结果表明CNSU NPs在SGF 6 h后粒径减小,在SIF 6 h后粒径增大,表面电荷相对稳定。2.CNSU NPs体外抗炎活性研究CNSU NPs能够显著抑制LPS诱导的NCM 460细胞和RAW 264.7细胞中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-

关键词：党参均一多糖CPA 纳米粒子抗炎溃疡性结肠炎 TLR4/NF-κB

二苯甲酰甲烷类卤酚的合成、活性评价及与CAV-1的相互作用

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药学学报 2021年第12期56卷 3493-3502页

作者：刘恒江程宁宁张梦如原红霞张圆琳冯秀娥李青山山西医科大学药学院山西太原030001 山西中医药大学基于炎性反应的重大疾病创新药物山西省重点实验室山西晋中030619

小窝蛋白-1(CAV-1)与炎症、氧化损伤、免疫密切相关。为了获得靶向CAV-1且具有强抗炎抗氧化作用的二苯甲酰甲烷类卤酚,本文以不同基团取代的酰氯与邻羟基苯乙酮为起始原料,经Baker-ventaraman重排、脱甲基反应合成了29个目标卤酚,并采... 详细信息

小窝蛋白-1(CAV-1)与炎症、氧化损伤、免疫密切相关。为了获得靶向CAV-1且具有强抗炎抗氧化作用的二苯甲酰甲烷类卤酚,本文以不同基团取代的酰氯与邻羟基苯乙酮为起始原料,经Baker-ventaraman重排、脱甲基反应合成了29个目标卤酚,并采用生物膜干涉(BLI)技术,定量研究其与CAV-1的相互作用,同时评价其体外抗炎和抗氧化作用。结果表明,化合物A6、A17、A18、A29既与CAV-1有特异性结合,又具有很强的抗炎和抗氧化作用,这些化合物可能是通过直接作用于CAV-1,进而影响炎症和氧化应激相关的信号通路。尤其是,该类化合物对IL-1β和COX-2的抑制作用最为显著,而IL-1β是关节炎发生环节的关键调控角色。因此,该类化合物可能在防治关节炎方面有重要的应用前景。

关键词：二苯甲酰甲烷合成小窝蛋白-1 抗炎抗氧化

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新型小肽RWR的毒理学和稳定性研究

新型小肽RWR的毒理学和稳定性研究

作者：郑海锋山西医科大学

学位级别：硕士

目的:根据创新药物临床前研究要求,对创新型小肽RWR的毒理学、稳定性进行研究,为RWR后期药代动力学及结构优化提供理论和实验依据。方法:1.RWR的制备与鉴定采用Fmoc固相合成法制备RWR,反相高效液相色谱法分离纯化后,真空冷冻干燥得到RWR... 详细信息

目的:根据创新药物临床前研究要求,对创新型小肽RWR的毒理学、稳定性进行研究,为RWR后期药代动力学及结构优化提供理论和实验依据。方法:1.RWR的制备与鉴定采用Fmoc固相合成法制备RWR,反相高效液相色谱法分离纯化后,真空冷冻干燥得到RWR,经电离喷雾离子化质谱(Electrospray ionization mass,ESI-MS)鉴定RWR的纯度。2.RWR毒理学研究2.1小鼠急性毒性试验根据RWR前期研究(见赵海霞硕士学位论文)药效学的作用剂量,设计出毒理学给药剂量,记录小鼠的死亡情况,确定其最大耐受剂量(MTD)。2.2 RWR对小鼠骨髓细胞微核生成率的影响分别按照24、96和120 mg/kg对小鼠腹腔注射给药,取小鼠骨髓细胞制片,计数骨髓多染红细胞微核量,检测RWR对小鼠的致突变性。2.3 RWR对小鼠精子畸变率的影响按照上述给药剂量对小鼠腹腔注射给药,取小鼠附睾制片,在显微镜下计数畸形精子,检测RWR对生殖细胞的遗传毒性作用。2.4慢性毒性试验分别按照4.5、18.8和75.0 mg/kg腹腔注射给药,检测RWR对大鼠体质量、食物利用率、主要脏器系数、血生化等各项指标及肺、肝、脾、肾、心脏组织的影响,观察大鼠对RWR的毒性反应及其程度,提供毒性反应靶器官,确定无毒反应剂量。3.RWR稳定性实验研究利用LC-MS/MS法测定RWR的50%甲醇溶液样本、采用EDTA抗凝的SD大鼠血浆样本以及加入不同稳定剂后采用EDTA抗凝的SD大鼠血浆样本,检测RWR配制初和配制后冰上放置4h后的药量。获得能够使RWR在血浆当中稳定存在的化学环境,为后续的药代动力学实验做准备。4.RWR衍生物的设计及稳定性研究在RWR氨基端融合ω-氨基辛酸,设计合成更为稳定的RWR衍生物,初步药效学证明其活性与RWR相当,利用上述方法检测其在甲醇和血浆中的稳定性,这为设计合成和开发更稳定的抗栓多肽类药物提供技术思路。结果:1.利用固相合成方法合成了1g RWR,其纯度可达到99.006%,能够满足后续试验用药量。2.急性毒性试验最大耐受剂量大于120 mg/kg;随着RWR浓度的增加;小鼠骨髓细胞微核生成率、精子畸变率没有显著性差异;SD大鼠体重、食物利用率、血液生化指标、脏体比无统计学差异,脏器组织形态学无明显变化。3.经检测RWR在各种条件下的稳定性结果介于40%0%之间,以稳定性准确度介于8515%视为样品稳定判定,其在50%甲醇溶液及血浆中稳定性较差。4.RWR衍生物在甲醇和血浆中的稳定性介于86%0%之间,说明RWR衍生物能够在甲醇和血浆样本中稳定存在。结论:RWR符合药品安全性毒理学评价标准,表明RWR作为药用研究有进一步开发利用的价值。但稳定性试验表明RWR在甲醇溶液及血浆中稳定性较差,需要大剂量才能发挥其生物学活性,在RWR中增加了ω-氨基辛酸后,稳定性得到大幅提高,表明RWR衍生物性质更稳定,为开发更加稳定的抗栓小肽药物提供了理论依据和技术思路。

关键词： RWR RGD 毒理学稳定性