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cGAS-STING信号通路:类风湿关节炎的潜在治疗靶点

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第5期44卷 460-467页

作者：苏蓉慧程丽云字晓宇王会李小峰王彩虹山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon gene,cGAS-STING)信号通路作为固有免疫系统的重要组成部分,是胞质DNA识别的主要途径,cGAS可由多种胞质双链DNA触发,成为连接自身免疫... 详细信息

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon gene,cGAS-STING)信号通路作为固有免疫系统的重要组成部分,是胞质DNA识别的主要途径,cGAS可由多种胞质双链DNA触发,成为连接自身免疫、无菌炎症反应和细胞衰老的重要桥梁。近年来,cGAS-STING通路在自身免疫性疾病中越来越受到关注。在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)中,中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)通过cGAS-STING通路引发Ⅰ型干扰素反应、加速抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti-citrullinated peptide antibody,ACPA)产生;此外,cGAS-STING通路还通过促进成纤维细胞样滑膜细胞增殖活化、M1型巨噬细胞极化参与滑膜炎及骨破坏,参与RA的发生发展。抑制cGAS-STING通路或其下游信号通路可以减少RA的滑膜炎症,cGAS-STING通路可能是RA的潜在治疗靶点。

关键词： cGAS-STING信号通路类风湿关节炎 Ⅰ型干扰素胞质DNA感受器

滤泡辅助性T细胞13在变态反应性疾病中的研究进展

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中华风湿病学杂志 2023年第7期27卷 486-491页

作者：姜蕾刘潞谢瑜欢孟彩霞李小峰王彩虹山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

高亲和力、过敏原特异性的免疫球蛋白E(IgE)与肥大细胞的交联可能会导致危及生命的过敏反应。过去一直认为2型辅助性T细胞(Th2)分泌的IL-4、IL-13是B细胞产生IgE的主要驱动者,随着近年来免疫学的深入研究,发现滤泡辅助性T细胞(Tfh)是指... 详细信息

高亲和力、过敏原特异性的免疫球蛋白E(IgE)与肥大细胞的交联可能会导致危及生命的过敏反应。过去一直认为2型辅助性T细胞(Th2)分泌的IL-4、IL-13是B细胞产生IgE的主要驱动者,随着近年来免疫学的深入研究,发现滤泡辅助性T细胞(Tfh)是指导B细胞生发中心反应、抗体亲和力成熟和同种型类别转换的重要CD4^(+)T细胞亚型,新近报道其也与IgE反应有关。Tfh细胞的发现,尤其是包括滤泡辅助性T细胞13(Tfh13)在内的新型T细胞亚群的发现拓宽了免疫学界与临床对过敏性疾病复杂免疫网络的认识。这些"Tfh 13"细胞具有特殊的细胞因子谱,即高表达IL-13、IL-4、IL-5,低表达IL-21(IL-13^(hi),IL-4^(hi),IL-5^(hi),IL-21^(low)),并共同表达转录因子BCL6和GATA3。Tfh 13细胞是产生高亲和力IgE以及随后的过敏原诱导的过敏反应所必需的。在RA、SLE、硬皮病、1型糖尿病(DM1)等自身免疫病中亦存在滤泡辅助性T细胞/滤泡调节性T细胞(Tfh/Tfr)的免疫失衡、IL-13、IgE的异常。本文对Tfh13细胞在包括自身免疫性疾病在内的变态反应性疾病中的作用和机制的最新进展,旨在探寻改善自身免疫过敏反应的替代治疗新靶点。

关键词：超敏反应滤泡性辅助性T细胞白细胞介素13 免疫球蛋白E 自身免疫病关节炎,类风湿鼻炎,过敏性

晚发系统性红斑狼疮患者外周血CD4^(+)T细胞亚群水平变化及临床意义

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中华风湿病学杂志 2023年第9期27卷 604-610页

作者：薛丽巾郝莉敏赵文鹏赵向聪罗静王彩虹牛红青山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

目的探讨晚发SLE患者外周血CD4^(+)T细胞亚群水平及其临床意义。方法收集2016年1月至2021年12月就诊于山西医科大学第二医院风湿免疫科的260例初诊SLE患者临床资料, 其中晚发SLE(发病年龄≥50岁)58例, 普通SLE(18岁≤发病年龄≤49岁)20... 详细信息

目的探讨晚发SLE患者外周血CD4^(+)T细胞亚群水平及其临床意义。方法收集2016年1月至2021年12月就诊于山西医科大学第二医院风湿免疫科的260例初诊SLE患者临床资料, 其中晚发SLE(发病年龄≥50岁)58例, 普通SLE(18岁≤发病年龄≤49岁)202例。并收集同期健康体检者160名为健康对照, 其中年龄50~85岁者35名为健康对照1组, 年龄18~49岁者125名为健康对照2组。采集所有患者和健康对照者外周血, 流式细胞术检测外周血CD4^(+)T细胞亚群。采用SPSS 22.0统计软件进行χ^(2)检验或Mann-WhitneyU检验比较组间差异。结果 (1)与普通SLE患者相比, 晚发SLE患者确诊所需时间延长[5.0(2.0, 24.0)个月和3.0(1.0, 7.3)个月, Z=-3.13, P=0.002], 疾病活动度SLEDAI评分降低[12.0(8.0, 15.2)分和14.0(10.0, 18.0)分, Z=-2.12, P=0.034]。晚发SLE患者更易出现体质量减轻、恶心、腹痛, 更易并发脑梗死、间质性肺炎、干燥综合征和感染, 而皮肤黏膜受累相对少见。(2)CD4+T细胞亚群:①与健康对照1组相比, 晚发SLE患者外周血调节性T细胞(Treg)、Th17、Th1、Th2细胞绝对计数均明显降低[Treg:10.94(6.14, 19.23)个/μl和32.65(28.07, 41.65)个/μl, Z=-6.79, P免疫失衡。但晚发SLE患者Th17/Treg免疫失衡状态较普通SLE患者轻, 可能是其疾病活动度较低的原因。

关键词：红斑狼疮系统性年龄特征 T淋巴细胞调节性

贝利尤单抗联合常规治疗对系统性红斑狼疮患者外周血自然杀伤细胞影响初步探讨

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中华风湿病学杂志 2023年第6期27卷 378-384页

作者：张晓英程浩于震杨惠丹温鸿雁山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

目的探讨贝利尤单抗联合常规治疗对SLE患者外周血NK细胞的影响。方法回顾性分析2020年1月至2022年3月山西医科大学第二医院风湿免疫科完成贝利尤单抗联合常规治疗24周及外周血淋巴细胞亚群检测的40例SLE患者的临床资料。同时收集性别及... 详细信息

目的探讨贝利尤单抗联合常规治疗对SLE患者外周血NK细胞的影响。方法回顾性分析2020年1月至2022年3月山西医科大学第二医院风湿免疫科完成贝利尤单抗联合常规治疗24周及外周血淋巴细胞亚群检测的40例SLE患者的临床资料。同时收集性别及年龄匹配的78名健康成年人外周血淋巴细胞亚群检测作为对照。采用配对样本t检验、秩和检验、Spearman相关、广义线性混合模型方法进行统计学分析。结果贝利尤单抗联合常规治疗前SLE患者NK细胞计数显著低于健康对照组[276.0(179.8,384.0)个/μl与61.4(43.0,105.1)个/μl;Z=-7.32,P38.5个/μl者治疗后抗dsDNA抗体下降值更大[49.2(0.2,207.2)与156.2(19.8,260.7);Z=-1.55,P=0.120],治疗后SLEDAI-2000下降值更大[4.5(0.0,10.0)与13.0(4.5,18.0);Z=-2.52,P=0.012]。结论NK细胞数量的变化可能成为评估SLE治疗反应的生物标志物,贝利尤单抗联合常规治疗可能通过提高NK细胞计数控制SLE病情。

关键词：红斑狼疮,系统性淋巴细胞亚群自然杀伤细胞贝利尤单抗

长链非编码RNA参与类风湿关节炎发病机制的研究进展

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中华风湿病学杂志 2023年第1期27卷 49-54页

作者：刘佳李玉翠张升校李小峰山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

RA是一种慢性自身免疫病,以滑膜组织慢性炎症为特征,常表现为关节不可逆的破坏,导致严重的身体功能损害。长链非编码RNA(LncRNA)是一种非编码RNA,它可通过竞争性内源性RNA与miRNA相互作用,并影响其他RNA、蛋白的表达,在RA的发生发展过... 详细信息

RA是一种慢性自身免疫病,以滑膜组织慢性炎症为特征,常表现为关节不可逆的破坏,导致严重的身体功能损害。长链非编码RNA(LncRNA)是一种非编码RNA,它可通过竞争性内源性RNA与miRNA相互作用,并影响其他RNA、蛋白的表达,在RA的发生发展过程中发挥着重要的作用。此外,LncRNA还可通过调控RA各种炎症细胞及信号传导通路,来影响RA的发病进程。本文将梳理LncRNA的研究进展,尤其是在RA发病过程中的作用,为未来RA的诊断、治疗和预后研究提供新的思路。

关键词：关节炎,类风湿 RNA,长链非编码发病机制

原发性干燥综合征患者肠道菌群特征与外周血淋巴细胞的关系

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中华风湿病学杂志 2023年第10期27卷 659-665,I0002,I0003页

作者：宋珊赵蓉乔军张升校程婷李小峰山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

目的通过检测pSS患者粪便中菌群种类及分布情况, 探究肠道菌群变化及其代谢特征与患者淋巴细胞亚群的关系及其在pSS发生、发展中的潜在作用。方法收集2019年1月至2020年1月在山西医科大学第二医院风湿免疫科住院治疗的101例pSS患者以及... 详细信息

目的通过检测pSS患者粪便中菌群种类及分布情况, 探究肠道菌群变化及其代谢特征与患者淋巴细胞亚群的关系及其在pSS发生、发展中的潜在作用。方法收集2019年1月至2020年1月在山西医科大学第二医院风湿免疫科住院治疗的101例pSS患者以及以及在山西省人民医院同期健康体检中心体检的101名年龄、性别匹配的健康对照(HC)的粪便样本, 进行16s rDNA扩增子分析。采用R软件4.0.3进行统计学分析。Wilcoxon检验及相似性分析(ANOSIM)比较2组间Alpha多样性及Beta多样性。采用t检验进行差异菌群分析。同时通过流式微球分析技术检测pSS患者外周血淋巴细胞亚群水平, 并利用Pearson相关分析淋巴细胞亚群、ESR、CRP、唾液基础流率和刺激后流率等临床指标与特征菌群的关系。结果与HC相比, pSS患者的肠道菌群丰富度(Chao1指数、ACE指数)和多样性(Shannon指数、Simpson指数)受损, 整体肠道微生物群组成差异有统计学意义(ANOSIM, r=0.09, P=0.001)。在门水平上, pSS患者厚壁菌门水平相对丰度减少, 变形菌门的相对丰度增加。在属水平上, pSS中大肠杆菌-志贺菌属(P免疫细胞的稳态发生变化, 这可能与pSS的发生发展密切相关。

关键词：干燥综合征淋巴细胞亚群肠道菌群

系统性红斑狼疮患者长链非编码RNA表达变化及其与调节性T细胞相关性的研究

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中华风湿病学杂志 2022年第9期26卷 583-589,I0002,I0003页

作者：王轶奇安佳乔军范茹刘宇清胡晓榕张芬程婷张升校陈俊伟山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

目的通过检测SLE患者长链非编码RNA(lncRNA)的表达变化,初步探索差异表达的lncRNA与调节性T细胞(Treg)数量间的联系,分析Treg相关lncRNA与SLE患者临床特征间的相关性,预测lncRNA调节Treg分化发育的机制,为SLE的治疗提供新思路。方法收取... 详细信息

目的通过检测SLE患者长链非编码RNA(lncRNA)的表达变化,初步探索差异表达的lncRNA与调节性T细胞(Treg)数量间的联系,分析Treg相关lncRNA与SLE患者临床特征间的相关性,预测lncRNA调节Treg分化发育的机制,为SLE的治疗提供新思路。方法收取9例活动期SLE患者外周血,提取PBMCs,用全转录组测序分析PBMCs的lncRNA表达谱,以9名健康人作为对照组,筛选差异表达的lncRNA,采用Pearson检验分析lncRNA与Treg数的相关性,以及Treg相关lncRNA与SLE患者SLEDAI评分、ESR、C3、C4之间的相关性,用miRcode和Targetscan数据库及共表达网络预测Treg相关lncRNA的靶向基因。结果与健康对照组相比,SLE患者有240个差异表达lncRNA,包括134个高表达的lncRNA(P<0.05),106个低表达的lncRNA(P<0.05),其中ANKRD44-AS1(r=0.74,P=0.022)、LINC00200(r=0.70,P=0.037)、AP001363.2(r=0.78,P=0.014)、LINC02824(r=0.79,P=0.011)的表达量与外周血Treg数目呈正相关,AP000640.1(r=-0.72,P=0.028)、AC124248.1(r=-0.77,P=0.016)、LINC00482(r=-0.83,P=0.005)、MIR503HG(r=-0.96,P<0.001)的表达量与外周血Treg数目呈负相关,在这8种Treg相关lncRNA中,LINC00482(r=-0.73,P<0.05)、MIR503HG(r=-0.76,P<0.05)的表达量与C3呈负相关。与Treg相关的LINC00200、ANKRD44-AS1、AP000640.1通过竞争性结合miRNA或反式调控机制调控信号传导及转录激活因子5(STAT5)、磷脂酶D1(PLD1)、单一顺式结构蛋白X(HOPX)、Runt相关转录因子3(RUNX3)的表达,进而调控Treg的分化发育。结论SLE患者lncRNA表达谱发生变化,差异表达的lncRNA与SLE患者Treg数量和功能异常有关,并且Treg相关lncRNA与SLE疾病活动相关,其可能通过竞争性结合miRNA或反式调控机制影响STAT5、PLD1、HOPX、RUNX3的表达,调节Treg功能,参与SLE的发病和疾病进展。

关键词：红斑狼疮,系统性 RNA,长链非编码调节性T细胞

免疫细胞对系统性硬化症纤维化及发病机制的研究进展

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中华风湿病学杂志 2022年第6期26卷 415-420页

作者：郝舒雅于震程浩温鸿雁山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

SSc是一种以皮肤和肺组织纤维化为特征的慢性自身免疫病,其发病机制复杂,迄今为止尚不明确。研究表明,活化的免疫细胞及其各种细胞因子,通过多种分子机制调节内皮细胞和成纤维细胞的分化与功能,从而参与SSc纤维化的发生发展。其中,固有... 详细信息

SSc是一种以皮肤和肺组织纤维化为特征的慢性自身免疫病,其发病机制复杂,迄今为止尚不明确。研究表明,活化的免疫细胞及其各种细胞因子,通过多种分子机制调节内皮细胞和成纤维细胞的分化与功能,从而参与SSc纤维化的发生发展。其中,固有免疫和适应性免疫均参与了SSc的纤维化,不同的免疫细胞在SSc中产生不同的作用,本文就国内外近年来的研究做一综述。

关键词：硬皮病系统性纤维化免疫先天适应性免疫免疫细胞

类风湿关节炎中二胺氧化酶及分泌型免疫球蛋白A与外周血淋巴细胞亚群相关性研究

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中华风湿病学杂志 2022年第10期26卷 666-672页

作者：苏芮吴瑞荷丁婷婷穆艳飞李娜闫欢欢李小峰王彩虹山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030001

目的分析RA患者外周血肠道黏膜屏障功能相关指标二胺氧化酶(DAO)及分泌型免疫球蛋白A(sIgA)的表达及其与外周血淋巴细胞表型及CD4^(+)T细胞亚群的相关性及临床意义。方法收集2021年1月至10月于山西医科大学第二医院风湿免疫科住院的40... 详细信息

目的分析RA患者外周血肠道黏膜屏障功能相关指标二胺氧化酶(DAO)及分泌型免疫球蛋白A(sIgA)的表达及其与外周血淋巴细胞表型及CD4^(+)T细胞亚群的相关性及临床意义。方法收集2021年1月至10月于山西医科大学第二医院风湿免疫科住院的40例初发RA患者,并选取性别、年龄匹配的20名健康志愿者作为对照。采用ELISA检测外周血DAO及sIgA的表达,流式细胞术检测其外周血淋巴细胞表型及CD4^(+)T亚群的绝对计数,同时收集RA患者及对照组的临床资料和实验室检查结果。采用t检验、非参数检验及相关性分析对数据进行统计学分析。结果①与健康对照组比较,RA患者血清DAO水平明显升高[205(164,251)ng/ml与364(276,483)ng/ml,Z=-4.48,P<0.001],sIgA水平明显降低[3.64(2.76,4.83)×10^(5)ng/ml与6.83(4.80,9.44)×10^(5)ng/ml,Z=-3.84,P<0.001]。②与对照组相比,RA组外周血T、NK、CD8^(+)T细胞绝对值计数间差异无统计学意义,B细胞及CD4^(+)T细胞绝对值明显降低;CD4^(+)T亚群绝对值比较,RA组辅助性T细胞(Th)1及调节性T细胞(Treg)计数显著减少,而Th2及Th17细胞计数差异无统计学意义。③RA患者外周血DAO水平与Th17细胞绝对计数呈正相关(r=0.36,P=0.038),与年龄及白细胞计数呈正相关(r=0.40,P=0.021;r=0.40,P=0.020),余未见明显相关性。④抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)、APF及AKA阳性组RA患者血清sIgA水平均高于阴性组[3.99(2.99,5.58)×10^(5)ng/ml与2.73(2.29,3.05)×10^(5)ng/ml,Z=-2.55,P=0.011;5.49(3.26,5.70)×10^(5)ng/ml与3.12(2.29,4.04)×10^(5)ng/ml,Z=-2.28,P=0.023;4.07(3.19,5.65)×10^(5)ng/ml与2.88(2.24,3.86)×10^(5)ng/ml,Z=-2.42,P=0.017],而各组之间DAO水平差异无统计学意义。⑤合并肺间质纤维化组较未合并者DAO水平明显升高[421(216,528)ng/ml与191(150,223)ng/ml,Z=-2.81,P=0.005],其他各组之间DAO及sIgA水平差异无统计学意义。结论RA患者DAO升高,sIgA降低提示存在肠道黏膜屏障受损,同时外周血Th17升高可能参与肠道黏膜屏障受损过程。

关键词：关节炎,类风湿 T淋巴细胞,辅助诱导 T淋巴细胞,调节性二胺氧化酶免疫球蛋白A