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无金属黑色素纳米酶用于肝纤维化治疗

高等学校化学学报 2024年第1期45卷 24-32页

作者：李婷婷岳彩凤霍媛青纪慧芳张瑞平山西医科大学药学院太原030001 山西医科大学第三医院山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院太原030032 山西省人民医院放射科山西医科大学第五医院太原030012

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活... 详细信息

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活性遵循典型的Michaelis-Menten动力学,Michaelis-Menten常数(Km)和最大反应速度(V_(max))分别为1.01 mmol/L和8.49×10^(−6)mol/(L·s).细胞计数试剂盒(CCK-8)等体外细胞实验结果证实MeNPs对H_(2)O_(2)诱导的氧化应激具有细胞保护作用.经MeNPs纳米酶治疗的肝纤维化小鼠的炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β和趋化因子CXCL-1水平显著降低;肝脏损伤指标ALT,AST和肝组织H&E染色均显示MeNPs干预肝纤维化的良好疗效.本文研究结果对于构建安全、高效的自由基清除纳米酶具有一定的指导意义,也为肝纤维化的治疗提供了理论依据和物质基础.

关键词：黑色素无金属纳米酶类超氧化物歧化酶类过氧化氢酶肝纤维化

SIRT3通过去乙酰化YME1L1诱导乳腺癌内分泌治疗耐药的作用机制研究

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中国癌症杂志 2024年第6期34卷 537-547页

作者：董涧桥李坤艳李菁王斌王艳红贾红燕山西医科大学山西太原030000 山西医科大学第一医院乳腺科山西太原030000 山西医科大学基础学院山西太原030000

目的:沉默调节蛋白家族(sirtuins,SIRT)是一类以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。YME1样三磷酸腺苷酶(YME1 like 1 ATPase,YME1L1)对于维持线粒体形态、功能和可塑性至关重要。视神经萎缩相关蛋白1(optic at... 详细信息

目的:沉默调节蛋白家族(sirtuins,SIRT)是一类以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。YME1样三磷酸腺苷酶(YME1 like 1 ATPase,YME1L1)对于维持线粒体形态、功能和可塑性至关重要。视神经萎缩相关蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)主要介导线粒体融合。本研究拟探索乳腺癌内分泌治疗耐药中SIRT3的表达变化,SIRT3与YME1L1、OPA1之间的关系及在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用机制。方法:使用4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)诱导耐他莫昔芬(tamoxifen,TAM)的MCF-7/TAM。采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测细胞增殖能力,验证耐药性。采用透射电镜和免疫荧光染色(immunofluorescence staining,IF)实验观察线粒体形态。通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)、蛋白质印迹法(Western blot)检测SIRT3、OPA1的基因表达和蛋白水平。采用JC-1染色检测线粒体膜电位,采用二氢乙啶(dihydroethidium,DHE)染色检测活性氧,验证线粒体功能。采用RNA干扰技术在耐药细胞中敲低SIRT3,采用过表达质粒在亲本细胞中过表达SIRT3及YME1L1基因野生型(wild type,WT)、模拟乙酰化状态突变型(mutant,MUT K237Q)、模拟去乙酰化状态突变型(MUT K237R)。采用免疫沉淀技术(immunoprecipitation assay,IP)及IF分析SIRT3与YME1L1之间的相互作用。结果:RTFQ-PCR及Western blot检测结果显示,SIRT3在耐药细胞中的表达显著高于亲本细胞。在亲本细胞中过表达SIRT3,乳腺癌细胞对TAM的敏感性出现下降。在耐药细胞中敲低SIRT3,耐药细胞对TAM的敏感性增强。DHE染色结果显示,在相同浓度的TAM处理下,耐药细胞中ROS水平低于亲本细胞;透射电镜及IF结果显示,相较于亲本细胞,耐药细胞的线粒体伸长;Western blot检测结果显示,耐药细胞L-OPA1蛋白表达水平高于亲本细胞。在亲本细胞中过表达SIRT3,线粒体功能增强,其形态较对照组更长;此外,L-OPA1表达上调;而在耐药细胞中敲低SIRT3后,得到相反结果。为了进一步验证SIRT3如何调控OPA1蛋白,影响线粒体的形态及功能,促进乳腺癌耐药,我们在亲本细胞中过表达YME1L1(野生型及突变型质粒),结果显示,过表达模拟去乙酰化状态的YME1L1与过表达SIRT3结果相似,过表达乙酰化状态的YME1L1得到与敲低SIRT3相似的结果。IP实验证实,SIRT3与YME1L1在乳腺癌细胞中存在相互作用;在SIRT3不同表达水平下,YME1L1乙酰化水平不同。IF实验显示,在MCF-7细胞中YME1L1与SIRT3存在共定位。结论:SIRT3在耐TAM的乳腺癌细胞中高表达。SIRT3通过去乙酰化YME1L1上调L-OPA1表达,进而促使线粒体融合并增强线粒体功能,促进乳腺癌对TAM耐药。

关键词：乳腺癌内分泌耐药 SIRT3 YME1L1 OPA1

白藜芦醇治疗非小细胞肺癌机制的网络药理学分析及实验验证

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食品工业科技 2024年第1期45卷 28-36页

作者：董杨逗钮宇恒张羽霍如婕刘清华田新瑞山西医科大学基础医学院山西太原030001 山西医科大学第一临床医学院山西太原030001 山西医科大学第二医院山西太原030000

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数... 详细信息

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数据库Genecards、OMIM、TTD收集NSCLC靶点,利用Venny 2.1.0平台获得药物和疾病靶点的交集;应用Cytoscape 3.7.2软件与String数据库生成靶标蛋白互作网络(PPI),并进行拓扑分析;利用Metascape数据库对交集靶标进行基因本体(GO)功能富集与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,得到交集靶标的基因图谱;利用Autodock Vina软件对排名前三位的核心靶基因与白藜芦醇进行分子对接验证;通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得临床病例样本,分析相关靶基因在NSCLC患者(n=1017)和健康人群(n=627)的表达情况;细胞水平采用Western Blot检测不同浓度(30、50μmol/L)白藜芦醇对人肺腺癌A549细胞SRC、EGFR及PI3K/AKT信号通路蛋白表达的影响。结果:筛选得到的潜在靶点共有40个,经过拓扑分析得到关键靶点8个,其中EGFR、SRC、ESR1等靶点与NSCLC密切相关;白藜芦醇抗NSCLC主要涉及肿瘤蛋白多糖、雌激素信号通路、PI3K/AKT等多条信号通路;分子对接显示,白藜芦醇与关键靶点具有稳定的结合能力;临床样本结果显示,靶基因EGFR、SRC、ESR1、HSP90AA1以及MMP9的表达在NSCLC中上调;TNF、CDC42以及RELA的表达在NSCLC中下调;细胞实验结果表明,白藜芦醇药物干预以剂量依赖的方式抑制了人肺腺癌A549细胞中SRC、EGFR、p-PI3K和p-AKT的蛋白表达。结论:揭示了白藜芦醇在治疗NSCLC的过程中涉及多个作用靶点及多条信号通路,明确了白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其抗癌效应。

关键词：白藜芦醇非小细胞肺癌网络药理学癌症基因组图谱 PI3K/AKT信号通路

多学科协作团队模式下靶向介入栓塞治疗骨盆与髋臼骨折所致失血性休克的效果分析

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中华创伤骨科杂志 2024年第9期26卷 783-789页

作者：刘亮师佩璐宋浪裴亮刘广生张永红孙海钰山西医科大学第二医院骨科太原山西医科大学第二医院介入科太原山西医科大学第二医院普外科太原山西医科大学第二医院泌尿科太原山西医科大学第二医院神经外科太原

目的探讨多学科协作团队模式下靶向介入栓塞治疗急性期骨盆与髋臼骨折所致失血性休克的临床疗效。方法回顾性分析2015年1月至2022年7月期间山西医科大学第二医院骨科收治的63例骨盆与髋臼骨折所致失血性休克患者资料。男44例, 女19例;年... 详细信息

目的探讨多学科协作团队模式下靶向介入栓塞治疗急性期骨盆与髋臼骨折所致失血性休克的临床疗效。方法回顾性分析2015年1月至2022年7月期间山西医科大学第二医院骨科收治的63例骨盆与髋臼骨折所致失血性休克患者资料。男44例, 女19例;年龄(39.6±15.6)岁;骨盆骨折23例, 髋臼骨折35例, 骨盆合并髋臼骨折5例。受伤至靶向介入栓塞治疗时间为2.67(2.00,3.33)h。所有患者均在骨科、介入科、普外科及泌尿科等多学科协作团队模式下采用靶向介入栓塞治疗。记录患者治疗后12 h内的休克指数和乳酸值、24 h尿量及治疗后3周内并发症的发生情况等。结果 63例患者栓塞后未再发现出血, 治疗后12 h内休克指数≤1.0, 休克得到纠正。63例患者靶向介入栓塞治疗后12 h内休克指数(0.70±0.46)、乳酸值[(2.03±1.35)mmol/L]显著低于治疗前[(1.76±0.56)、(4.53±1.74)mmol/L], 24 h尿量[(50.26±20.38)mL/h]显著多于治疗前[(21.56±1.27)mL/h], 差异均有统计学意义(P<0.05)。2例患者出现趾远端皮肤血运不良, 经活血、抗凝治疗后缓解;3例患者出现髋部软组织坏死, 经多次清创、抗感染治疗后患者得到痊愈;1例损伤严重患者因发生多器官功能障碍而死亡。结论靶向介入栓塞治疗不仅可以诊断骨盆与髋臼骨折所致失血性休克患者的出血位置, 还能及时、准确地止血, 纠正休克;同时多学科协作团队模式可以使患者避免多次手术, 减轻患者的痛苦和经济损失。

关键词：休克,出血性放射学, 介入性栓塞, 治疗性骨盆髋臼骨折多学科协作团队

M2型巨噬细胞与GKT137831对肝星状细胞氧化应激的影响

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中华肝脏病杂志 2024年第3期32卷 201-207页

作者：孙儒阁李静申风俊山西医科大学第一医院消化内科太原030001 山西医科大学太原030001

目的探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂GKT137831与M2型巨噬细胞对大鼠肝星状细胞(HSC)系(HSC-T6)氧化应激指标NOX4、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的影响。方法分离大鼠骨髓巨噬细胞,用白细胞介... 详细信息

目的探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂GKT137831与M2型巨噬细胞对大鼠肝星状细胞(HSC)系(HSC-T6)氧化应激指标NOX4、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的影响。方法分离大鼠骨髓巨噬细胞,用白细胞介素(IL)-4诱导其分化为M2巨噬细胞表型。选5μg/L转化生长因子β1(TGF-β1)激活HSC-T6,采用细胞计数(CCK-8)法检测5~80μmol/L浓度梯度下NOX4抑制剂GKT137831刺激活化的大鼠HSC-T6细胞48 h后细胞增殖情况,选定最适药物浓度。分单独培养HSC组(对照组)、TGF-β1刺激组、TGF-β1+GKT137831刺激组、共同培养M2型巨噬细胞+HSC组、M2型巨噬细胞+TGF-β1刺激组、M2型巨噬细胞+TGF-β1+GKT137831刺激组,后5组为实验组。采用DCFH-DA探针法检测各组细胞活性氧(ROS)产生水平,采用qRT-PCR法和蛋白质印迹法检测各组HSC细胞NOX4、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Nrf2和HO-1水平。两组数据间的比较采用t检验,多组间比较行One-way ANOVA法分析。结果TGF-β1刺激后细胞内ROS显著升高,各组细胞ROS相对水平分别为1.03±0.11、3.88±0.07、2.90±0.08、0.99±0.06、3.30±0.05、2.21±0.11,F=686.1,P=0.001;NOX4、α-SMA、Nrf2、HO-1 mRNA和蛋白表达显著升高(P<0.05),加入GKT137831后,ROS及NOX4、α-SMA mRNA和蛋白表达较TGF-β1刺激组降低(P<0.05),Nrf2和HO-1 mRNA及蛋白表达升高(P<0.05)。共培养组中TGF-β1刺激后HSC产生的ROS与NOX4、α-SMA mRNA及蛋白表达较单独培养组中TGF-β1刺激后显著降低(P<0.05),而Nrf2和HO-1 mRNA及蛋白表达显著升高(P<0.05),加入GKT137831后,共同培养组中ROS与NOX4、α-SMA mRNA及蛋白表达较单独培养组进一步降低(P<0.05),而Nrf2和HO-1 mRNA及蛋白表达进一步升高(P<0.05)。结论NOX4抑制剂GKT137831能降低HSC中ROS及NOX4、α-SMA水平和升高Nrf2、HO-1水平;M2型巨噬细胞共培养后辅助GKT137831降低HSC中ROS及NOX4、α-SMA水平,升高Nrf2、HO-1水平,调节了氧化应激与抗氧化应激系统间的平衡,从而拮抗纤维化进程。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 M2型巨噬细胞氧化应激活性氧

基于GC-MS和机器学习的深静脉血栓形成预测

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高等学校化学学报 2024年第9期45卷 55-63页

作者：侯泽金李荣其李健冯怡宁靳茜茜孙俊红曹洁山西医科大学法医学院太原030001

通过研究深静脉血栓形成(DVT)大鼠血液中内源性代谢物的变化规律筛选特征代谢物以此构建疾病预测模型,用于DVT的临床诊断和法医学鉴定.采用下腔静脉结扎法构建DVT大鼠模型,术后72 h采集心血,通过气相色谱-质谱法(GC-MS)分析得到大鼠血... 详细信息

通过研究深静脉血栓形成(DVT)大鼠血液中内源性代谢物的变化规律筛选特征代谢物以此构建疾病预测模型,用于DVT的临床诊断和法医学鉴定.采用下腔静脉结扎法构建DVT大鼠模型,术后72 h采集心血,通过气相色谱-质谱法(GC-MS)分析得到大鼠血清中的小分子代谢谱.通过正交偏最小二乘判别分析结合Mann-Whitney U检验初步筛选得到与DVT发生相关的22个差异代谢物,涉及的体内代谢通路有乙醛酸和二羧酸代谢、三羧酸循环(TCA循环)以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢.采用基于随机森林分类算法的特征选择方法(Boruta)从上述差异代谢物中进一步筛选出13个与DVT强相关的特征代谢物集合,构建了基于不同机器学习算法(逻辑回归、线性判别分析和Adaboost集成算法)的DVT预测模型.结果显示,构建的线性判别分析模型对DVT的预测准确率可达87%,模型的精度、召回率、F1分数和受试者特征曲线下面积(AUROC)分别为0.88,0.86,0.87和0.95.研究表明,采用GC-MS代谢组学结合机器学习算法构建的DVT预测模型可为DVT的诊断、治疗以及法医学鉴定提供技术支撑.

关键词：代谢组学深静脉血栓形成机器学习特征选择气相色谱-质谱联用

第三腰椎骨骼肌质量指数对炎症性肠病患者药物治疗的影响

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中华临床营养杂志 2024年第2期32卷 105-112页

作者：刘洋房昌星乔英田玲琳山西医科大学第一临床医学院太原030001 山西医科大学影像学系太原030001 山西医科大学第一医院CT影像科太原030001 山西医科大学第一医院消化内科太原030001

目的研究以第三腰椎骨骼肌质量指数(the third lumbar skeletal muscle index,L3-SMI)定义肌少症,调查其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)人群中的患病率,探讨肌少症对于IBD患者药物治疗的影响。方法回顾分析山西医科大学... 详细信息

目的研究以第三腰椎骨骼肌质量指数(the third lumbar skeletal muscle index,L3-SMI)定义肌少症,调查其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)人群中的患病率,探讨肌少症对于IBD患者药物治疗的影响。方法回顾分析山西医科大学第一医院2018年12月至2022年12月住院治疗的230例IBD患者的基线腹部CT图像获取L3-SMI,行受试者工作特征曲线分析获取最优截断值定义肌少症。IBD组包括溃疡性结肠炎患者164例,克罗恩病患者66例,纳入正常对照组100例。收集体重指数(body mass index,BMI)、白蛋白、前白蛋白和疾病活动度、治疗药物等临床资料和生化指标,随访结局包括基线药物治疗方案优化、使用新的生物制剂或联合药物治疗。采用多变量Logistic回归分析,筛选影响药物治疗升级的危险因素,构建列线图,并评价其对IBD患者药物治疗升级的预测能力。结果研究中,IBD组肌少症患病率39.6%,其中溃疡性结肠炎患者肌少症患病率36.0%,克罗恩病患者肌少症患病率48.5%。IBD患者营养不良(BMI<18.5)的患病率为18.7%,但有69.2%的IBD合并肌少症患者BMI值≥18.5。IBD组中位L3-SMI显著低于正常对照组(36.30 cm^(2)/m^(2)比39.37 cm^(2)/m^(2),P=0.004)。肌少症(OR 3.33,95%CI 1.06~10.50,P=0.040)与IBD患者药物治疗升级相关。基于患者年龄、肌少症、白蛋白、BMI建立列线图模型,预测模型曲线下面积为0.762(95%CI 0.691~0.834,P<0.05),提示该预测模型区分度良好;校准曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明,该模型的预测值与实际测量值具有良好的一致性(χ^(2)=11.906,P=0.156);绘制决策曲线表明,预测模型有一定的临床效益。结论肌少症在IBD患者中普遍存在,与IBD患者药物治疗升级有关。

关键词：炎症性肠病肌肉减少症第三腰椎骨骼肌质量指数药物治疗

基于双靶向黑色素纳米粒的肿瘤深穿透光声成像（英文）

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无机化学学报 2024年第5期40卷 1025-1032页

作者：曲波涛王倩宁晓刚周雨欣张瑞平山西医科大学基础医学院山西医科大学法医学院山西中医药大学中药与食品工程学院山西医科大学第一医院放疗科

通过1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺反应将透明质酸（hyaluronic acid,HA）和4-羧丁基三苯基溴化膦(（4-carboxybutyl） triphenylphosphonium bromide,TPP)分子连接到聚乙二醇-氨基（PEG-NH2）修饰过的黑色... 详细信息

通过1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺反应将透明质酸（hyaluronic acid,HA）和4-羧丁基三苯基溴化膦(（4-carboxybutyl） triphenylphosphonium bromide,TPP)分子连接到聚乙二醇-氨基（PEG-NH2）修饰过的黑色素纳米颗粒（melanin nanoparticles,MNP）表面，设计合成了一种具有双靶向能力的黑色素纳米颗粒（MNP-TPP-HA），赋予了黑色素的双靶向能力。体外三维（3D）多细胞肿瘤球荧光成像和活体肿瘤光声成像实验表明MNP-TPP-HA具有优异的肿瘤靶向穿透能力。

关键词：双靶向黑色素光声成像穿透能力

肿瘤术后辅助化疗患者特殊用途配方食品营养管理的最佳证据总结

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中华护理杂志 2024年第8期59卷 934-941页

作者：高超越李敏张银珠张培莉侯晓雅程伊霞山西医科大学护理学院太原市030000 山西医科大学第一医院

目的汇总肿瘤术后辅助化疗患者特殊用途配方食品营养支持治疗的最佳证据,为肿瘤术后辅助化疗患者的营养管理提供参考。方法计算机检索UpToDate、国际指南网、美国国立指南网、美国国立综合癌症网络、英国国家卫生与临床优化研究所网站... 详细信息

目的汇总肿瘤术后辅助化疗患者特殊用途配方食品营养支持治疗的最佳证据,为肿瘤术后辅助化疗患者的营养管理提供参考。方法计算机检索UpToDate、国际指南网、美国国立指南网、美国国立综合癌症网络、英国国家卫生与临床优化研究所网站、美国肿瘤护理协会网站、美国肠外肠内营养学会网站、欧洲临床营养与代谢协会网站、中华医学会肠外肠内营养学分会网站、澳大利亚乔安娜布里格斯研究所循证卫生保健中心数据库、Cochrane Library、PubMed、CINAHL、Scopus、Web of Science、Embase、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网中关于肿瘤术后辅助化疗患者特殊用途配方食品营养支持治疗的相关证据。检索时限为2012年1月1日—2022年8月14日。由2名经过循证培训的研究者独立完成文献的质量评价,并结合专家的建议进行证据提取及总结。结果共纳入14篇文献,包括4篇指南、1篇临床决策、2篇系统评价、4篇专家共识、3篇随机对照试验。汇总了14条最佳证据,涉及营养筛查与评估、营养教育、推荐剂量、配方选择、营养治疗和不良反应处理6个方面。结论该研究总结的最佳证据具有科学性和系统性,在对患者实施营养治疗时,医护人员应充分评估患者的营养状况,审慎地选择特殊用途配方食品剂量及种类,指导患者安全、有效地改善自身营养状况,提高患者的生活质量。

关键词：肿瘤特殊用途配方食品营养管理循证护理学证据总结