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无金属黑色素纳米酶用于肝纤维化治疗

高等学校化学学报 2024年第1期45卷 24-32页

作者：李婷婷岳彩凤霍媛青纪慧芳张瑞平山西医科大学药学院太原030001 山西医科大学第三医院山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院太原030032 山西省人民医院放射科山西医科大学第五医院太原030012

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活... 详细信息

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活性遵循典型的Michaelis-Menten动力学,Michaelis-Menten常数(Km)和最大反应速度(V_(max))分别为1.01 mmol/L和8.49×10^(−6)mol/(L·s).细胞计数试剂盒(CCK-8)等体外细胞实验结果证实MeNPs对H_(2)O_(2)诱导的氧化应激具有细胞保护作用.经MeNPs纳米酶治疗的肝纤维化小鼠的炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β和趋化因子CXCL-1水平显著降低;肝脏损伤指标ALT,AST和肝组织H&E染色均显示MeNPs干预肝纤维化的良好疗效.本文研究结果对于构建安全、高效的自由基清除纳米酶具有一定的指导意义,也为肝纤维化的治疗提供了理论依据和物质基础.

关键词：黑色素无金属纳米酶类超氧化物歧化酶类过氧化氢酶肝纤维化

白藜芦醇治疗非小细胞肺癌机制的网络药理学分析及实验验证

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食品工业科技 2024年第1期45卷 28-36页

作者：董杨逗钮宇恒张羽霍如婕刘清华田新瑞山西医科大学基础医学院山西太原030001 山西医科大学第一临床医学院山西太原030001 山西医科大学第二医院山西太原030000

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数... 详细信息

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数据库Genecards、OMIM、TTD收集NSCLC靶点,利用Venny 2.1.0平台获得药物和疾病靶点的交集;应用Cytoscape 3.7.2软件与String数据库生成靶标蛋白互作网络(PPI),并进行拓扑分析;利用Metascape数据库对交集靶标进行基因本体(GO)功能富集与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,得到交集靶标的基因图谱;利用Autodock Vina软件对排名前三位的核心靶基因与白藜芦醇进行分子对接验证;通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得临床病例样本,分析相关靶基因在NSCLC患者(n=1017)和健康人群(n=627)的表达情况;细胞水平采用Western Blot检测不同浓度(30、50μmol/L)白藜芦醇对人肺腺癌A549细胞SRC、EGFR及PI3K/AKT信号通路蛋白表达的影响。结果:筛选得到的潜在靶点共有40个,经过拓扑分析得到关键靶点8个,其中EGFR、SRC、ESR1等靶点与NSCLC密切相关;白藜芦醇抗NSCLC主要涉及肿瘤蛋白多糖、雌激素信号通路、PI3K/AKT等多条信号通路;分子对接显示,白藜芦醇与关键靶点具有稳定的结合能力;临床样本结果显示,靶基因EGFR、SRC、ESR1、HSP90AA1以及MMP9的表达在NSCLC中上调;TNF、CDC42以及RELA的表达在NSCLC中下调;细胞实验结果表明,白藜芦醇药物干预以剂量依赖的方式抑制了人肺腺癌A549细胞中SRC、EGFR、p-PI3K和p-AKT的蛋白表达。结论:揭示了白藜芦醇在治疗NSCLC的过程中涉及多个作用靶点及多条信号通路,明确了白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其抗癌效应。

关键词：白藜芦醇非小细胞肺癌网络药理学癌症基因组图谱 PI3K/AKT信号通路

ITGA2B基因复合杂合突变所致遗传性血小板无力症家系分析及致病机制研究

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中华血液学杂志 2024年第4期45卷 370-377页

作者：卢晓梅付栋彦张耀方赵丽东王蕾杨嘉刘杰郑嘉伟杨林花王刚山西医科大学第二临床医学院(第二医院)血液科、山西医科大学血液病学研究所太原030001

目的对一个ITGA2B基因复合杂合突变导致的遗传性血小板无力症家系进行表型及基因型研究,并探索其分子致病机制。方法使用二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸及瑞斯托霉素等诱聚剂进行血小板聚集试验,检测先证者及家系成员的血小板... 详细信息

目的对一个ITGA2B基因复合杂合突变导致的遗传性血小板无力症家系进行表型及基因型研究,并探索其分子致病机制。方法使用二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸及瑞斯托霉素等诱聚剂进行血小板聚集试验,检测先证者及家系成员的血小板聚集率。通过流式细胞术检测血小板表面CD41(αⅡb)、CD61(β3)、CD42b(GPⅠb)的表达。采用基因测序技术进行基因鉴定。利用RT-PCR检测ITGA2B基因mRNA剪接情况,qRT-PCR检测ITGA2B基因mRNA相对水平。生物信息学分析评估突变位点的致病性及对蛋白结构和功能的影响。通过Western blot检测分析血小板总αⅡb、β3的表达。结果除瑞斯托霉素外其他4种诱聚剂均无法使先证者血小板聚集。流式细胞术检测先证者血小板表面αⅡb的表达仅为0.25%,β3弱表达为9.76%,而GPⅠb表达相对正常,其余家系成员膜糖蛋白表达基本正常。基因测序结果显示先证者存在ITGA2B基因c.480C>G与c.2929C>T复合杂合突变,其中c.480C>G突变遗传自其母亲,c.2929C>T遗传自其父亲。RT-PCR及测序结果表明c.480C>G突变导致先证者及其母亲发生c.476G-574A(p.S160-S192)共99个碱基缺失的mRNA剪接。qRT-PCR检测发现c.2929C>T突变导致先证者及其父亲ITGA2B基因mRNA水平减低。生物信息学分析提示c.480C>G突变形成了与hnRNP A1蛋白结合序列,产生了5'SS剪接位点。αⅡb亚基的蛋白三维结构模型显示,p.S160-S192缺失的β-propeller结构域第2 blade缺失两条β链和一个α螺旋;c.2929C>T无义突变使得翻译提前终止产生p.R977-E1039缺失的截短型蛋白,包括胞质域(CD)、跨膜域(TM)以及胞外Calf-2结构域一条β链的缺失。Western blot检测先证者血小板总αⅡb表达缺失、β3的相对表达量为正常人的11.36%。结论ITGA2B基因第4外显子c.480C>G与第28外显子c.2929C>T的复合杂合突变是本家系遗传性血小板无力症的致病原因。

关键词：遗传性血小板无力症 ITGA2B基因整合素αⅡbβ3 mRNA剪接无义突变

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基于截短适配体-二硫化钼纳米片信号增强免标记荧光检测金刚烷胺

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分析化学 2024年第2期52卷 208-223页

作者：兰艺凤侯博雅尉志文刘文张潮左雅慧贠克明山西医科大学法医学院山西医科大学基础医学院中国辐射防护研究院

金刚烷胺（AMD）可与其核酸适配体特异性结合，导致构象由单链转换成茎环结构。为避免多余的核苷酸影响适配体与靶标结合形成复杂的空间结构，本研究通过保留适当的茎环结构对AMD原适配体J进行截短优化，开发出新的截短适配体。与原适... 详细信息

金刚烷胺（AMD）可与其核酸适配体特异性结合，导致构象由单链转换成茎环结构。为避免多余的核苷酸影响适配体与靶标结合形成复杂的空间结构，本研究通过保留适当的茎环结构对AMD原适配体J进行截短优化，开发出新的截短适配体。与原适配体相比，截短适配体J-7与AMD的亲和力和特异性更好。以J-7为特异性识别元件，结合二硫化钼纳米片（MoS2Ns）信号放大技术构建了一种基于核酸适配体-MoS2Ns的超灵敏免标记荧光法用于AMD的检测，检出限为0.11 ng/mL。将本方法用于实际牛奶、酸奶及SD大鼠血清样品中AMD的检测，回收率为86.6%～108.2%。本研究为其它长序列适配体的截短提供了参考依据，也为食品中AMD残留的检测提供了更灵敏的检测方法。

关键词：截短适配体二硫化钼纳米片信号增强金刚烷胺免标记荧光法

来源：博看期刊

多疏蛋白CBX4通过p38 MAPK信号通路调控食管鳞癌细胞增殖与凋亡

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中国药理学通报 2024年第9期40卷 1673-1679页

作者：马燕春花雨艳刘蕊毋阿婧尹晓洁杨洁山西医科大学转化医学研究中心山西太原030001 山西医科大学第二临床医学院山西太原030001 山西医科大学药学院山西太原030001

目的探讨食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中CBX4的表达情况,揭示CBX4对ESCC细胞增殖的影响及其潜在机制。方法TCGA数据库中分析CBX4在不同肿瘤中的表达情况;GEO在线数据库对ESCC及其对应癌旁组织CBX4的表达水平进行... 详细信息

目的探讨食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中CBX4的表达情况,揭示CBX4对ESCC细胞增殖的影响及其潜在机制。方法TCGA数据库中分析CBX4在不同肿瘤中的表达情况;GEO在线数据库对ESCC及其对应癌旁组织CBX4的表达水平进行t检验分析;过表达或敲低CBX4后,通过MTT、菌落集成实验和流式凋亡术检测CBX4对ESCC细胞活力的影响;裸鼠皮下成瘤和免疫组化法验证CBX4对瘤体增殖的影响;qRT-PCR和Western blot方法验证凋亡相关基因PARP、Bcl-2、Bax的mRNA和蛋白表达水平;筛选转录组测序结果推测CBX4可能的作用机制,并通过qRT-PCR和Western blot进行验证。结果CBX4在多种肿瘤中高表达;ESCC组织中CBX4表达高于正常组织。敲低CBX4后ESCC细胞凋亡增加,增殖被抑制(P<0.05);同时,被剪切的PARP和Bax抑癌基因mRNA和蛋白表达水平升高,促癌基因Bcl-2表达水平降低。体内裸鼠成瘤结果表明,过表达CBX4后,瘤体体积和Ki67表达明显增加(P<0.05)。转录组测序结果表明CBX4与p38 MAPK通路基因相关性高,敲低CBX4后,p38 MAPK通路被激活,其下游转录因子表达量增加(P<0.05),从而诱导ESCC细胞凋亡。结论CBX4在ESCC中高表达,发挥促癌作用,可能通过调控p38 MAPK信号通路影响ESCC细胞增殖。

关键词：食管鳞癌 CBX4 增殖凋亡 p38 MAPK信号通路药物靶点

基于聚乙烯亚胺的还原响应型胶束提高反义寡核苷酸转染效率及其体内抗肿瘤作用研究

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中国现代应用药学 2024年第9期41卷 1159-1167页

作者：杨爽潘飞贺蓓蓓石敏飞何翠萍郑彬山西医科大学基础医学院太原030001 山西医科大学药学院太原030001

目的在支化聚乙烯亚胺(polyethyleneimine,PEI)基础上,合成一种含有二硫键的聚合物PEI-ss-PEG_(2000)-DSPE,并将其制备成阳离子胶束(P-ss-PD),在人乳腺癌细胞株中考察P-ss-PD胶束降低细胞毒性,提高反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASO)转染效率的能力,并对P-ss-PD胶束在裸鼠体内的抗肿瘤效果进行研究。方法以二硫键为连接臂,将PEG_(2000)-DSPE接枝到支化PEI上合成PEI-ss-PEG_(2000)-DSPE。采用乙醇注入法制备P-ss-PD胶束,与ASO结合后得到P-ss-PD/ASO纳米复合物。采用激光粒度分析仪测定不同质量比的P-ss-PD/ASO纳米复合物的粒径和zeta电位。采用琼脂糖凝胶阻滞试验考察P-ss-PD/ASO纳米复合物的结合度,确定最佳质量比;同时考察P-ss-PD胶束的还原响应能力。采用CCK8试剂盒检测P-ss-PD胶束的细胞毒性。使用流式细胞仪和高内涵细胞成像分析系统考察P-ss-PD胶束在MDAMB-231细胞中的转染效率。建立MDA-MB-231荷瘤裸鼠模型,考察P-ss-PD胶束的抑瘤活性。结果当质量比为300∶1时,P-ss-PD/ASO纳米复合物粒径最小且稳定性较好,平均粒径为(58.90±4.08)nm,平均zeta电位值为(16.80±1.23)mV,形态为均一的球形。P-ss-PD/ASO纳米复合物具有还原响应力,在高度还原性条件下能够释放装载的ASO。在体外细胞实验中,与未修饰的PEI相比,P-ss-PD胶束的细胞毒性显著降低,细胞转染效率显著提高。在体内动物实验中,P-ss-PD/ASO纳米复合物对荷瘤裸鼠的肿瘤生长抑制率>50%。结论本研究制备的P-ss-PD胶束是一种低毒高效的非病毒载体,具有还原响应释放特性,在ASO药物递送方面具有应用前景。

关键词：聚乙烯亚胺还原响应反义寡核苷酸转染抗肿瘤

多疏蛋白CBX4通过p38 MAPK信号通路调控食管鳞癌细胞增殖与凋亡

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中国药理学通报 2024年 1673-1679页

作者：马燕春花雨艳刘蕊毋阿婧尹晓洁杨洁山西医科大学转化医学研究中心山西医科大学第二临床医学院山西医科大学药学院

目的探讨食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中CBX4的表达情况,揭示CBX4对ESCC细胞增殖的影响及其潜在机制。方法TCGA数据库中分析CBX4在不同肿瘤中的表达情况;GEO在线数据库对ESCC及其对应癌旁组织CBX4的表达水平进行t检验分析;过表达或敲低CBX4后,通过MTT、菌落集成实验和流式凋亡术检测CBX4对ESCC细胞活力的影响;裸鼠皮下成瘤和免疫组化法验证CBX4对瘤体增殖的影响;qRT-PCR和Western blot方法验证凋亡相关基因PARP、Bcl-2、Bax的mRNA和蛋白表达水平;筛选转录组测序结果推测CBX4可能的作用机制,并通过qRT-PCR和Western blot进行验证。结果 CBX4在多种肿瘤中高表达;ESCC组织中CBX4表达高于正常组织。敲低CBX4后ESCC细胞凋亡增加,增殖被抑制(P <0.05);同时,被剪切的PARP和Bax抑癌基因mRNA和蛋白表达水平升高,促癌基因Bcl-2表达水平降低。体内裸鼠成瘤结果表明,过表达CBX4后,瘤体体积和Ki67表达明显增加(P<0.05)。转录组测序结果表明CBX4与P38 MAPK通路基因相关性高,敲低CBX4后,P38 MAPK通路被激活,其下游转录因子表达量增加(P <0.05),从而诱导ESCC细胞凋亡。结论 CBX4在ESCC中高表达,发挥促癌作用,可能通过调控p38 MAPK信号通路影响ESCC细胞增殖。

关键词：食管鳞癌 CBX4 增殖凋亡 p38 MAPK信号通路药物靶点

基于GC-MS和机器学习的深静脉血栓形成预测

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高等学校化学学报 2024年第9期45卷 55-63页

作者：侯泽金李荣其李健冯怡宁靳茜茜孙俊红曹洁山西医科大学法医学院太原030001

通过研究深静脉血栓形成(DVT)大鼠血液中内源性代谢物的变化规律筛选特征代谢物以此构建疾病预测模型,用于DVT的临床诊断和法医学鉴定.采用下腔静脉结扎法构建DVT大鼠模型,术后72 h采集心血,通过气相色谱-质谱法(GC-MS)分析得到大鼠血... 详细信息

通过研究深静脉血栓形成(DVT)大鼠血液中内源性代谢物的变化规律筛选特征代谢物以此构建疾病预测模型,用于DVT的临床诊断和法医学鉴定.采用下腔静脉结扎法构建DVT大鼠模型,术后72 h采集心血,通过气相色谱-质谱法(GC-MS)分析得到大鼠血清中的小分子代谢谱.通过正交偏最小二乘判别分析结合Mann-Whitney U检验初步筛选得到与DVT发生相关的22个差异代谢物,涉及的体内代谢通路有乙醛酸和二羧酸代谢、三羧酸循环(TCA循环)以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢.采用基于随机森林分类算法的特征选择方法(Boruta)从上述差异代谢物中进一步筛选出13个与DVT强相关的特征代谢物集合,构建了基于不同机器学习算法(逻辑回归、线性判别分析和Adaboost集成算法)的DVT预测模型.结果显示,构建的线性判别分析模型对DVT的预测准确率可达87%,模型的精度、召回率、F1分数和受试者特征曲线下面积(AUROC)分别为0.88,0.86,0.87和0.95.研究表明,采用GC-MS代谢组学结合机器学习算法构建的DVT预测模型可为DVT的诊断、治疗以及法医学鉴定提供技术支撑.

关键词：代谢组学深静脉血栓形成机器学习特征选择气相色谱-质谱联用

第三腰椎骨骼肌质量指数对炎症性肠病患者药物治疗的影响

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中华临床营养杂志 2024年第2期32卷 105-112页

作者：刘洋房昌星乔英田玲琳山西医科大学第一临床医学院太原030001 山西医科大学影像学系太原030001 山西医科大学第一医院CT影像科太原030001 山西医科大学第一医院消化内科太原030001

目的研究以第三腰椎骨骼肌质量指数(the third lumbar skeletal muscle index,L3-SMI)定义肌少症,调查其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)人群中的患病率,探讨肌少症对于IBD患者药物治疗的影响。方法回顾分析山西医科大学... 详细信息

目的研究以第三腰椎骨骼肌质量指数(the third lumbar skeletal muscle index,L3-SMI)定义肌少症,调查其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)人群中的患病率,探讨肌少症对于IBD患者药物治疗的影响。方法回顾分析山西医科大学第一医院2018年12月至2022年12月住院治疗的230例IBD患者的基线腹部CT图像获取L3-SMI,行受试者工作特征曲线分析获取最优截断值定义肌少症。IBD组包括溃疡性结肠炎患者164例,克罗恩病患者66例,纳入正常对照组100例。收集体重指数(body mass index,BMI)、白蛋白、前白蛋白和疾病活动度、治疗药物等临床资料和生化指标,随访结局包括基线药物治疗方案优化、使用新的生物制剂或联合药物治疗。采用多变量Logistic回归分析,筛选影响药物治疗升级的危险因素,构建列线图,并评价其对IBD患者药物治疗升级的预测能力。结果研究中,IBD组肌少症患病率39.6%,其中溃疡性结肠炎患者肌少症患病率36.0%,克罗恩病患者肌少症患病率48.5%。IBD患者营养不良(BMI<18.5)的患病率为18.7%,但有69.2%的IBD合并肌少症患者BMI值≥18.5。IBD组中位L3-SMI显著低于正常对照组(36.30 cm^(2)/m^(2)比39.37 cm^(2)/m^(2),P=0.004)。肌少症(OR 3.33,95%CI 1.06~10.50,P=0.040)与IBD患者药物治疗升级相关。基于患者年龄、肌少症、白蛋白、BMI建立列线图模型,预测模型曲线下面积为0.762(95%CI 0.691~0.834,P<0.05),提示该预测模型区分度良好;校准曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明,该模型的预测值与实际测量值具有良好的一致性(χ^(2)=11.906,P=0.156);绘制决策曲线表明,预测模型有一定的临床效益。结论肌少症在IBD患者中普遍存在,与IBD患者药物治疗升级有关。

关键词：炎症性肠病肌肉减少症第三腰椎骨骼肌质量指数药物治疗

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