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BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 73-86页

作者：岑丽芳程铭任玮杰叶柳王禄华郭维博张强徐云根中国药科大学药物化学系南京210009 西安新通药物研究股份有限公司西安710077

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨... 详细信息

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

关键词：类风湿性关节炎 BTK抑制剂 JAK3抑制剂双靶点抑制剂抗炎

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医用硅橡胶表面改性技术的研究与应用

表面技术 2024年

作者：张国发王利涛丁伟吴波吕美山东第一医科大学药学院(药物研究所) 济宁医学院药学院山东贝诺斯医疗器械有限公司

硅橡胶高分子材料由于其耐高温、耐老化、透明度高，以及无毒无味、机械性能优越和生物兼容性好等优点，在生命科学和医学领域得到广泛应用。然而，随着医学技术的不断进步，对医用制品的要求也变得日益严格。硅橡胶植入生物体内容易引... 详细信息

硅橡胶高分子材料由于其耐高温、耐老化、透明度高，以及无毒无味、机械性能优越和生物兼容性好等优点，在生命科学和医学领域得到广泛应用。然而，随着医学技术的不断进步，对医用制品的要求也变得日益严格。硅橡胶植入生物体内容易引起微生物污染，并且其表层与细胞之间的摩擦可能导致细胞组织结构损坏，从而降低硅橡胶植入物的适用性并影响其临床应用。本文简要介绍了医用硅橡胶的特性及其发展历史，并通过综述国内外研究成果，概述了表面改性硅橡胶在抗菌性能和表面润滑性能方面的研究。常用的抗菌涂层包括纳米金属、抗生素和一氧化氮，常用的润滑涂层包括聚乙二醇、聚丙烯酰胺和透明质酸，以及其他类型的润滑涂层，并对各种类型的涂层从制备类型、研究方法、功能效果等方面进行总结归纳，并简要介绍其存在的不足之处，如生物相容性、细菌耐药性和操作工艺等问题，以及可能的改进方法。此外，简要总结了常用的涂层制备方法，并重点介绍了气相沉积技术、紫外光接枝技术以及可逆-失活自由基聚合技术。最后，通过对当前硅橡胶表面改性方法的总结与思考，展望了未来硅橡胶表面改性的研究方向，以期获得性能更加优异的医用硅橡胶。

关键词：硅橡胶生物摩擦抗菌润滑涂层表面改性

基于网络药理学和HPLC-MS/MS分析的参松养心胶囊药效物质筛选及含量测定

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中国药学杂志 2024年第2期59卷 142-150页

作者：刘敏彦何敬宇何庆国董岩张会欣苏红宁石家庄学院河北省藏药质量技术创新中心石家庄050035 石家庄市靶点药物研究与药效学评价重点实验室石家庄050035 河北宇辰医药科技有限公司石家庄050035 石家庄市第四医院石家庄050011

目的本研究拟构建“成分-靶点-疾病”相关联的多维网络系统,发现参松养心胶囊中与功效相关的质量标志物,并以发现的质量标志物为评价指标,建立高效快速的含量测定方法。方法采用网络药理学筛选的药效物质作为质量标志物,采用液质联用技... 详细信息

目的本研究拟构建“成分-靶点-疾病”相关联的多维网络系统,发现参松养心胶囊中与功效相关的质量标志物,并以发现的质量标志物为评价指标,建立高效快速的含量测定方法。方法采用网络药理学筛选的药效物质作为质量标志物,采用液质联用技术,多反应监测和正负离子切换分段检测模式进行含量测定;色谱柱为Waters C_(18)色谱柱,流动相为体积分数0.1%甲酸水和乙腈,梯度洗脱,流速为0.8 mL·min^(-1)。结果根据网络药理学研究结果,选择贡献度较高的20种化合物作为质量标志物进行含量测定,方法学验证结果表明20种被测化合物在检测范围内均具有良好的线性关系(r^(2)>0.9911),精密度、准确度和稳定性均良好。结论本研究建立的方法简单、快速、准确可靠,能够用于参松养心胶囊的药效物质筛选和质量评价。

关键词：网络药理学高效液相色谱串联质谱参松养心胶囊多反应监测正负离子转换模式

采用高效液相色谱-高分辨质谱研究脂多糖诱导的兔炎症急性期模型代谢组学

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质谱学报 2024年第5期45卷 666-672页

作者：陈金栋王高雨陈俊苗邱一凡王文艳烟台大学药学院新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心分子药理和药物评价教育部重点实验室山东烟台264010 美国AB SCIEX公司北京代表处北京100015

本研究对新西兰白兔低剂量递增给予脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),诱导炎症急性反应期模型,收集给予LPS前、给予LPS 2天和7天后的尿液样本,采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)技术检测,并进行非靶向代谢组学分析。利用主成分分... 详细信息

本研究对新西兰白兔低剂量递增给予脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),诱导炎症急性反应期模型,收集给予LPS前、给予LPS 2天和7天后的尿液样本,采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)技术检测,并进行非靶向代谢组学分析。利用主成分分析(PCA)和偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)法筛选差异代谢物,并通过KEGG数据库进行差异代谢通路分析。结果表明,给予LPS 2天和7天后,白兔尿液中的差异代谢物与给药前相比有显著差异,分别鉴定出41和161个差异代谢物,主要与类固醇激素生物合成通路显著相关(p<0.01)。炎症急性反应期发生了代谢紊乱,类固醇激素生物合成通路上调,这为炎症急性反应期有关靶标验证和疾病治疗提供了信息。

关键词：代谢组学脂多糖(LPS) 差异代谢物类固醇激素高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)

基于网络药理学与分子对接探讨沙棘抗肥胖作用机制

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食品工业科技 2024年第6期45卷 1-11页

作者：陆梦柯王梓琴张春王菲陈志玺王亚妮 TANG Mengze 刘蕊唐旭东甘肃中医药大学药学院甘肃兰州730000 甘农生物科技有限公司甘肃庆阳745600 波士顿大学美国马萨诸塞州02215 深圳清华大学研究院创新中药及天然药物研究重点实验室广东深圳518000 广东省创新中药及天然药物研究工程中心广东深圳518000

目的:通过网络药理学和分子对接技术,探讨沙棘抗肥胖的活性成分、靶点和作用机制,并验证其体外抗肥胖效果。方法:使用TCMSP平台检索沙棘活性成分与靶点,收集疾病靶点,利用Venny 2.0.2得沙棘靶点与肥胖靶点的交集。通过STRING数据库平台... 详细信息

目的:通过网络药理学和分子对接技术,探讨沙棘抗肥胖的活性成分、靶点和作用机制,并验证其体外抗肥胖效果。方法:使用TCMSP平台检索沙棘活性成分与靶点,收集疾病靶点,利用Venny 2.0.2得沙棘靶点与肥胖靶点的交集。通过STRING数据库平台建立药物靶点-疾病靶蛋白相互作用(PPI)网络。使用David数据库对交集靶点进行分析,得到GO富集分析和KEGG通路分析结果。通过Cytoscape 3.9.1软件构建沙棘成分-靶点-信号通路网络图。使用Autodock Dock 1.5.7和Pymol 2.2.0进行沙棘核心靶点与其成分的分子对接,并进行可视化处理。通过体外实验验证沙棘提取物的抗肥胖作用。结果:筛选得到33个沙棘活性成分,2820个疾病靶点和151个交集靶点。主要活性成分包括黄酮类、维生素类、甾醇类等,关键靶点涉及AKT1、TNF、IL6、TP53、VEGFA、CASP3等。KEGG通路富集分析得到恶性肿瘤通路、脂质与动脉粥样硬化通路、AGE-RAGE信号通路等131条信号通路。分子对接结果表明核心靶点与其对应活性成分对接结果良好。体外实验表明沙棘提取物具有抑制3T3-L1小鼠前脂肪细胞增殖的作用。结论:研究显示沙棘具有多成分、多靶点、多通路协同发挥抗肥胖作用,为其临床研究和产品开发提供了参考。

关键词：沙棘抗肥胖网络药理分子对接 3T3-L1 细胞

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荆防颗粒增强免疫作用机制研究

中草药 2024年第16期55卷 5541-5550页

作者：吕婧高燕赵渤年姚景春梁红宝山东中医药大学药物研究院黄河流域特色中药生态保护和高质量发展协同创新中心山东济南250355 鲁南制药集团股份有限公司山东临沂276002

目的探讨荆防颗粒增强免疫作用及作用机制。方法采用模式生物斑马鱼,分别建立雷帕霉素致中性粒细胞减少、酒石酸长春瑞滨致巨噬细胞和胸腺T细胞减少的斑马鱼免疫低下模型,以中性粒细胞数目、巨噬细胞荧光强度、T细胞荧光强度以及γ干扰... 详细信息

目的探讨荆防颗粒增强免疫作用及作用机制。方法采用模式生物斑马鱼,分别建立雷帕霉素致中性粒细胞减少、酒石酸长春瑞滨致巨噬细胞和胸腺T细胞减少的斑马鱼免疫低下模型,以中性粒细胞数目、巨噬细胞荧光强度、T细胞荧光强度以及γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)含量为药效评价指标,探究荆防颗粒增强免疫的药效作用。采用环磷酰胺免疫低下小鼠模型,以脏器指数、血清细胞因子、血清免疫球蛋白等指标评价荆防颗粒的免疫调节活性,采用qRT-PCR探究荆防颗粒的免疫调节作用机制。结果荆防颗粒可以增加中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞数量及IFN-γ含量(P<0.05、0.01、0.001),增加环磷酰胺免疫低下小鼠的脏器指数(P<0.05),增加小鼠血清中白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)的含量(P<0.05、0.01、0.001),显著下调小鼠脾组织中核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路相关基因表达(P<0.05、0.01),从而起到增强免疫的作用。结论荆防颗粒具有增强免疫的作用,其作用机制与抑制NF-κB通路有关。

关键词：荆防颗粒斑马鱼免疫中性粒细胞巨噬细胞核因子-κB通路

GI.5和GII.4诺如病毒P蛋白的克隆表达及与长牡蛎类HBGAs的结合特性

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食品科学 2024年第2期45卷 113-119页

作者：佟利惠杨敏王珊珊王大军王明丽周德庆中国水产科学研究院黄海水产研究所青岛海洋科学与技术试点国家实验室海洋药物与生物制品功能实验室山东青岛266071 青岛滨海学院山东青岛266555 烟台海裕食品有限公司山东烟台264000 蓬莱汇洋食品有限公司山东烟台264000

为明确人诺如病毒(human norovirus,HuNoV)与长牡蛎类组织血型抗原(histo-blood group antigens,HBGAs)的结合特性,本实验运用大肠杆菌表达系统,克隆表达了基因簇I.5(genogroup I.5,GI.5)和GII.4 HuNoV P蛋白,采用酶联免疫吸附测定研究HuNoV P蛋白与唾液HBGAs和长牡蛎类HBGAs的结合特性。结果表明,GII.4 HuNoV与唾液A型、B型、AB型和O型HBGAs均有较好的结合,而GI.5 HuNoV与B型HBGAs结合较弱,与O型HBGAs具有明显的结合优势。GI.5和GII.4 HuNoV在长牡蛎鳃、消化腺和外套膜中均可富集,其中在消化腺中富集最多,二者主要与类A型和H1型HBGAs结合,GII.4HuNoV与类Lea型、Leb型、Lex型和Ley型HBGAs有不同程度的结合,而GI.5 HuNoV与类Leb型HBGAs仅微弱结合,与类H1型HBGAs具有明显结合优势。综上,不同型别HuNoV与HBGAs的结合特性不尽相同,GII.4HuNoV具有广谱结合特性,GI.5HuNoV具有选择结合特性。

关键词：人诺如病毒 P蛋白长牡蛎组织血型抗原结合特性

新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392原料药有关物质测定

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 372-377页

作者：冯聪睿王丹李丽霞王淑萍张连庆徐志红周凤梅车鑫烟台大学药学院分子药理和药物评价教育部重点实验室新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心山东烟台264005 沈阳市食品药品检验所沈阳110000 绿叶制药有限公司长效和靶向制剂国家重点实验室山东烟台264003

目的建立新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392的有关物质测定方法。方法采用Waters Symmetry Shield RP18(150 mm×4.6 mm,3.5μm)色谱柱,以0.0025 mol·L^(-1)辛烷磺酸钠的0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢钾水溶液(含0.1%的三乙胺,磷酸调节pH 2.50)和乙腈为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),紫外检测波长210 nm。结果LPM-3480392与杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F的色谱峰能够完全分离。LPM3480392质量浓度在0.0649~5.1912μg·mL^(-1)内线性关系良好;杂质A、B、C、E、F质量浓度分别在0.0666~7.6104μg·mL^(-1),0.1660~3.7940μg·mL^(-1),0.2092~4.4632μg·mL^(-1),0.1679~7.6726μg·mL^(-1),0.0164~7.5057μg·mL^(-1)线性关系良好;回收率在93.0%~103.2%。结论该方法可准确测定LPM3480392的有关物质,可为LPM3480392的后续研究与开发提供有价值的参考。

关键词：镇痛药物 Gi蛋白偏向性阿片受体激动剂 LPM3480392 有关物质高效液相色谱法

去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

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生命科学 2024年第2期36卷 190-199页

作者：徐亭亭张伟敖珍李灵君吴赟药物成药性评价与系统转化全国重点实验室天津药物研究院有限公司朴创医药科技(天津)有限公司天津市新药设计与发现重点实验室天津300457

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族... 详细信息

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1(USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。

关键词：去泛素化酶USP1 信号转导肿瘤 USP1抑制剂