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基于网络药理学探讨金藤清痹颗粒对大鼠膝骨关节炎的影响及与促进线粒体自噬改善铁死亡的相关性

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中草药 2025年第4期56卷 1244-1253页

作者：王丽娟孟美辰王志远杨寒冰史佳玮魏彪周延萌于海洋山东第一医科大学(山东省医学科学院) 药学院(药物研究所)

目的基于网络药理学探讨金藤清痹颗粒对大鼠膝骨关节炎（knee osteoarthritis,KOA）的影响及与促进线粒体自噬改善铁死亡的相关性。方法通过中药系统药理数据库和分析平台（traditional Chinese medicine systems pharmacology databa... 详细信息

目的基于网络药理学探讨金藤清痹颗粒对大鼠膝骨关节炎（knee osteoarthritis,KOA）的影响及与促进线粒体自噬改善铁死亡的相关性。方法通过中药系统药理数据库和分析平台（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP）数据库搜集金藤清痹颗粒的活性成分及靶点，利用人类基因数据库（Gene Cards）、在线人类孟德尔遗传数据库（online Mendelian inheritance in Man,OMIM）等数据库搜集KOA及金藤清痹颗粒药物作用靶点，构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）网络和“中药-活性成分-靶点”网络。应用Autodock软件对筛选出的有效成分和关键靶点进行分子对接。将大鼠随机分为对照组、假手术组、模型组、双氯芬酸钠（5 mg/kg）组和金藤清痹颗粒高、中、低（5.4、2.7、1.4 g/kg）剂量组，各组ig相应药物，1次/d，给药4周后取材。ELISA检测白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)的含量；苏木素-伊红（hematoxylineosin,HE）染色评估软骨病理变化；蛋白免疫印迹（Western blotting,WB）法检测半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(cystein-asparate protease-1,Caspase-1)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的蛋白激酶1(PTEN-induced putative kinase 1,Pink1)、帕金抗体（Parkinson disease,Parkin）、泛素结合蛋白（sequestosome 1,SQSTM1/p62）、膜铁转运蛋白1(ferroportin 1,FPN1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)、铁蛋白（ferritin）、转铁蛋白受体蛋白1(transferrin receptor protein1,TFR1)、过氧化还原酶3重组蛋白（recombinant peroxiredoxin 3,PRDX3）的表达。结果数据库共检索到金藤清痹颗粒116种活性成分、268个作用靶点，共有靶点107个，关键靶点涉及NF-κB信号通路、线粒体自噬信号通路等；分子对接结果提示靶蛋白与小分子之间存在结合位点且结合能较低，提示有较强的结合活性。动物实验结果表明，与对照组比较，模型组大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α水平显著升高（P<0.01、0.001）；膝关节软骨病理组织增生明显；Pro-Caspase-1、p-NF-κB、NF-κB、p62、ASL4、TFR1、PRDX3表达量显著上升（P<0.05）;Pink1、Parkin、FPN1、GPX4、ferritin表达量显著下降（P<0.05），自噬蛋白Beclin、LC3BII/I的值显著下降（P<0.05）；与模型组比较，金藤清痹颗粒各组病理形态损伤减轻；IL-1β、IL-6、TNF-α,Pro-Caspase-1、p-NF-κB、NF-κB、p62、ASL4、TFR1、PRDX3、NCOA4显著降低（P<0.05）;Pink1、Parkin、FPN1、GPX4、ferritin及自噬蛋白表达量Beclin、LC3BⅡ/Ⅰ显著升高（P<0.05）。结论金藤清痹颗粒可能与增强线粒体自噬，改善铁死亡，抑制NF-κB炎症信号等实现对膝骨关节炎的治疗。

关键词：金藤清痹颗粒网络药理学膝骨关节炎炎症因子软骨损伤

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万古霉素和半合成的万星药物

药学学报 2025年第2期60卷 526-532页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。临床应用万古霉素已60多年,至今仍是抗击革兰阳性菌严重感染的最后防线,说明它的杀菌威力。然而道高一尺,魔高一丈,研制克服耐药的抗菌药是永恒的课题。本文介绍了万古霉素的作用环节和耐药机制,并对研制半合成的万星药物作了简要的解析,如文中所说,分子质量高达1 500以上,结构中兼有组成生物体的肽、碳水化合物和脂质全部元件,海陆空齐上阵抗击病原菌,彰显出万古类药物的独特性质。

关键词：医疗效果生物药剂学智力活动新药创制作用环节万古霉素道高一尺抗菌药

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紫杉烷类药物的研制

药学学报 2025年第1期60卷 239-244页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。紫杉醇是含氮的二萜化合物, 1975年发现具有抗癌活性,并揭示其药理作用机制是促进微管蛋白聚合并使微管稳定化,这与已知秋水仙碱和长春碱抑制微管蛋白聚合的机制完全不同。紫杉醇直到1992年由施贵宝公司研发成功上市,历时近20年。曲折的研发历程是由于紫杉醇的化学结构复杂,性质怪异,被紫杉醇发现者谑称为“只有树无所事事才会合成这样的化合物”,水/脂溶性和含量极低,作为天然的先导物对合成、结构改造和开发成药都是非常困难的事情。紫杉醇的构效关系也很窄促,四个稠合环不宜变动自不待言,大部分手性碳也不宜改变构型,酰基也不得简化,因而可变动的位置和基团就很少了,这可从赛诺菲在1996年和2010年上市的多西他赛和卡巴他赛与紫杉醇的结构相差无多得到反映。紫杉醇注射液含有的助溶剂引起较严重的不良反应,治疗时需预用免疫抑制剂糖皮质激素也是不得已的。但尽管如此,近30年来的应用,在多种癌症的治疗上仍然不失为明星药物。也因此对紫杉烷类药物以及制剂学的研究一直在进行中。

关键词：药理作用机制智力活动赛诺菲糖皮质激素生物药剂学医疗效果免疫抑制剂新药创制

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简析固定剂量复方药物的研制

药学学报 2025年第2期60卷 245-259页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

药监部门审定的新药分两类,一是新分子实体(new molecular entities,NME),另一是固定剂量复方(fixed dose combination,FDC)制剂,二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因,只针对单一靶... 详细信息

药监部门审定的新药分两类,一是新分子实体(new molecular entities,NME),另一是固定剂量复方(fixed dose combination,FDC)制剂,二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因,只针对单一靶标施以治疗的药物未必达到满意效果;而且一个药物的药效、药代、安全和患者依从达到全优化也是勉为其难,因而用两个(或更多)药物以固定的剂量组成复方药物可为患者提供更优良的治疗手段。临床和药理学家在洞悉病理过程的各个环节和分子调控的基础上,在临床实践中把控药物的作用机制和药效/药代/物化配伍等环节的优化,创造出FDC,其意义不亚于NME,因为FDC更贴近于临床,直接满足患者的需求。本文以有影响的实例,从病理的微观特征与药物作用的分子机制入手,对研制FDC作简要的分析。

关键词：固定剂量复方制剂药效学药动学患者依从性

胆汁酸代谢在代谢性心脑血管疾病发生发展中的作用

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中国病理生理杂志 2025年

作者：杨婉越张心怡于杨山东第一医科大学(山东省医学科学院)实验动物学院(省实验动物中心) 山东第一医科大学(山东省医学科学院)临床与基础医学院

胆汁酸作为一种重要的信号分子，通过与法尼酯X受体（farnesoid X receptor, FXR）、Takeda G蛋白偶联受体5(Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(sphingosine-1-phosphate receptor 2,S1PR2)等不同的膜受体和核受体结合来调控一系列复杂的代谢网络。研究表明，胆汁酸与多种代谢性心脑血管疾病的发生发展关系密切，如TGR5的激活可减少泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化病变；FXR通过抑制甘油三酯合成的基因而调节脂代谢；熊脱氧胆酸有效减少促炎细胞因子，改善外周微循环，降低心力衰竭的风险。本文对胆汁酸的生物合成与代谢、胆汁酸主要受体发挥作用的途径及功能以及胆汁酸与心脑血管疾病发生发展的关系作一综述，为以胆汁酸受体为靶点的机制研究和相关药物研发提供参考。

关键词：胆汁酸脂质代谢心血管疾病脑血管疾病

组蛋白去乙酰化酶3在糖尿病及其并发症中的作用及其抑制剂的研究进展

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药学学报 2025年第1期60卷 1-11页

作者：翟佳羽冯存玉高雪峰雷丽冉雷蕾环奕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中,HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中,HDAC3通过调控肝脏、脂肪和... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中,HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中,HDAC3通过调控肝脏、脂肪和肌肉组织的代谢,影响胰岛素抵抗和信号转导。此外,HDAC3在糖尿病心肌病、视网膜病变和肾病等并发症中扮演了关键角色。通过选择性抑制HDAC3,可以改善胰岛素敏感性并减轻慢性炎性,改善胰岛细胞功能,有望成为糖尿病及其并发症治疗的新策略。

关键词：组蛋白去乙酰化酶3 糖尿病糖尿病并发症胰岛素抵抗胰岛β细胞

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重新认识放射治疗在肿瘤综合治疗中的作用

中国科学基金 2025年第01期 34-49页

作者：陈大卫尚士洁于金明山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东省放射肿瘤学重点实验室山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院)山东第一医科大学(山东省医学科学院)放疗科

放射治疗(简称放疗)凭借其高效、精准、相对安全的特点，已经成为了现代肿瘤治疗中不可或缺的重要组成部分。随着医学研究的不断深入，放疗在肿瘤综合治疗中的应用价值得到了重新定位。其通过与化疗、靶向治疗及免疫治疗等方法协同应用... 详细信息

放射治疗(简称放疗)凭借其高效、精准、相对安全的特点，已经成为了现代肿瘤治疗中不可或缺的重要组成部分。随着医学研究的不断深入，放疗在肿瘤综合治疗中的应用价值得到了重新定位。其通过与化疗、靶向治疗及免疫治疗等方法协同应用，能够实现多重治疗目标，包括根治疾病、缓解症状、改善患者生活质量并延长生存期。因此，全面了解放疗的发展历程、作用原理、技术革新、协同治疗方式及未来发展前景，对于我们正确认识肿瘤治疗手段，提升患者生存率具有重要意义。

关键词：放疗发展历程联合治疗未来发展方向

鼠伤寒沙门菌诱导巨噬细胞RAW264.7铜死亡机制研究

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中国病原生物学杂志 2025年第1期20卷 14-18,24页

作者：李丽袁西露程龙云谢荣现祝姚姚李冰清宋楠楠山东第一医科大学(山东省医学科学院)临床与基础医学院(基础医学研究所)病原生物学系山东济南250000

目的讨论病原菌感染后诱导巨噬细胞发生铜死亡的现象并分析该细胞反应对细菌胞内生存影响,探索细胞铜死亡的机制及其对鼠伤寒沙门菌胞内生存和致病性的影响。方法鼠伤寒沙门菌入侵、加铜离子载体伊利司莫(Elesclomol,ES)和氯化铜24 h后... 详细信息

目的讨论病原菌感染后诱导巨噬细胞发生铜死亡的现象并分析该细胞反应对细菌胞内生存影响,探索细胞铜死亡的机制及其对鼠伤寒沙门菌胞内生存和致病性的影响。方法鼠伤寒沙门菌入侵、加铜离子载体伊利司莫(Elesclomol,ES)和氯化铜24 h后,收集细胞并设置未处理细胞对照组、ES对照组、WT感染组,用电感耦合等离子质谱检测细胞内铜离子浓度变化;细胞内铜染色后,使用共聚焦显微镜观察铜离子的分布情况;细胞入侵48 h后,设置未处理细胞对照组、细胞中和感染的细胞中加入不同浓度铜离子(1μmol/L、2.5μmol/L、5μmol/L),采用乳酸脱氢酶法检测了添加铜离子前后感染细胞死亡率的差异;细胞入侵24 h后,免疫荧光和Western blot方法检测铜死亡关键指标硫辛酰化修饰的DLAT蛋白寡聚体产生及分布情况。结果感染和加入药物干预的RAW264.7细胞内的铜元素的含量无差异,细胞内铜元素含量分别为NC组0.06533±0.008327,ES组0.1580±0.002646,WT组为0.07367±0.007572;共聚焦显微镜显示感染后细胞内铜离子分布形态发生变化,铜离子聚集成点状;细胞感染48 h后,Cell组细胞死亡率为19.60±9.758,Cell+1μmol/L CuCl_(2)组细胞死亡率为17.27±7.130,Cell+2.5μmol/L CuCl_(2)组细胞死亡率为40.13±5.650,Cell+5μmol/L CuCl_(2)组细胞死亡率为65.50±1.241,WT+1μmol/L CuCl_(2)组细胞死亡率为65.44±1.329,WT+2.5μmol/L CuCl_(2)组细胞死亡率为80.56±4.543,WT+5μmol/L CuCl_(2)组细胞死亡率为76.42±1.316,鼠伤寒沙门菌入侵后细胞死亡率随培养基添加铜离子浓度增加而增高;共聚焦显微镜和Western blot显示鼠伤寒沙门菌入侵后铜死亡关键蛋白丙酮酸脱氢酶DLAT亚基发生寡聚化形成多聚体。结论感染后RAW264.7细胞启动铜死亡,抑制鼠伤寒沙门菌胞内生存,为铜死亡的机制研究提供了理论研究基础。

关键词：鼠伤寒沙门菌巨噬细胞RAW264.7 铜死亡铜离子 DLAT蛋白

鼠李糖乳杆菌聚乳酸多孔微球的制备和性质评价

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药学学报 2025年

作者：肖聪聪宋孟修陈波翰龚黎明刘陈霏冯靖陈丽青金明姬高钟镐黄伟中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物传输技术与新型制剂北京市重点实验室

口服益生菌易受胃肠道环境影响，到达肠道的益生菌数目很少，难以定植，限制了益生菌疗法的应用。本研究选择常见益生菌——鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus， LGG) 作为模型，制备了鼠李糖乳杆菌聚乳酸多孔微球制剂，考察... 详细信息

口服益生菌易受胃肠道环境影响，到达肠道的益生菌数目很少，难以定植，限制了益生菌疗法的应用。本研究选择常见益生菌——鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus， LGG) 作为模型，制备了鼠李糖乳杆菌聚乳酸多孔微球制剂，考察其体外性质。采用复乳-溶剂挥发法制备得到左旋聚乳酸多孔微球 (poly-L-lactic acid porous microsphere， PLPM)，形态圆整，大小均匀，有开放及连通的多孔结构，平均粒径为138.5 μm。在37 ℃将PLPM与LGG共孵育8 h，得到高载菌率的鼠李糖乳杆菌多孔微球 (LGG-loaded porous microsphere， LPM)。通过静电作用逐层将乙二醇壳聚糖 (glycol chitosan， GCS) 和海藻酸钠 (sodium alginate， SA) 包裹于LPM表面，得到乙二醇壳聚糖和海藻酸钠包封的鼠李糖乳杆菌多孔微球制剂 (layer-by-layer encapsulated LGG-loaded porous microsphere with GCS and SA， AGLPM)。体外实验证明， AGLPM可以耐受2 h pH 1.2的模拟胃液及pH 7.4的模拟肠液，稳定性显著强于裸LGG。壳聚糖和海藻酸钠包裹的聚乳酸多孔微球是一种较好的益生菌剂型。

关键词：益生菌聚乳酸多孔微球海藻酸钠乙二醇壳聚糖