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分子动力学模拟结合相溶解度研究非诺贝特与甲基-β-环糊精的包合行为

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山东化工 2024年第7期53卷 5-8页

作者：邢雨霖沈文康王佳瑜洪伟铭张金基艾凤伟徐州医科大学药学院江苏徐州221004 江苏恩华药业股份有限公司药物研究院江苏省中枢神经药物研究重点实验室江苏徐州221000

目的:研究甲基-β-环糊精(RMβCD)对非诺贝特(FNB)增溶能力和包合机理。方法:以FNB和RMβCD为模型药物和增溶载体,通过相溶解度法结合分子动力学模拟研究FNB-RMβCD包合物中主客体分子的相互作用和结合过程的动态变化。结果:FNB与RMβC... 详细信息

目的:研究甲基-β-环糊精(RMβCD)对非诺贝特(FNB)增溶能力和包合机理。方法:以FNB和RMβCD为模型药物和增溶载体,通过相溶解度法结合分子动力学模拟研究FNB-RMβCD包合物中主客体分子的相互作用和结合过程的动态变化。结果:FNB与RMβCD的相溶解度曲线属于A_(L)型,形成1∶1物质的量比的包合物,25,35,45℃三个温度下的包合稳定常数K_(S)分别为4 969.90,5 833.21,7 141.07 L·mol^(-1),分子对接中通过分子间作用力FNB的苯环部分从环糊精大口一侧进入疏水空腔中。200 ns的分子动力学模拟中,FNB、RMβCD和包合物的RMSD波动幅度较小。FNB和RMβCD的结合自由能为(-12.76±1.84) kcal/mol,包合物的形成为非外力驱动的自发过程,其中分子力学项是结合自由能的主要贡献者,而溶剂化能对结合自由能呈负面作用。结论:RMβCD对FNB有良好的增溶能力,包合行为是一个自发过程。

关键词：非诺贝特包合物分子对接分子动力学包合机理

神经酸对帕金森病模型小鼠运动障碍的缓解作用及机制研究

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中国药房 2017年第19期28卷 2648-2651页

作者：郑辉孙作乾王志亮魏正风冯炎张兴柱王付苍史永强高肇林枣庄科技职业学院医学技术系山东滕州277500 山东益康药业股份有限公司山东省晶型药物重点实验室山东滕州277513

目的:研究神经酸对帕金森病(PD)模型小鼠运动障碍的缓解作用及机制。方法:将小鼠随机分为空白对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、多巴丝肼片组(阳性对照,按左旋多巴计120 mg/kg)和神经酸低、中、高剂量组(20.0、40.0、80.0 mg/kg),每... 详细信息

目的:研究神经酸对帕金森病(PD)模型小鼠运动障碍的缓解作用及机制。方法:将小鼠随机分为空白对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、多巴丝肼片组(阳性对照,按左旋多巴计120 mg/kg)和神经酸低、中、高剂量组(20.0、40.0、80.0 mg/kg),每组10只。除空白对照组外,其余各组小鼠均建立PD模型。成模后,每天ig相应药物1次,连续14 d。末次给药后,观察各组小鼠行为学变化,采用高效液相色谱法测定小鼠脑纹状体内多巴胺(DA)及其代谢物二羟苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)的含量。结果:与空白对照组比较,模型组小鼠爬杆时间延长、滚筒时间缩短、自发运动次数减少(P<0.05),脑纹状体内DA、DOPAC、HVA含量均降低(P<0.05)。与模型组比较,多巴丝肼片组和神经酸各剂量组小鼠爬杆时间缩短、滚筒时间延长(P<0.05),脑纹状体内DA、DOPAC、HVA含量均升高(P<0.05);多巴丝肼片组和神经酸高剂量组小鼠自发运动次数增加(P<0.05)。结论:神经酸可有效改善PD模型小鼠的运动障碍症状,其机制可能与增加脑纹状体内DA含量有关。

关键词：神经酸帕金森病小鼠运动障碍多巴胺

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利巴韦林的多晶型研究及药动学评价

中国药学杂志 2013年第8期48卷 621-628页

作者：邢逞宋俊科张丽杨世颖史永强杜冠华吕扬中国医学科学院-北京协和医学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院-北京协和医学院药物研究所药物筛选研究中心药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室北京100050 山东省益康药业股份有限公司山东省晶型药物研究重点实验室山东滕州277500

目的研究利巴韦林多晶型状态,建立不同晶型物质状态的有效制备技术及晶型检测方法,评价不同晶型状态的利巴韦林药代动力学特点。方法通过晶型筛查技术,发现利巴韦林存在4种晶型物质状态(晶A型、晶B型、晶C型、晶D型),制备获得了4种晶型... 详细信息

目的研究利巴韦林多晶型状态,建立不同晶型物质状态的有效制备技术及晶型检测方法,评价不同晶型状态的利巴韦林药代动力学特点。方法通过晶型筛查技术,发现利巴韦林存在4种晶型物质状态(晶A型、晶B型、晶C型、晶D型),制备获得了4种晶型纯品,采用单晶X射线衍射技术(SXRD)、粉末X射线衍射技术(PXRD)、差示扫描量热技术(DSC)、红外光谱分析技术(IR)与熔点技术(MP)对利巴韦林4种晶型物质状态进行了表征;SD大鼠灌胃给予不同晶型利巴韦林固体后,采用液质联用技术检测不同时间大鼠血药浓度变化、比较不同晶型的生物利用度。结果利巴韦林药物存在多晶型现象,其中晶C型和晶D型为首次发现并报道;研究证明粉末X射线衍射技术法、差示扫描量热技术法、红外光谱分析技术法、熔点技术法均可实现对不同晶型物质状态的表征和鉴别;发现使用利巴韦林不同晶型物质作为药物原料会对药物临床治疗作用产生影响。结论发现了利巴韦林新晶型物质状态,获得对晶型物质的有效鉴别分析方法;通过生物学实验证明晶型物质状态会对药物临床作用产生影响。

关键词：利巴韦林多晶型晶型物质分析技术生物利用度

药物-药物共晶的设计与制备方法及应用研究进展

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医药导报 2023年第7期42卷 977-983页

作者：王烨阳袁鹏辉杨德智邢逞张丽吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 山东益康药业有限公司山东省晶型药物重点实验室滕州277500

药物-药物共晶技术作为药物联合治疗的一种新方法,可在不改变药物活性成分化学结构的前提下,优化药物理化性质,发挥协同及双重药物治疗效果,克服传统联合用药中存在的缺陷,成为近年来固体化学药物研究领域备受关注的研究热点。该文综述... 详细信息

药物-药物共晶技术作为药物联合治疗的一种新方法,可在不改变药物活性成分化学结构的前提下,优化药物理化性质,发挥协同及双重药物治疗效果,克服传统联合用药中存在的缺陷,成为近年来固体化学药物研究领域备受关注的研究热点。该文综述近些年药物-药物共晶设计预测方法、制备方法与应用优势,可为其后续在药物研发领域的应用提供一定参考。

关键词：药物-药物共晶制备方法设计预测

一种硫酸乙酰肝素十二糖的制备和结构序列分析

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中国药学杂志 2014年第9期49卷 781-785页

作者：张紫恒马小来张攀吕友晶于广利李锂深圳市海普瑞药业股份有限公司广东深圳518057 中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室山东省糖科学与糖工程重点实验室山东青岛266003

目的制备并结构解析一种硫酸乙酰肝素十二糖。方法采用肝素酶Ⅱ将硫酸乙酰肝素(HS)降解得到寡糖混合物,经分子筛Bio-Gel P-10低压柱色谱分离得到大小均一的十二糖混合物,再经强阴离子交换高效液相色谱(SAX-HPLC)分离,得到电荷均一的十... 详细信息

目的制备并结构解析一种硫酸乙酰肝素十二糖。方法采用肝素酶Ⅱ将硫酸乙酰肝素(HS)降解得到寡糖混合物,经分子筛Bio-Gel P-10低压柱色谱分离得到大小均一的十二糖混合物,再经强阴离子交换高效液相色谱(SAX-HPLC)分离,得到电荷均一的十二糖纯品。该寡糖经肝素酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ完全降解后进行二糖组成分析,并采用电喷雾碰撞诱导串联质谱(ES-CIDMSn)确定其结构序列。结果从HS寡糖混合物中分离得到了一种大小和电荷均一的十二糖纯品,它由ΔUA-GlcNAc(Ⅳ-A)与ΔUA-GlcNS(Ⅳ-S)组成,其相对比例为5∶1,经ES-CID-MSn分析,确定其结构序列为ΔUA-GlcNAc-GlcA-GlcNS-GlcA-GlcNAcGlcA-GlcNAc-GlcA-GlcNAc-GlcA-GlcNAc。结论本实验从HS中制备了一种十二糖,并对其结构进行解析,为该HS寡糖构效关系研究奠定了基础。

关键词：硫酸乙酰肝素肝素酶十二糖电喷雾碰撞诱导串联质谱

基于网络药理学和分子对接方法研究首荟通便胶囊治疗便秘的作用机制

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中国中药杂志 2021年第3期46卷 511-519页

作者：梁红宝李蕊姚景春秦国飞张浩张贵民鲁南制药集团股份有限公司中药制药共性技术国家重点实验室山东临沂276006 山东新时代药业有限公司山东临沂276006

基于网络药理学和分子对接方法探索首荟通便胶囊治疗便秘的作用机制。利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)和中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN),根据口服利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18的筛选原则获取首荟通便胶囊中8味药材... 详细信息

基于网络药理学和分子对接方法探索首荟通便胶囊治疗便秘的作用机制。利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)和中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN),根据口服利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18的筛选原则获取首荟通便胶囊中8味药材的化学成分和作用靶点;通过GeneCards,PharmGkb等数据库获取便秘相关靶点,药物靶点与疾病靶点取交集得到首荟通便胶囊治疗便秘的潜在作用靶点;采用STRING平台构建潜在靶点蛋白质相互作用(PPI)网络并获得GO分析及KEGG通路数据,进行富集分析预测其作用机制。运用Cytoscape 3.6.1软件构建"药材-化学成分-药物靶点"网络并对PPI网络进行网络拓扑分析。分子对接方法用以验证网络药理学分析首荟通便胶囊治疗便秘结果的准确性。PPI网络分析结果显示有槲皮素、豆甾醇、芦荟大黄素、大黄酸等92个化学成分,关键靶点有AKT1,MAPK1,IL6,JUN,TNF,TP53等。富集分析筛选出157条信号通路(P<0.01),主要涉及白细胞介素17信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲状腺激素信号通路等;分子对接结果显示,度值排名前3的槲皮素、白藜芦醇和赖氨酸对接关键靶点的蛋白结晶复合物构象合理。该研究初步表明,首荟通便胶囊中多种活性成分通过作用于AKT1,MAPK1,IL6,JUN等关键靶点,调节多条信号通路,增加肠道的滑润度和蠕动功能,保证肠道管腔通畅,发挥治疗便秘的作用。

关键词：首荟通便胶囊便秘网络药理学分子对接 GO分析 KEGG通路分析

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豚鼠和大鼠被动皮肤过敏试验

动物医学进展 2013年第12期34卷 241-243页

作者：张冬梅刘延珍单淑香朱春花闫俊谢淑娟山东省医药工业研究所山东省化学药物重点实验室山东济南250033 山东罗欣药业股份有限公司山东临沂276017 山东省胸科医院山东济南250013 山东省标准化研究院山东济南250033

比较豚鼠、SD大鼠、Wistar大鼠对牛血清白蛋白(bovine serum albumin BSA)诱导的被动皮肤过敏(passive cutaneous anaphylaxis PCA)反应的差异性,力求寻找更为敏感的模型动物。选用豚鼠、SD大鼠、Wistar大鼠,以BSA为致敏原,PCA反应时出... 详细信息

比较豚鼠、SD大鼠、Wistar大鼠对牛血清白蛋白(bovine serum albumin BSA)诱导的被动皮肤过敏(passive cutaneous anaphylaxis PCA)反应的差异性,力求寻找更为敏感的模型动物。选用豚鼠、SD大鼠、Wistar大鼠,以BSA为致敏原,PCA反应时出现蓝斑的直径及阳性反应率作为判别标准。结果表明,豚鼠、大鼠对BSA的敏感性存在较大差异,豚鼠对BSA的敏感性较强,豚鼠是一种用于PCA试验较好的模型动物。

关键词：被动皮肤过敏试验豚鼠 SD大鼠 Wistar大鼠牛血清白蛋白

注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白处方的筛选及优化

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中国生物制品学杂志 2023年第8期36卷 967-972,979页

作者：李娜王轲张培彪刘忠张贵民山东新时代药业有限公司山东省蛋白类药物工程实验室山东临沂273400 鲁南制药集团股份有限公司山东临沂276000

目的对注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白(human recombinant neutrophil inhibitory factor and hirulog hybrid,TNHH)的处方及工艺进行筛选和优化,并考察其稳定性。方法以单因素试验结果为依据,pH范围、甘露醇用量、聚维酮... 详细信息

目的对注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白(human recombinant neutrophil inhibitory factor and hirulog hybrid,TNHH)的处方及工艺进行筛选和优化,并考察其稳定性。方法以单因素试验结果为依据,pH范围、甘露醇用量、聚维酮K30用量为自变量,高分子蛋白含量为响应值,采用CCF响应曲面设计试验,分析各自变量及其交互作用对注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白中高分子蛋白含量的影响,筛选出最优处方。为了方便操作,对最优处方调整后制备中试规模3批样品,分别置于40℃、相对湿度(relative humidity,RH)75%条件下2、4周,2~8℃条件下3、6个月,取样,检测外观、pH、反相高效液相色谱(reversed phase-high performance liquid chromatography,RP-HPLC)纯度和体积排阻高效液相色谱(size exclusion chromatography-high performance liquid chromatography,SECHPLC)纯度,验证该处方和工艺的稳定性。结果筛选出的最优处方为:pH 4.982 6,甘露醇用量7.986 4%,聚维酮K30用量1.902 7%,最终调整为pH 5.0,甘露醇用量8.0%,聚维酮K30用量2.0%。采用优化处方和工艺制备的注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白制剂质量稳定,符合临床用药要求。结论优选的注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白制剂处方工艺合理,适合工业化生产。

关键词：重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白冻干粉响应曲面设计

白香丹胶囊对经前期综合征肝气逆证模型大鼠学习记忆功能的影响

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中国药理学通报 2015年第2期31卷 284-289页

作者：宗绍波朱德豪魏盛江苏康缘药业股份有限公司中药制药过程新技术国家重点实验室、江苏省企业院士工作站江苏连云港222001 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室山东济南250355 山东中医药大学脑行为分析实验室山东济南250355

目的以经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)肝气逆证大鼠模型为载体考察白香丹胶囊对模型大鼠学习记忆功能的影响,探讨行为学表现下病证对学习记忆功能的损伤及白香丹胶囊的干预效应。方法应用情志刺激为主,多因素分段刺激法制备PM... 详细信息

目的以经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)肝气逆证大鼠模型为载体考察白香丹胶囊对模型大鼠学习记忆功能的影响,探讨行为学表现下病证对学习记忆功能的损伤及白香丹胶囊的干预效应。方法应用情志刺激为主,多因素分段刺激法制备PMS肝气逆证大鼠模型并进行药物干预,采用旷场实验评价模型。采用Morris水迷宫、Y迷宫、新物体识别实验对PMS肝气逆证模型大鼠空间学习记忆能力和非空间学习记忆能力进行检测。结果与正常组大鼠相比,模型组大鼠总路程明显增加,进入中央区次数及中央区停留时间均明显降低;与模型组相比,白香丹组大鼠总路程明显下降,中央区停留时间及进入中央区次数均明显升高,氟西汀组大鼠总路程明显下降。与正常组相比,模型组大鼠分辨指数(distinguish index,DI)明显下降,白香丹组大鼠DI明显升高;定位航行阶段,与正常组大鼠相比,模型组大鼠在d 2、4逃避潜伏期明显上升;与模型组相比,白香丹和氟西汀组大鼠在d 2、4的逃避潜伏期明显降低;空间探索阶段,与正常组相比,模型组大鼠逃避潜伏期明显上升,而平台穿越次数明显减少,与模型组相比,白香丹组大鼠平台穿越次数明显增多。结论 PMS肝气逆证模型大鼠伴有学习记忆功能损伤,白香丹胶囊能够纠正模型大鼠的学习记忆功能缺陷,且治疗效果可能优于氟西汀。

关键词：白香丹胶囊经前期综合征肝气逆证大鼠模型学习记忆 Morris水迷宫旷场实验