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靶向c-Met的CAR-T细胞构建及其对人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3的体外杀伤性

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生理学报 2025年

作者：杜娜娜张艳君李艳秋张露安然甄翔程闵静婷李正红蚌埠医科大学基础医学院蚌埠医科大学生命科学院蚌埠医科大学公共基础学院蚌埠医科大学临床医学院蚌埠医科大学安徽省肿瘤演进及智能诊疗重点实验室

本研究旨在构建靶向细胞间质上皮转换因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)的第二代和第三代嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)，观察其对人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3的体外杀伤作用。采用生物信息学分析MET基因在卵巢浆液性囊腺癌中的表达情况、MET基因表达与免疫细胞浸润丰度的相关性及其对卵巢浆液性囊腺癌组织功能的影响；免疫组织化学染色法检测浆液性卵巢癌组织以及癌旁组织中c-Met的表达情况；流式细胞术检测SKOV-3表面c-Met蛋白的表达；通过慢病毒感染制备第二代和第三代c-Met CAR-T细胞，流式细胞术检测细胞亚群和感染效率。以CD19 CART和活化T细胞为对照组，以c-Met阴性表达的人卵巢癌细胞A2780细胞设置Non target组，通过乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)释放、ELISA、CCK-8等功能实验探究第二代[c-Met CAR-T(2G)]和第三代[c-Met CAR-T(3G)] c-Met CAR-T对c-Met阳性表达的SKOV-3细胞的杀伤效果、细胞因子分泌和增殖能力。生物信息学分析与免疫组织化学染色结果显示，与正常组织相比，卵巢癌组织的MET基因表达显著上调，而在各病理阶段MET表达无明显差异，且MET基因表达与卵巢癌患者的种族、年龄均没有相关性。成功构建第二代和第三代cMet CAR-T细胞，且在慢病毒感染后c-Met CAR-T(2G)的CD8+T细胞比例有所上调，c-Met CAR-T(3G)细胞亚群无明显变化；LDH释放实验显示，第二代和第三代c-Met CAR-T对靶细胞SKOV-3的杀伤效率随效靶比提高而上升，效靶比为20:1时，c-Met CAR-T(2G)的杀伤效率达到(42.02±5.17)%(P<0.05),c-Met CAR-T(3G)的杀伤效率达到(51.4±2.71)%(P<0.05);ELISA结果显示，c-Met CAR-T相较于CD19 CAR-T和活化T细胞能释放更多细胞因子(P<0.05)，并且，c-Met CAR-T(3G)的释放量高于c-Met CAR-T(2G)(P<0.01);CCK-8结果显示，在48 h后，c-Met CAR-T(2G)细胞数量显著多于c-Met CAR-T(3G)(P<0.01)。以上结果提示，第二代和第三代c-Met CAR-T均能靶向识别并杀伤c-Met阳性的人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3，两者的细胞毒性无明显差异，c-Met CAR-T(2G)的增殖能力更强，c-Met CAR-T(3G)释放细胞因子的水平更高。

关键词：浆液性卵巢癌 c-Met CAR-T 生物信息学

机器学习法筛选膝骨关节炎凋亡生物标志物及免疫浸润分析

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中国骨质疏松杂志 2025年第1期 21-26+77页

作者：赵连兴杜欣瑞马超刘凯孟令婷王杏如左媛王建忠内蒙古医科大学第二附属医院内蒙古医科大学

目的利用机器学习算法筛选膝骨关节炎中差异性凋亡相关基因(differential apoptosis-related genes, DARGs),以进一步鉴定相关生物标志物，阐释凋亡在膝骨关节炎发病机制中的作用。方法首先，通过GEO数据库下载并整合数据集GSE55235和... 详细信息

目的利用机器学习算法筛选膝骨关节炎中差异性凋亡相关基因(differential apoptosis-related genes, DARGs),以进一步鉴定相关生物标志物，阐释凋亡在膝骨关节炎发病机制中的作用。方法首先，通过GEO数据库下载并整合数据集GSE55235和GSE169077的基因表达矩阵，利用R包对整合的基因表达矩阵分别进行差异分析和WGCNA分析。而后将两种分析结果与genecards数据库中获取的凋亡相关基因取交集得到DARGs,对其进行GO、KEGG和GSEA富集分析。最后，通过cytoscape中的MCODE插件筛选DARGs蛋白质间相互作用关系最紧密的模块，运用lasso算法筛选出其中hub基因生物标志物，并在骨关节炎数据集GSE178557中绘制ROC曲线进行验证，对验证效果较好的hub基因生物标志物进行Gene-miRNA-转录因子-药物调控网络构建以及免疫浸润分析。结果经筛选共得到189个DARGs,经验证集验证最终得到7个可靠的hub基因生物标志物，并预测了这些基因的miRNA的调控网络和转录因子调控网络，并获得了对hub基因生物标志物有潜在作用的药物和免疫细胞浸润分析结果。结论凋亡在膝骨关节炎发病机制中具有重要作用，7个hub基因生物标志物包括TYROBP、COL14A1、CD74、LAMA4、COL5A1、MMP13、IGFBP5可以为诊断以及深入了解膝骨关节炎机制提供有价值的线索。

关键词：膝骨关节炎凋亡相关基因机器学习免疫浸润 WGCNA lasso算法

身体还是认知努力的损害?抑郁症努力奖赏动机评估及计算模型应用

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心理科学进展 2025年第1期33卷 107-122页

作者：温秀娟马毓璟谭斯祺李芸刘文华广州医科大学附属脑科医院广州510370 广州医科大学卫生管理学院广州511436

动机损害是抑郁症的常见特征,患者常表现出异常的奖励评估或体验等行为。理解抑郁症患者努力奖赏动机活动中不愿意付出努力的类型——是不愿意付出身体努力还是不愿意付出认知努力,对帮助患者恢复社会功能活动具有重要作用。然而,当前... 详细信息

动机损害是抑郁症的常见特征,患者常表现出异常的奖励评估或体验等行为。理解抑郁症患者努力奖赏动机活动中不愿意付出努力的类型——是不愿意付出身体努力还是不愿意付出认知努力,对帮助患者恢复社会功能活动具有重要作用。然而,当前缺少研究探讨努力类型(身体或认知努力)对研究认识的影响,同时,计算模型方法具有能够精细评估动机相关变量的优势,这一方法在该领域中并未得到普及应用。通过实验方法区分评估抑郁症患者“认知努力”和“身体努力”这两种不同的努力决策,并结合计算模型的数据分析方式,从努力奖赏动机这一角度探索抑郁症动机损害行为,对揭示这一损害潜在的认知神经基础具有促进作用。

关键词：抑郁症快感缺失动机损害身体努力认知努力计算模型

甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型物的体内外性质评价及增溶机制研究

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中国药学杂志 2025年

作者：高慧冰李元春李甜甜杨彩琴河北医科大学药学院

目的制备甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）-烟酰胺（nicotinamide，NIC）共无定型物（methotrexate-nicotinamide coamorphous，MTX-NIC CA），评价体外理化性质及大鼠体内药动学行为，探究其增溶机制。方法采用熔融法制备并用粉末X射... 详细信息

目的制备甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）-烟酰胺（nicotinamide，NIC）共无定型物（methotrexate-nicotinamide coamorphous，MTX-NIC CA），评价体外理化性质及大鼠体内药动学行为，探究其增溶机制。方法采用熔融法制备并用粉末X射线衍射等技术表征共无定型物的形成；考察MTX-NIC CA物理稳定性和MTX与NIC结合的热力学稳定性；采用相溶解度法研究增溶机制；采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中MTX的浓度，绘制药动曲线。结果 MTX-NIC CA的物理稳定性良好；MTX与NIC结合反应为自发的焓驱动反应，NIC对MTX的增溶机制是二者在溶液中生成了络合比为1:1的AL型可溶性络合物。体内药动结果显示，MTX-NIC CA与MTX原料药相比，Tmax延长，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、F均显著提高（P < 0.05）。结论采用熔融法成功制备了稳定性良好的MTX-NIC CA，共无定型物的形成提高了难溶性药物的生物利用度。

关键词：甲氨蝶呤烟酰胺共无定型增溶机制稳定性生物利用度

新型抗菌药物市场准入政策——国际经验与启示

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医药导报 2025年

作者：丁宝龙刘强魏璟璇孙宇阳杜文民李歆南京医科大学药学院南京医科大学公共卫生学院

目的梳理国外新型抗菌药物准入政策，为我国制订新型抗菌药准入政策提供参考。方法检索中英文数据库、各国卫生机构及卫生技术评估机构官方网站（中国知网、美国国家医学图书馆医学文献检索服务系统（Public Medicine，PubMed）、英国... 详细信息

目的梳理国外新型抗菌药物准入政策，为我国制订新型抗菌药准入政策提供参考。方法检索中英文数据库、各国卫生机构及卫生技术评估机构官方网站（中国知网、美国国家医学图书馆医学文献检索服务系统（Public Medicine，PubMed）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、法国国家卫生管理局（Haute Autorité de Santé，HAS）等），收集整理新型抗菌药物准入政策，并以抗细菌药物头孢他啶-阿维巴坦和抗真菌药物硫酸艾沙康唑为例，分析市场准入中医保准入环节抗菌药物评估的关键证据点，综合我国抗菌药物相关领域专家意见，对我国抗菌药物准入政策提出建议。结果英国、美国、欧盟、瑞典、瑞士和韩国都有针对抗菌药物的准入政策，政策包括审评审批奖励、专利延长、额外报销、销售额和销量脱钩等，最终目的是鼓励新型抗菌药研发和降低耐药性。对两种新型抗菌药物在医保准入环节中的证据评估梳理发现，除了评估药品安全性、有效性、经济性外，一些评估机构也考虑了药品实际临床价值和社会价值。结论我国可以借鉴国际框架原理，结合我国抗菌药物管理政策和国家医保谈判等特殊场景需求，考虑到新型抗菌药物的独特价值，在其市场准入全流程中给予一定政策支持，以鼓励新型抗菌药物的研发和遏制抗菌药物耐药。

关键词：新型抗菌药准入政策抗细菌抗真菌价值评估

左心疾病相关肺动脉高压患者血钠水平与住院时间的相关性研究

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中国全科医学 2025年第9期28卷 1065-1071页

作者：孙琳施熠炜侯晓敏郭耘廷赵旭董霖聂继盛秦小江山西医科大学公共卫生学院山西医科大学第一医院山西医科大学基础医学院

背景左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）是肺动脉高压（PH）中较常见的一种。研究表明，血钠水平与1类PH的严重程度和不良预后相关，然而，其对PH-LHD的影响鲜有报道。目的探讨PH-LHD患者的血钠水平与N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）、... 详细信息

背景左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）是肺动脉高压（PH）中较常见的一种。研究表明，血钠水平与1类PH的严重程度和不良预后相关，然而，其对PH-LHD的影响鲜有报道。目的探讨PH-LHD患者的血钠水平与N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）、超声心动图指标的关系，评价血钠水平对PH-LHD严重程度及住院时间的影响，为PH-LHD患者的临床诊疗及提高医院周转率提供理论依据。方法回顾性收集2020年1月—2022年2月在山西医科大学第一医院住院的360例PH-LHD患者的临床资料，依据患者的中位血钠水平139 mmol/L（血钠院时间、NT-proBNP及超声心动图指标的相关性；采用Kaplan-Meier生存曲线分析比较不同血钠水平PH-LHD患者的住院时间；采用二元Logistic回归分析探讨血钠水平对PH-LHD患者住院时间的影响。结果 3组PH-LHD患者年龄、住院时间、NT-proBNP、左心房前后径、右心房面积、左心室射血分数、缩短分数比较，差异有统计学意义（P院时间、NT-proBNP低于血钠院时间（rs=-0.176）、NT-proBNP(rs=-0.135)、右心室前后径（rs=-0.110）、肺动脉收缩压（rs=-0.105）均呈负相关（P院时间比较，差异有统计学意义（χ2=12.469,P=0.002）。二元Logistic回归分析校正各控制变量后结果显示，血钠水平升高是PH-LHD患者住院时间延长的保护因素（OR=0.916,95%CI=0.859～0.977,P=0.008）；与血钠140～145mmol/L患者相比，血钠院时间延长的风险均升高。结论血钠水平与PH-LHD严重程度密切相关，血钠水平降低是PH-LHD患者住院时间延长的独立危险因素，是一种潜在的治疗考虑因素，可为PH-LHD的诊疗及医院周转提供新策略。

关键词：肺动脉高压左心疾病相关肺动脉高压血钠超声心动图住院时间 Logistic模型

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肠道菌群在肿瘤免疫治疗耐药中的作用机制研究进展

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中国药理学通报 2025年第1期41卷 1-6页

作者：李慧玲李晓曦冯英楠胡欣张兰董宪喆首都医科大学宣武医院药学部北京100053 遵义医科大学药学院贵州遵义563000

肠道菌群多样性和组成与肿瘤免疫治疗效果相关,但是肠道菌群影响肿瘤免疫治疗耐药的机制鲜少总结和归纳。该文不仅阐述了目前肿瘤免疫治疗耐药的临床现状,还概括分析了肠道菌群的组成和稳态与不同类型肿瘤免疫治疗耐药的相关性及调控机... 详细信息

肠道菌群多样性和组成与肿瘤免疫治疗效果相关,但是肠道菌群影响肿瘤免疫治疗耐药的机制鲜少总结和归纳。该文不仅阐述了目前肿瘤免疫治疗耐药的临床现状,还概括分析了肠道菌群的组成和稳态与不同类型肿瘤免疫治疗耐药的相关性及调控机制,为肠道菌群改善肿瘤免疫治疗耐药的潜在靶点研究提供参考。

关键词：肠道菌群肿瘤免疫治疗耐药性临床现状研究进展调控策略

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白细胞计数与静脉血栓栓塞的关联：双向孟德尔随机化研究

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中国临床药理学与治疗学 2025年

作者：郭展立王媛张磊李嘉媛李若柠冬颖孙建军内蒙古医科大学药学院内蒙古医科大学附属医院药学部

目的：探讨中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、淋巴细胞5种白细胞计数与静脉血栓栓塞（VTE）之间的因果关联。方法：利用孟德尔随机化（MR）分析方法，以5种白细胞相关的遗传变异基因作为工具变量，以VTE发生风险作为结局... 详细信息

目的：探讨中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、淋巴细胞5种白细胞计数与静脉血栓栓塞（VTE）之间的因果关联。方法：利用孟德尔随机化（MR）分析方法，以5种白细胞相关的遗传变异基因作为工具变量，以VTE发生风险作为结局变量，采用逆方差加权法（IVW）为主要分析方法，MR-Egger回归法、加权中位数（WME）、简单模型及加权模式法作为补充，对5种白细胞计数与VTE之间的因果关联进行分析，再进行反向MR分析。结果：中性粒细胞和淋巴细胞计数对VTE发生风险具有因果关联，其中中性粒细胞计数IVW（OR=0.867，95%CI：0.761-0.981，P=0.031），MR-Egger（OR=0.754，95%CI：0.571-0.996，P=0.048），加权中位数法（OR=0.846，95%CI：0.729-0.981，P=0.027），加权模型（OR=0.748，95%CI：0.595-0.942，P=0.014）；淋巴细胞计数IVW（OR=0.838，95%CI：0.741-0.949，P=0.005），加权中位数法（OR=0.024，95%CI：0.718-0.977，P=0.024）。反向MR分析表明VTE发生风险对中性粒细胞计数有因果关联，其中IVW（OR=0.989，95%CI：0.980-0.999，P=0.024）。结论：中性粒细胞与淋巴细胞计数对VTE发生风险有因果关联，中性粒细胞与淋巴细胞数量降低可能会增加VTE的发生风险；VTE发生风险对中性粒细胞计数有因果关联，VTE发生风险降低可能会增加中性粒细胞数量。需进一步研究来了解这种因果关系背后的潜在生物学机制。

关键词：静脉血栓栓塞血栓栓塞疾病白细胞计数孟德尔随机化

心肌细胞外基质重塑对缝隙连接蛋白43及其Ser368位点磷酸化和电传导的影响

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中国组织工程研究 2025年

作者：宋雨婷文春雷李奕柏雪高鸿胡廷菊王子君严旭贵州医科大学麻醉学院贵州医科大学附属医院麻醉科

背景：课题组前期研究发现，心肌低温缺血再灌注后缝隙连接蛋白43及其丝氨酸368位点磷酸化表达下降与心肌传导速度减慢和再灌注心律失常的发生密切相关。目的：观察低温缺血再灌注后心肌细胞外基质中膜型基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白... 详细信息

背景：课题组前期研究发现，心肌低温缺血再灌注后缝隙连接蛋白43及其丝氨酸368位点磷酸化表达下降与心肌传导速度减慢和再灌注心律失常的发生密切相关。目的：观察低温缺血再灌注后心肌细胞外基质中膜型基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶2和Ⅳ型胶原蛋白表达变化对心肌缝隙连接蛋白43及其丝氨酸368位点磷酸化表达和电传导的影响。方法：取16只SD大鼠心脏建立Langendorff体外心脏灌注模型，随机分为对照组(n=8)与低温缺血再灌注组(n=8)，对照组用37℃KrebsHenseleit液平衡灌注15 min后继续灌注37℃Krebs-Henseleit液90 min；低温缺血再灌注组用37℃Krebs-Henseleit液平衡灌注15 min，注射4℃Thomas液使心脏停搏60 min，心脏停搏期间周围用4℃Krebs-Henseleit液保护，停搏30 min时半量复灌4℃Thomas液，停搏结束后用37℃Krebs-Henseleit液再灌注30min。于再灌注即刻至再灌注结束，记录心律失常发生情况、心脏复跳时间和心律失常持续时间；通过Mapping Lab多通道电生理标测系统采集平衡灌注15 min(T1)、再灌注15 min/继续灌注90 min(T2)、再灌注30 min/继续灌注105 min(T3)的传导速度、绝对不均匀性和不均匀性指数；再灌注结束后，采用免疫印迹法检测左心室肌膜型基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶2、Ⅳ型胶原蛋白、缝隙连接蛋白43和丝氨酸368位点磷酸化缝隙连接蛋白43的蛋白表达。结果与结论：(1)对照组未发生心律失常；低温缺血再灌注组有6个心脏发生心律失常，心脏复跳时间与心律失常持续时间分别为(25.38±12.02),(158.67±67.68) s。(2)对照组T1、T2和T3时点的传导等时图均匀且方向规律，T2和T3时点的传导速度与T1时点比较无差异(P>0.05)；低温缺血再灌注组T2和T3时点的传导等时图不均匀且方向不规律，传导速度慢于T1时点(P 外基质重塑可能介导心肌缝隙连接蛋白43及丝氨酸368位点磷酸化缝隙连接蛋白43蛋白表达下调、传导速度减慢和传导离散度增加，增大心律失常发生风险。

关键词：缝隙连接蛋白43 磷酸化缝隙连接蛋白43 再灌注心律失常细胞外基质膜型基质金属蛋白酶2 基质金属蛋白酶2 Ⅳ型胶原蛋白工程化组织构建