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可溶性CD40配体通过长链非编码RNA linc00239对THP-1细胞生物学行为的影响

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吉林大学学报（医学版） 2024年第1期50卷 88-96页

作者：封忠昕李梅贵州医科大学附属医院血液科贵州贵阳550004

目的:探讨CD40配体(CD40L)通过长链非编码RNA(lncRNA)linc00239对人单核细胞白血病THP-1细胞生物学行为的影响,阐明其可能的作用机制。方法:构建linc00239过表达载体(pcDNA-linc00239)和干扰载体(sh-linc00239),转染至THP-1细胞,采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测转染效率。THP-1细胞分为对照组、空载体(vector)组、pcDNA-linc00239组、sh-linc00239组、vector+CD40L组、pcDNA-linc00239+CD40L组和sh-linc00239+CD40L组。RT-qPCR法检测各组细胞中linc00239表达水平,CCK-8法检测各组细胞增殖活性,流式细胞术检测各组不同细胞周期细胞百分率和细胞凋亡率,RT-qPCR法和Western blotting法检测各组细胞中B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)和Bcl-2关联X蛋白(Bax)mRNA和蛋白表达水平,Western blotting法检测各组细胞中蛋白激酶B(AKT)和磷酸化AKT(p-AKT)蛋白表达水平并计算p-AKT/AKT比值。结果:与vector组比较,pcDNA-linc00239组细胞增殖活性和G_(2)期细胞百分率明显升高(P<0.05或P<0.01),细胞中linc00239、Bcl-2 mRNA及蛋白表达水平和p-AKT/AKT比值明显升高(P<0.05或P<0.01),G_(1)期细胞百分率、细胞凋亡率和细胞中Bax mRNA及蛋白表达水平明显降低(P<0.05);与vector组比较,sh-linc00239组和vector+CD40L组细胞增殖活性和G_(2)期细胞百分率明显降低(P<0.05或P<0.01),细胞中linc00239、Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平及p-AKT/AKT比值明显降低(P<0.05或P<0.01),G_(1)期细胞百分率、细胞凋亡率和细胞中Bax mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。与pcDNA-linc00239组比较,pcDNA-linc00239+CD40L组细胞增殖活性和G_(2)期细胞百分率明显降低(P<0.05或P<0.01),细胞中linc00239、Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平及p-AKT/AKT比值明显降低(P<0.05或P<0.01),G_(1)期细胞百分率、细胞凋亡率和细胞中Bax mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01);与sh-linc00239组比较,sh-linc00239+CD40L组细胞增殖活性和G_(2)期细胞百分率明显降低(P<0.05或P<0.01),细胞中linc00239、Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平及p-AKT/AKT比值明显降低(P<0.05或P<0.01),G_(1)期细胞百分率、细胞凋亡率和细胞中Bax mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论:CD40L可通过linc00239抑制THP-1细胞增殖和细胞周期进展,并诱导细胞凋亡。

关键词： CD40配体长链非编码RNA linc00239 急性髓系白血病细胞周期细胞凋亡

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去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征1个疗程后血小板数倍增对治疗反应及疗效的预测价值

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 184-189页

作者：惠卉余浩源李德鹏徐州医科大学附属医院血液科江苏徐州221000

目的:探讨去甲基化药物(HMA)治疗1个疗程后血小板数倍增(血小板计数加倍)对骨髓增生异常综合征(MDS)治疗反应及疗效的预测价值。方法:收集2017年1月1日至2022年3月31日就诊于徐州医科大学附属医院接受单用去甲基化药物治疗的75例MDS患... 详细信息

目的:探讨去甲基化药物(HMA)治疗1个疗程后血小板数倍增(血小板计数加倍)对骨髓增生异常综合征(MDS)治疗反应及疗效的预测价值。方法:收集2017年1月1日至2022年3月31日就诊于徐州医科大学附属医院接受单用去甲基化药物治疗的75例MDS患者临床及随访资料。根据MDS患者治疗1个疗程后血小板数是否加倍分为血小板倍增组和血小板非倍增组,并进行组间数据统计分析,比较两组间治疗反应及疗效。此外,还比较了患者血小板的变化在阿扎胞苷和地西他滨治疗中的差异。结果:血小板倍增组在治疗3个疗程后ORR明显优于非倍增组(P=0.002),两组获血液学改善的病例数差异有显著统计学意义(P=0.005)。此外,血小板倍增组和非倍增组患者的中位生存期(MST)分别为26和11个月(P=0.001)。血小板倍增组的总生存期(OS)、1及2年OS率也明显优于血小板非倍增组。多变量COX回归分析结果显示,在治疗1个疗程后血小板数倍增是MDS患者OS的独立预测因子(P=0.013)。阿扎胞苷治疗MDS患者血小板数倍增的反应率与地西他滨相比差异无统计学意义(33.3%vs 23.8%,P>0.05)。结论:治疗1个疗程后血小板数倍增可作为MDS患者去甲基化药物治疗反应率和较长OS的预测指标。此外,用阿扎胞苷和地西他滨治疗MDS患者血小板数倍增的反应率无明显差异。

关键词：血小板去甲基化药物骨髓增生异常综合征疗效

异基因造血干细胞移植后CMV和EBV共激活患者的临床研究

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中国实验血液学杂志 2024年第2期32卷 561-567页

作者：王之玮刘琼孙海英徐州医科大学附属医院血液科江苏徐州221000

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)共激活患者的临床特点、危险因素及其对预后的影响。方法:收集2015年1月至2020年12月接受allo-HSCT的222例患者临床资料,根据是否发生CMV、EBV感染进行分组,采... 详细信息

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)共激活患者的临床特点、危险因素及其对预后的影响。方法:收集2015年1月至2020年12月接受allo-HSCT的222例患者临床资料,根据是否发生CMV、EBV感染进行分组,采用Kaplan-Meier法进行生存分析,Cox比例风险回归模型分析CMV、EBV共激活的危险因素。结果:allo-HSCT后发生CMV和EBV共激活患者(CMV^(+)+EBV^(+)组,即CMV及EBV合并感染)30例,CMV血症患者(CMV^(+)组)101例,EBV血症患者(EBV^(+)组)149例,CMV、EBV未激活患者(CMV-+EBV-组)28例。与其他组相比,CMV^(+)+EBV^(+)组中急性移植物抗宿主病、出血性膀胱炎发生率更高(53.3%vs 42.6%、36.9%、17.9%,P<0.001;36.7%vs 32.7%、22.8%、10.7%,P=0.042)。CMV^(+)+EBV^(+)组与CMV^(+)组、EBV^(+)组移植后淋巴细胞增殖性疾病患者的发生率类似(3.3%vs 3.0%、3.4%,P=0.811)。单因素及多因素分析结果显示,移植后CMV^(+)持续时间、EBV^(+)持续时间是CMV和EBV共激活患者的独立危险因素。与其他组相比,CMV^(+)+EBV^(+)组患者2年总生存率、2年无病生存率较低(46.7%vs 74.9%、83.4%、71.4%,P<0.001;46.7%vs 70.9%、79.5%、69.9%,P=0.002),2年非复发死亡率较高(48.2%vs 22%、13.6%、18.7%,P<0.001)。结论:移植后CMV^(+)持续时间、EBV^(+)持续时间是CMV和EBV共激活患者的独立危险因素。CMV和EBV共激活患者的总生存率、无病生存率更低,非复发死亡率更高,临床预后更差。

关键词：异基因造血干细胞移植巨细胞病毒 EB病毒共同激活预后

复发难治多发性骨髓瘤患者接受CAR-T治疗后细胞因子释放综合征发生情况及对预后的影响

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中华医学杂志 2024年第33期104卷 3148-3153页

作者：年丽接星星张力文闫志凌齐昆明张焕新徐开林程海李振宇徐州医科大学附属医院血液科徐州221002

目的探讨复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗后细胞因子释放综合征(CRS)发生情况及对预后的影响。方法回顾性收集2020年1月至2022年10月徐州医科大学附属医院接受CAR-T治疗的91例RRMM患者的临床资料。患... 详细信息

目的探讨复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗后细胞因子释放综合征(CRS)发生情况及对预后的影响。方法回顾性收集2020年1月至2022年10月徐州医科大学附属医院接受CAR-T治疗的91例RRMM患者的临床资料。患者在输注CAR-T前采用氟达拉滨+环磷酰胺(FC)方案预处理,在第0天回输1×10^(6)/kg CAR-T。记录患者治疗后CRS发生情况,并进行分级,1~2级为轻度CRS,≥3级为重度CRS。随访截止日期为2023年2月14日,随访时间M(Q_(1),Q_(3))为14.1(3.1,37.7)个月。采用Kaplan-Meier生存曲线分析1级及2级CRS患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS),采用单因素logistic回归分析发生重度CRS的相关因素。结果91例RRMM患者中,男51例,女40例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为57(31,73)岁。91例(100%)患者发生CRS,其中轻度(1~2级)CRS为82例(90%),重度(3~5级)CRS为9例(10%)。9例重度CRS患者中,8例死亡。Kaplan-Meier生存曲线分析显示,1级CRS患者中位PFS及中位OS均未达到;2级CRS患者中位PFS为12(95%CI:4~未达到)个月,中位OS为21(95%CI:4~未达到)个月,2级CRS患者的无进展生存率和总生存率均低于1级CRS患者(均P<0.05)。单因素logistic回归分析显示,肿瘤负荷高(OR=1.025,95%CI:1.002~1.049,P=0.031)、CRS发生时间长(OR=0.809,95%CI:0.646~0.971,P=0.037)与持续时间长(OR=1.758,95%CI:1.349~2.481,P=0.001)是RRMM患者发生重度CRS的相关因素。结论RRMM患者接受CAR-T治疗后CRS发生率高,重度CRS患者死亡率高,2级CRS患者的无进展生存率和总生存率低于1级。患者的肿瘤负荷高、CRS发生时间与持续时间长是RRMM患者发生重度CRS的相关因素。

关键词：多发性骨髓瘤嵌合抗原受体T细胞细胞因子释放综合征预后

miR-141-5p/ZNF705A对慢性粒细胞白血病细胞源外泌体调控骨髓间充质干细胞黏附作用的机制

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中国药理学通报 2024年第3期40卷 506-514页

作者：鲍静许晗汪万杰许婷婷戴霁菲夏瑞祥安徽医科大学第一附属医院血液科安徽合肥230032

目的探讨慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)细胞源外泌体(exosome,Exo)中miR-141-5p/ZNF705A对骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)黏附作用的影响。方法电镜和NTA粒径分析检测CML患者外周血和K562细胞中的Exo形态大小;qRT-PCR和Western blot检测转染前后K562细胞的Exo、BMSCs标记分子及黏附蛋白的表达情况;细胞黏附实验检测BMSCs的黏附能力;CCK-8法检测BMSCs活性、萤光素酶实验检测miR-141-5p与ZNF705A结合情况等。结果qRT-PCR结果显示,miR-141-5p表达在CML患者和K562细胞源Exo中均明显降低;qRT-PCR和Western blot等结果表明,CML患者中BMSCs的黏附蛋白CD44和CXCL12表达明显降低,且能够吞噬K562细胞源Exo。进一步发现,与CD34^(+)细胞相比,K562源性Exo能够降低Exo促进的BMSCs中CD44和CXCL12表达和黏附作用;同时,双萤光素酶基因报告等验证miR-141-5p与ZNF705A靶向结合;最后发现通过上调K562细胞源Exo中miR-141-5p的表达,靶向抑制ZNF705A,进而促进BMSCs的活性和黏附功能。结论K562细胞下调Exo中miR-141-5p表达,减少对ZNF705A的靶向抑制,进而抑制BMSCs的黏附功能,从而调控CML患者的骨髓造血功能。

关键词： miRNA-141-5p K562细胞骨髓间充质干细胞 ZNF705A 外泌体慢性粒细胞白血病

维奈克拉联合化疗治疗遗传学中高风险急性髓系白血病的疗效及对抗凋亡家族蛋白差异化表达的影响

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中华肿瘤杂志 2024年第2期46卷 161-167页

作者：黄彬涛赵卫红王志玲向彩霞内蒙古医科大学附属医院血液科呼和浩特010059 内蒙古医科大学附属医院消化内科呼和浩特010059

目的评价维奈克拉(VEN)联合化疗治疗具有不良遗传学特征的初治成年急性髓系白血病(AML)患者的疗效及对凋亡蛋白表达的影响。方法2019年4月至2022年5月内蒙古医科大学附属医院收治的38例AML患者,11例为遗传学中风险,27例为遗传学高风险... 详细信息

目的评价维奈克拉(VEN)联合化疗治疗具有不良遗传学特征的初治成年急性髓系白血病(AML)患者的疗效及对凋亡蛋白表达的影响。方法2019年4月至2022年5月内蒙古医科大学附属医院收治的38例AML患者,11例为遗传学中风险,27例为遗传学高风险。采用随机数字法将患者分为化疗组(18例)和VEN+化疗组(20例)。化疗组患者接受2个周期的诱导化疗[伊达吡星(或柔红霉素)+阿糖胞苷]和6个周期的强化化疗(阿糖胞苷)。VEN+化疗组患者在化疗组治疗方案的基础上口服VEN。采用Western blot方法检测患者初诊及强化化疗后骨髓血抗凋亡家族蛋白骨髓细胞白血病蛋白1(MCL-1)和B细胞淋巴瘤2(BCL-2)的表达。结果VEN+化疗组患者的客观缓解率(ORR)为90.0%,高于化疗组(55.6%,P=0.012)。化疗组患者的平均PFS为17.9个月,平均OS为21.3个月,VEN+化疗组患者的平均PFS为27.1个月,平均OS为32.2个月,均优于化疗组(P值分别为0.038和0.004)。在遗传学中风险患者中,化疗组ORR为80.0%(4/5),平均PFS为27.9个月,VEN+化疗组ORR为100%(6/6),平均PFS为32.0个月,两组差异均无统计学意义(P值分别为0.251和0.582)。在遗传学高风险患者中,化疗组ORR为46.2%(6/13),平均PFS为11.1个月,VEN+化疗组ORR为85.7%(12/14),平均PFS为23.7个月,均优于化疗组(P值分别为0.029和P=0.002)。在化疗组中,M5型患者(7例)和非M5型患者(11例)的平均PFS分别为20.0和15.45个月,差异无统计学意义(P=0.298),但在VEN+化疗组中,M5型患者(8例)和非M5型患者(12例)平均PFS分别为19.6和30.2个月,差异有统计学意义(P=0.031)。VEN+化疗组患者最常见的3~4级不良反应为白细胞减少、血小板减少、贫血和感染,与化疗组比较,发生率均未明显增加。Western blot检测显示,VEN能够持续抑制不同FAB分型AML患者骨髓有核细胞中BCL-2蛋白的表达,但VEN仅能使M5型患者骨髓有核细胞中MCL-1蛋白的表达水平提高。结论VEN联合强化化疗对具有不良遗传学特征的初治AML患者有较好的近远期疗效,且未增加不良反应。MCL-1蛋白的异常表达可能是导致VEN耐药的重要因素。

关键词：急性髓系白血病维奈克拉疗效细胞遗传学骨髓细胞白血病蛋白1

原发性噬血细胞综合征患者临床和基因突变特征及对预后的影响

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中华医学杂志 2024年第23期104卷 2160-2166页

作者：窦留瑞喻明珠石林张嘉吴林王晶石王昭首都医科大学附属北京友谊医院血液科北京

目的探讨原发性噬血细胞综合征(HLH)患者的临床和基因突变特征及对预后的影响。方法回顾性选取2013年1月至2022年12月首都医科大学附属北京友谊医院收治并确诊的63例病历资料完整的原发性HLH患者为研究对象, 分析患者的临床及实验室特... 详细信息

目的探讨原发性噬血细胞综合征(HLH)患者的临床和基因突变特征及对预后的影响。方法回顾性选取2013年1月至2022年12月首都医科大学附属北京友谊医院收治并确诊的63例病历资料完整的原发性HLH患者为研究对象, 分析患者的临床及实验室特征、基因突变特征、功能学特征、治疗转归及预后。随访截至2023年6月30日, 中位随访时间[M(Q1, Q3)]为47(21, 76)个月。采用Kaplan-Meier生存曲线分析总生存率, 采用Cox比例风险回归模型分析预后影响因素。结果 63例原发性HLH患者包括男35例, 女28例, 中位发病年龄[M(Q1, Q3)]为 17(7, 27)岁。初诊时临床表现主要为发热(93.7%, 59/63)、脾大(87.3%, 55/63)、噬血现象(65.1%, 41/63)、肝大(52.4%, 33/63)及中枢神经系统受累(38.1%, 24/63), 39例患者(61.9%)初诊时合并EB病毒感染。PRF1和UNC13D基因突变最常见(74.6%, 47/63), PRF1基因最常见的变异位点是c.1349C>T, UNC13D基因最常见的变异位点是c.2588G>A。76.2%(48/63)患者自然杀伤细胞活性减低, 52.7%(29/55)患者细胞毒细胞脱颗粒功能减低或缺如。脱颗粒相关基因缺陷的原发性HLH患者中, 79.2%(19/24)存在脱颗粒功能受损。1年、3年总生存率分别为74.8%、66.7%。多因素Cox比例风险回归模型分析显示, 外周血EB病毒拷贝数≥10 000拷贝/ml(HR=3.523, 95%CI:1.418～8.757, P=0.007)是影响预后的危险因素。结论原发性HLH患者初诊时临床表现主要为发热、脾大、噬血现象、肝大及中枢神经系统受累;PRF1和UNC13D基因是最常见的突变基因;外周血高拷贝数EB病毒感染是影响预后的危险因素。

关键词：噬血细胞综合征基因特征临床特征预后

外周血淋巴细胞亚群在淋巴瘤不同EB病毒感染状态患者中的预后价值

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中华检验医学杂志 2024年第7期47卷 763-769页

作者：沈子园李宇杰胡灵灵刘慧桑威徐州医科大学附属医院血液科徐州221002 安徽省宣城中心医院宣城242099 徐州医科大学附属医院病理科徐州221002

目的:探究外周血淋巴细胞亚群在淋巴瘤EB病毒(EBV)感染不同状态患者中的预后价值。方法:回顾性队列研究。选取2012年11月至2023年8月在徐州医科大学附属医院初诊确诊的333例淋巴瘤患者,其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组185例,NK/T细胞... 详细信息

目的:探究外周血淋巴细胞亚群在淋巴瘤EB病毒(EBV)感染不同状态患者中的预后价值。方法:回顾性队列研究。选取2012年11月至2023年8月在徐州医科大学附属医院初诊确诊的333例淋巴瘤患者,其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组185例,NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)组100例,霍奇金淋巴瘤(HL)组48例。收集患者一般临床资料及实验室指标检测结果,采用流式细胞术检测淋巴细胞亚群比例、实时定量聚合酶链法检测EBV-DNA。通过查阅病例和电话随访,记录患者生存情况。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,比较各组生存情况,Cox比例风险模型进行淋巴瘤生存时间相关因素分析。结果:NKTCL组中EBV-DNA阳性患者占73.0%(73/100),高于DLBCL组的43.8%(81/185)和HL组的35.4%(17/48)(P均<0.001)。Kaplan-Meier生存曲线显示,DLBCL组CD19+B细胞和CD16+CD56+NK细胞水平异常(高于或低于正常参考范围)患者、DLBCL组EBV-DNA阴性的IgA和CD19+B细胞水平异常患者、DLBCL组EBV-DNA阳性的CD16+CD56+NK细胞水平异常患者的总体生存率均低于其正常水平患者(P均<0.05)。多因素Cox回归分析结果表明,CD19+B细胞水平异常是DLBCL组患者独立不良预后的影响因素(HR=2.098,95%CI 1.181~3.727,P=0.011),EBV-DNA阳性(HR=17.623,95%CI 2.397~129.565,P=0.048)和Ann Arbor分期(Ⅲ/Ⅳ期)(HR=2.770,95%CI 1.335~5.750,P=0.006)是NKTCL患者不良预后的影响因素。结论:外周血淋巴细胞亚群在淋巴瘤不同EBV感染状态患者中存在差异,且CD19+B细胞水平可作为DLBCL患者独立预后的影响因素。

关键词：淋巴瘤 EB病毒淋巴细胞亚群

能量代谢调控铁死亡在维奈克拉抗肿瘤耐药中的研究

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中国肿瘤临床 2024年第6期51卷 313-317页

作者：牛莙藇(综述) 黄彬涛(审校) 内蒙古医科大学附属医院血液科呼和浩特市010059

BCL-2蛋白抑制剂维奈克拉(venetoclax,VEN)诱导肿瘤细胞的凋亡,主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗,可以显著提高急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)患者的完全缓解(complete response,CR)。然而,随着VEN在临床中的广泛应用,... 详细信息

BCL-2蛋白抑制剂维奈克拉(venetoclax,VEN)诱导肿瘤细胞的凋亡,主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗,可以显著提高急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)患者的完全缓解(complete response,CR)。然而,随着VEN在临床中的广泛应用,出现了获得性耐药的情况,为解决此问题,另一种程序性细胞死亡,如铁死亡可以实现逆转VEN耐药。本文分析了维奈克拉在血液系统恶性肿瘤中可能发生的获得性耐药的机制,并对肿瘤细胞的异常能量代谢下铁死亡发生的几条重要的调节途径进行概述;总结了不同方法干预肿瘤细胞内能量代谢的状态,从而改变铁死亡的发生过程来逆转维奈克拉获得性耐药的可能性,以指导临床用药。

关键词：铁死亡维奈克拉能量代谢耐药肿瘤