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骨碎补抑制骨髓腔内脂肪异常积累引起的脂毒性介导的成骨细胞焦亡及其机制

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中国骨质疏松杂志 2024年第8期30卷 1133-1139页

作者：高宽惠李志超谭国庆薛海鹏汪陈莫及张加豪徐展望山东中医药大学山东济南250014 山东中医药大学附属医院山东济南250014

目的探讨骨碎补(rhizoma drynariae,Rhd)对骨髓腔内脂肪异常积累引起的脂毒性介导成骨细胞焦亡的影响及其机制。方法体内构建卵巢摘除(ovariectomy,OVX)骨质疏松小鼠模型,用Rhd进行灌胃,给药8周后称重,取股骨组织和血清。HE染色观察髓... 详细信息

目的探讨骨碎补(rhizoma drynariae,Rhd)对骨髓腔内脂肪异常积累引起的脂毒性介导成骨细胞焦亡的影响及其机制。方法体内构建卵巢摘除(ovariectomy,OVX)骨质疏松小鼠模型,用Rhd进行灌胃,给药8周后称重,取股骨组织和血清。HE染色观察髓腔内脂肪堆积状态。体外构建成脂-成骨细胞共培养系统,茜素红S(alizarin red S,ARS)染色观察钙化结节的数量,碱性磷酸酶(alkaline phosphatease,ALP)染色检测碱性磷酸酶活性水平,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)检测和Hoechst33342/PI染色检测共培养下成骨细胞(osteoblasts,OBs)焦亡水平,酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测细胞培养上清液中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)的释放量,Western blot检测成骨能力相关蛋白Runt相关转录因子2(runt-related transcription factor 2,RUNX2)、骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein,BMP2)和1型胶原蛋白(collagen-1,COL-1)。选择NLRP3特异性抑制剂MCC950作为阳性对照检测焦亡相关蛋白NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)、半胱天冬酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,CASP-1)、效应蛋白消皮素D(gasdermin D,GSDMD)、IL-1β和IL-18的表达。结果OVX小鼠髓腔内发生骨质流失伴大量脂肪堆积,Rhd灌胃可以有效缓解这一趋势。在成脂-成骨共培养系统中,共培养环境抑制了OBs活性和OBs中ALP活性及矿化结节,抑制了RUNX2、BMP2、COL-1蛋白表达,并且诱导焦亡发生,提高了LDH释放量和PI染色细胞阳性率,以及上调NLRP3、CASP-1、GSDMD、IL-1β和IL-18蛋白表达水平。而这一趋势在Rhd干预后得到逆转。结论大量脂肪堆积引起的脂毒性可以抑制OBs活性并通过激活NLRP3炎症小体诱导OBs焦亡,而Rhd可能通过抑制NLRP3炎症小体的激活以抑制OBs焦亡和炎性反应,从而起到抗骨质疏松的作用。

关键词：骨质疏松症骨碎补细胞焦亡脂毒性成骨细胞

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线粒体异常在多囊卵巢综合征中的研究进展

中华生殖与避孕杂志 2024年第9期44卷 968-973页

作者：甄喜娜相珊连方山东中医药大学第一临床医学院济南山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心济南

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见的一种内分泌疾病, 以高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵功能障碍等为主要临床特征, 可能导致糖尿病、心血管疾病等远期并发症危险因素的增加。目前有关PCOS的发病机制... 详细信息

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见的一种内分泌疾病, 以高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵功能障碍等为主要临床特征, 可能导致糖尿病、心血管疾病等远期并发症危险因素的增加。目前有关PCOS的发病机制研究较多, 研究热点包括但不限于线粒体异常、氧化应激、维生素D异常、钙稳态失衡, 但具体机制尚未明确。本文综述近5年有关线粒体异常与PCOS的相关研究进展, 以期为进一步探索其发病机制提供理论依据, 为其治疗方法探索更多思路。

关键词：多囊卵巢综合征线粒体氧化磷酸化氧化应激

由线粒体质量控制探讨天然产物在骨质疏松症防治中的作用

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中国骨质疏松杂志 2024年第1期30卷 108-113页

作者：闫炳翰齐硕仇道迪薛海鹏徐展望谭国庆山东中医药大学山东济南250014 山东中医药大学附属医院山东济南250014

骨质疏松症是一种常见的代谢性骨疾病,主要由骨形成减少与骨吸收增加导致的骨重塑失衡引起,其发生发展的详细分子机制尚不完全清晰。线粒体质量控制是细胞内保持线粒体健康和功能的一套机制,被发现在多种衰老相关疾病中发挥着关键作用... 详细信息

骨质疏松症是一种常见的代谢性骨疾病,主要由骨形成减少与骨吸收增加导致的骨重塑失衡引起,其发生发展的详细分子机制尚不完全清晰。线粒体质量控制是细胞内保持线粒体健康和功能的一套机制,被发现在多种衰老相关疾病中发挥着关键作用。天然产物作为一类具有多样性和生物活性的化合物,被广泛应用于调节线粒体功能和质量控制。近年来的研究表明部分天然产物可以干预线粒体质量控制系统对骨髓间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞的生理功能以及发育过程进行调控。基于此,笔者综述了线粒体质量控制系统,包括线粒体生物发生、线粒体动力学、线粒体自噬以及线粒体氧化应激,在骨质疏松症中的作用并总结了部分天然产物干预线粒体质量控制参与调控骨质疏松症发生发展的最新研究进展,旨在确定线粒体质量控制系统在防止骨质疏松症的潜在价值,为临床天然治疗骨质疏松症提供一定的理论依据。

关键词：骨质疏松线粒体线粒体质量控制天然产物中医中药

基于NLRP3炎症小体介导的巨噬细胞焦亡探究黄芩-黄连对动脉粥样硬化的干预机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第7期30卷 121-130页

作者：纪凌云吴俏兰陈泽涛葛春蕾陈维达宋婷山东中医药大学济南250014 山东中医药大学附属医院济南250011 临沂市中医医院山东临沂276600

目的:探究黄芩-黄连(SRCR)对动脉粥样硬化(AS)小鼠的治疗作用及通过NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体对斑块内巨噬细胞焦亡的影响。方法:载脂蛋白敲除(Apo E^(-/-))小鼠通过高脂饲料喂养构建AS模型,随机分为模型组、立普... 详细信息

目的:探究黄芩-黄连(SRCR)对动脉粥样硬化(AS)小鼠的治疗作用及通过NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体对斑块内巨噬细胞焦亡的影响。方法:载脂蛋白敲除(Apo E^(-/-))小鼠通过高脂饲料喂养构建AS模型,随机分为模型组、立普妥组(5 mg·kg^(-1))、SRCR低、中、高剂量组(1.95、3.9、7.8 g·kg^(-1)),正常C57BL/6J小鼠作为正常组。给药8周后,苏木素-伊红(HE)染色观察主动脉斑块病理情况;油红O染色观察主动脉斑块中脂质含量;检测小鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平;免疫荧光双染检测小鼠主动脉根部斑块组织中小鼠含生长因子样模体黏液样激素样受体(EMR1/F4/80)/NLRP3与F4/80/gasdermin D(GSDMD)共定位表达情况;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)、剪切(cleaved) Caspase-1、GSDMD、GSDMD蛋白N端(GSDMD-NT)、IL-1β前体(pro IL-1β)、IL-1β、IL-18蛋白表达水平;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18 mRNA表达水平。结果:与正常组比较,模型组出现明显斑块,小鼠血清TG、TC、LDL-C、IL-1β及IL-18水平显著升高(P<0.01),HDL-C水平显著降低(P<0.01),主动脉组织中NLRP3炎症小体及焦亡相关分子表达显著升高(P<0.01);与模型组比较,SRCR各剂量组尤其是中、高剂量组,显著改善AS小鼠斑块病理情况,减少斑块脂质含量(P<0.05,P<0.01),有效改善小鼠血脂水平(P<0.05),减少主动脉根部斑块中巨噬细胞的募集(P<0.01)、NLRP3炎症小体的激活及焦亡(P<0.05),降低血清中IL-1β、IL-18的水平(P<0.01),降低主动脉组织中NLRP3、ASC、Caspase-1、cleaved Caspase-1、GSDMD、GSDMD-NT、pro IL-1β、IL-1β及IL-18的蛋白表达(P<0.05),降低主动脉组织中NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β及IL-18的mRNA表达水平(P<0.05)。结论:SRCR对高脂饲料喂养诱导的AS小鼠具有治疗作用,其机制与抑制NLRP3炎症小体的激活,降低斑块内巨噬细胞焦亡水平有关。

关键词：黄芩-黄连动脉粥样硬化 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体巨噬细胞细胞焦亡作用机制

黄芩-黄连通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路稳定动脉粥样硬化的易损斑块

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中国实验方剂学杂志 2024年第13期30卷 28-36页

作者：纪凌云吴俏兰陈泽涛葛春蕾陈维达宋婷山东中医药大学济南250014 山东中医药大学附属医院济南250011 临沂市中医医院山东临沂276600

目的:观察黄芩-黄连对动脉粥样硬化(AS)小鼠斑块稳定性的影响,并基于Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路探讨其可能的作用机制。方法:10只正常C57BL/6J小鼠作为正常组,同品系的载脂蛋白E基因敲除(... 详细信息

目的:观察黄芩-黄连对动脉粥样硬化(AS)小鼠斑块稳定性的影响,并基于Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路探讨其可能的作用机制。方法:10只正常C57BL/6J小鼠作为正常组,同品系的载脂蛋白E基因敲除(ApoE^(-/-))小鼠高脂饲料喂养12周构建动脉粥样硬化模型,随机分为5组,即模型组、阿托伐他汀组、黄芩-黄连低、中、高剂量组,每组10只。正常组、模型组给予等体积生理盐水灌胃,黄芩-黄连低、中、高剂量组分别给予1.95、3.9、7.8 g·kg^(-1)药物灌胃8周。观察小鼠一般状态;苏木素-伊红(HE)染色观测主动脉根部斑块病理情况并计算斑块面积百分比;马松(Masson)染色、油红O染色联合F4/80、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组化检测主动脉根部斑块组分并计算斑块易损指数;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的表达水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各组小鼠主动脉组织中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、TLR4、MyD88、NF-κB p65、p-NF-κB p65蛋白表达水平;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测MMP-2、MMP-9、TLR4、MyD88、NF-κB p65 mRNA表达水平。结果:与模型组比较,各用药组小鼠一般状态改善,未见明显不良反应;与模型组比较,黄芩-黄连中、高剂量组AS小鼠主动脉根部斑块面积百分比明显降低(P<0.05);黄芩-黄连高剂量组斑块中胶原纤维及平滑肌细胞含量显著增多(P<0.01),脂质及巨噬细胞含量明显减少(P<0.05),黄芩-黄连各剂量组斑块易损指数明显降低,其中黄芩-黄连中、高剂量组显著降低(P<0.01);黄芩-黄连中、高剂量组主动脉组织中MMP-2、MMP-9蛋白及mRNA表达水平明显降低(P<0.05);黄芩-黄连中、高剂量组AS小鼠血清中TNF-α、IL-6水平明显降低(P<0.05);黄芩-黄连中、高剂量组主动脉组织中TLR4、MyD88蛋白及mRNA表达水平明显降低(P<0.05),其NF-κB p65磷酸化水平明显降低(P<0.05)。结论:黄芩-黄连可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路发挥抗炎稳斑的作用。

关键词：黄芩-黄连动脉粥样硬化炎症反应易损斑块 Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/核转录因子-κB(NF-κB) 作用机制

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坏死性凋亡在肝纤维化中的作用

临床肝胆病杂志 2024年第8期40卷 1677-1681页

作者：吴旋李晖董海舰杨希坤王凯鑫成都中医药大学附属医院中心实验室成都610072 成都中医药大学临床医学院成都610072

肝纤维化作为各种慢性肝病向肝硬化发展的关键环节,影响其预后与转归。坏死性凋亡是一种新型的程序性细胞死亡模式,已被证明在多种疾病的病理生理中发挥重要作用,同样也被认为是改善肝纤维化的潜在靶点。不同类型的肝内细胞(包括肝细胞... 详细信息

肝纤维化作为各种慢性肝病向肝硬化发展的关键环节,影响其预后与转归。坏死性凋亡是一种新型的程序性细胞死亡模式,已被证明在多种疾病的病理生理中发挥重要作用,同样也被认为是改善肝纤维化的潜在靶点。不同类型的肝内细胞(包括肝细胞、肝星状细胞、肝巨噬细胞及肝窦内皮细胞)发生坏死性凋亡,可对肝纤维化发挥促进或抑制作用,本文着重阐述上述作用机制,并讨论靶向坏死性凋亡介导的肝纤维化的治疗策略。

关键词：肝纤维化坏死性凋亡肝星状细胞

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含达雷妥尤单抗的方案治疗mSMART高危多发性骨髓瘤患者的疗效观察

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中国实验血液学杂志 2024年第3期32卷 774-779页

作者：戚振伦罗雅琴丁淑敏刘朝霞山东中医药大学山东济南250014 山东中医药大学附属医院血液科山东济南250014

目的:探讨以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案在mSMART 3.0评分高危复发难治性多发性骨髓瘤(MM)患者中的疗效与安全性。方法:回顾性收集2020年5月至2023年5月于山东中医药大学附属医院接受治疗的16例mSMART 3.0评分高危复发难治性MM患者的... 详细信息

目的:探讨以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案在mSMART 3.0评分高危复发难治性多发性骨髓瘤(MM)患者中的疗效与安全性。方法:回顾性收集2020年5月至2023年5月于山东中医药大学附属医院接受治疗的16例mSMART 3.0评分高危复发难治性MM患者的临床资料,患者均接受以达雷妥尤单抗为基础的方案(方案用药包括地塞米松、伊莎佐米、硼替佐米、来那度胺)治疗,分析其疗效和安全性。结果:16例患者的中位年龄为63.5(47-70)岁,其中IgG型10例,IgA型2例,轻链型4例。16例患者均可判断疗效,总体反应率为93.75%(15/16例),其中严格意义的完全缓解(sCR)4例,完全缓解(CR)1例,非常好的部分缓解(VGPR)2例,部分缓解(PR)5例,微小缓解(MR)3例。中位随访期11(2-30)个月,16例患者在中位随访期中位无进展生存期和中位总生存期均未达到。应用以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案的血液学不良反应主要为中性粒细胞减少,非血液学不良反应主要为输液相关不良反应及感染。结论:以达雷妥尤单抗为基础的方案治疗mSMART 3.0评分高危的复发难治性MM患者具有较好的疗效及安全性。

关键词：达雷妥尤单抗多发性骨髓瘤疗效安全性

基于蛋白组学技术探讨安肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制

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辽宁中医杂志 2024年

作者：王帅山东中医药大学附属医院

目的：基于DIA蛋白定量组学技术挖掘安肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的作用靶点和调控机制。方法：将18只大鼠随机分为空白组、模型组、给药组，除空白组外，其余两组自由饮用DSS溶液建模，给药组给予浓度为1.5g... 详细信息

目的：基于DIA蛋白定量组学技术挖掘安肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的作用靶点和调控机制。方法：将18只大鼠随机分为空白组、模型组、给药组，除空白组外，其余两组自由饮用DSS溶液建模，给药组给予浓度为1.5g/ml中药灌胃并进行大鼠行为学观察。实验结束后观察大鼠结肠组织长度，对各组进行结肠黏膜组织病理学评分（HPS），DIA蛋白组学技术分析大鼠造模前后和药物干预前后结肠黏膜蛋白的差异表达情况。结果：造模7天后，模型组大鼠精神极度倦怠，活动度差，肛门可见粘附大量的新鲜血液，表明造模成功。应用安肠愈疡汤进行干预后，精神状态改善，肉眼血便逐渐消失，病理学评分降低。差异蛋白结果显示，安肠愈疡汤能够调节的差异蛋白共19个，其中ATP6V1F、PRKAB1、PDK1蛋白水平显著上调，EIF2B3、KRT17、MCM4等蛋白水平下调。GO注释结果表明，差异蛋白主要参与了应激、药物代谢、负向翻译、细胞内信号转导等生物过程，主要位于细胞内空间及细胞表面，具有蛋白激酶活性、解旋酶活性及结合活性等分子功能。KEGG富集结果显示，安肠愈疡汤治疗UC涉及了多条信号通路，其中Phagosome通路富集的差异蛋白数量最多。结论：安肠愈疡汤治疗UC疗效确切，其作用机制与发挥抗炎、调节能量代谢、抑制结肠黏膜炎-癌转化及靶向调控巨噬细胞极化等作用有关，并有可能参与了脑肠互动。

关键词：溃疡性结肠炎安肠愈疡汤蛋白组学 Phagosome通路作用机制

基于实时无标记细胞分析技术时间维度特征的体外抗肿瘤活性评价新策略

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中国药理学通报 2024年第3期40卷 592-598页

作者：刘芳彤邢淑雁刘孝云叶冬雪杨佳张国英容蓉杨勇山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室山东济南250355 山东中医药大学中医药基础研究山东省重点实验室山东济南250355 山东中医药大学山东省中医药抗病毒工程研究中心山东济南250355

目的基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis,RTCA)技术,以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析,建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法应用RTCA Software Pro数据分析及... 详细信息

目的基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis,RTCA)技术,以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析,建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法应用RTCA Software Pro数据分析及GraphPad Prism、Origin Pro做图,分别采用终点法和时间维度表征黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷、顺铂受试液/药的体外抗A549、H1299肺腺癌活性。结果①受试液/药对A549及H1299细胞在24 h、48 h终点法中的EC_(50)值有的存在较大差异。②采用四参数方程拟合曲线的相关系数>0.9,EC_(50)动态变化相对稳定期(相邻4点EC_(50)线性拟合|斜率|≤1)计算此时间维度内的EC_(50)值。黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对A549细胞的EC_(50)分别为52.97±1.75μmol·L^(-1)(16~48 h)、62.88±2.91μmol·L^(-1)(32.25~48 h)、78.84±0.33μmol·L^(-1)(21.5~29.75 h)、13.57±1.54μmol·L^(-1)(27.5~48 h);黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对H1299细胞的EC_(50)分别为43.71±1.26μmol·L^(-1)(19.5~48 h)、47.23±1.19μmol·L^(-1)(14~48 h)、39.45±0.24μmol·L^(-1)(12.75~46.25 h)、25.97±4.76μmol·L^(-1)(10.25~48 h)。显示受试液/药抗肿瘤起效的时间窗口期不同。结论基于RTCA技术,选用拟合度好、稳定并带有时间维度特征的EC_(50)数据用于抗肿瘤活性评价将更加精确和合理。此外,这种区分开不同有效时间的抗肿瘤药物方法可为临床联合用药的给药时机提供参考,本思路也将为其他体外相关研究提供借鉴。

关键词： RTCA技术时间维度特征抗肿瘤活性 EC_(50) 肺腺癌新策略