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基于Nrf2/GPX4信号通路探讨半夏泻心汤诱导胃癌细胞铁死亡的机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第6期30卷 10-19页

作者：李灵李亚星王雪邱啸郭炜黄海量刘西建韩涛山东中医药大学中医学院济南250355 山东中医药大学实验中心济南250355 山东中医药大学康复学院济南250355

目的:观察半夏泻心汤(BXT)对人胃癌HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响及其作用机制。方法:采用细胞增殖与活性检测法(CCK-8)检测不同浓度的BXT含药血清(5%、10%、20%)对HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响;线粒体膜电位探针(TMRE)检测... 详细信息

目的:观察半夏泻心汤(BXT)对人胃癌HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响及其作用机制。方法:采用细胞增殖与活性检测法(CCK-8)检测不同浓度的BXT含药血清(5%、10%、20%)对HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响;线粒体膜电位探针(TMRE)检测细胞内线粒体膜电位表达,采用试剂盒对铁离子(Fe^(2+))含量、脂质过氧化物(LPO)与超氧化物歧化酶(SOD)活性进行检测,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测糖原合成激酶3β(GSK3β)、磷酸化GSK3β(p-GSK3β)、核转录因子E2相关因子2(Nrf2)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的蛋白表达水平,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、重链溶质载体家族3成员2(SLC3A2)、转铁蛋白受体3(TFRC)和肿瘤蛋白P53(TP53)mRNA表达。结果:CCK-8结果显示含药血清干预3种胃癌细胞24 h,与空白组比较,BXT组与卡培他滨组均可显著降低胃癌细胞存活率(P<0.01);含药血清干预胃癌细胞48 h,与空白组比较,卡培他滨组与BXT组均可明显降低3种胃癌细胞存活率,BXT组呈现剂量依赖,以20%效果最明显(P<0.01)。在铁死亡生化指标方面,与空白组比较,BXT组与卡培他滨组可以显著降低胃癌细胞中线粒体膜电位表达、SOD活性(P<0.01),显著提高LPO、Fe^(2+)的含量(P<0.01),从而提高胃癌细胞对铁死亡的敏感。在Nrf2/GPX4通路方面,与空白组比较,BXT组可以通过降低胃癌细胞中p-GSK3β、Nrf2、GPX4蛋白表达(P<0.01),提高SLC7A11、SLC3A2 mRNA表达(P<0.05),提高胃癌细胞中GSK3β的蛋白表达(P<0.01),提高TP53、TFRC mRNA表达(P<0.05,P<0.01),抑制Nrf2/GPX4通路诱导胃癌细胞发生铁死亡。与卡培他滨组比较,20%BXT组效果更为明显。结论:半夏泻心汤可以通过抑制Nrf2/GPX4通路的诱导胃癌细胞HGC-27、MKN-45、AGS发生铁死亡。

关键词：半夏泻心汤胃癌铁死亡核因子E2相关因子2(Nrf2) 谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)

基于实时无标记细胞分析技术时间维度特征的体外抗肿瘤活性评价新策略

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中国药理学通报 2024年第3期40卷 592-598页

作者：刘芳彤邢淑雁刘孝云叶冬雪杨佳张国英容蓉杨勇山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室山东济南250355 山东中医药大学中医药基础研究山东省重点实验室山东济南250355 山东中医药大学山东省中医药抗病毒工程研究中心山东济南250355

目的基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis,RTCA)技术,以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析,建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法应用RTCA Software Pro数据分析及... 详细信息

目的基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis,RTCA)技术,以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析,建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法应用RTCA Software Pro数据分析及GraphPad Prism、Origin Pro做图,分别采用终点法和时间维度表征黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷、顺铂受试液/药的体外抗A549、H1299肺腺癌活性。结果①受试液/药对A549及H1299细胞在24 h、48 h终点法中的EC_(50)值有的存在较大差异。②采用四参数方程拟合曲线的相关系数>0.9,EC_(50)动态变化相对稳定期(相邻4点EC_(50)线性拟合|斜率|≤1)计算此时间维度内的EC_(50)值。黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对A549细胞的EC_(50)分别为52.97±1.75μmol·L^(-1)(16~48 h)、62.88±2.91μmol·L^(-1)(32.25~48 h)、78.84±0.33μmol·L^(-1)(21.5~29.75 h)、13.57±1.54μmol·L^(-1)(27.5~48 h);黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对H1299细胞的EC_(50)分别为43.71±1.26μmol·L^(-1)(19.5~48 h)、47.23±1.19μmol·L^(-1)(14~48 h)、39.45±0.24μmol·L^(-1)(12.75~46.25 h)、25.97±4.76μmol·L^(-1)(10.25~48 h)。显示受试液/药抗肿瘤起效的时间窗口期不同。结论基于RTCA技术,选用拟合度好、稳定并带有时间维度特征的EC_(50)数据用于抗肿瘤活性评价将更加精确和合理。此外,这种区分开不同有效时间的抗肿瘤药物方法可为临床联合用药的给药时机提供参考,本思路也将为其他体外相关研究提供借鉴。

关键词： RTCA技术时间维度特征抗肿瘤活性 EC_(50) 肺腺癌新策略

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细胞衰老与特发性肺纤维化药物治疗研究进展

中国药理学通报 2024年第4期40卷 601-605页

作者：任正肖张颖颖车萍李紫薇朱庆均山东中医药大学实验中心山东中医药大学中医学院微生物教研室山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的破坏性肺部疾病,它的特点是细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和纤连蛋白)在肺间质中沉积,导致呼吸衰竭。我们对IPF的病理生物学的理解仍然不完整;然而,人们普遍认为,衰老... 详细信息

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的破坏性肺部疾病,它的特点是细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和纤连蛋白)在肺间质中沉积,导致呼吸衰竭。我们对IPF的病理生物学的理解仍然不完整;然而,人们普遍认为,衰老是该疾病的主要危险因素。衰老是一个复杂的过程,以不可逆的细胞周期停滞和分泌衰老相关的表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)为特征,导致衰老细胞不断累积和炎症发生。细胞衰老与IPF疾病进展密切相关。该文主要探讨细胞衰老的分子机制,端粒缩短、线粒体功能障碍、自噬不足及细胞凋亡抵抗等细胞衰老相关的各种诱发因素在IPF发病中的作用以及用于治疗IPF疾病的抗衰老药物,为将来治疗IPF提供理论依据和治疗方法。

关键词：特发性肺纤维化细胞衰老衰老相关表型端粒缩短线粒体功能障碍自噬不足细胞凋亡抵抗治疗

芒柄花素诱导肺癌细胞焦亡并抑制PD-L1介导的免疫逃逸

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药物评价研究 2024年第5期47卷 971-981页

作者：张振勇李肖李保宏邹艺璇刘君秋陈子超张振山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355

目的探究芒柄花素抑制非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的作用机制。方法MTT法、细胞划痕和克隆形成实验考察芒柄花素(20~100μmol·L^(−1))对A549细胞增殖、迁移和克隆形成的抑制作用;A549细胞预孵育芒柄花素24 h后,使用Hoechst 33342细胞... 详细信息

目的探究芒柄花素抑制非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的作用机制。方法MTT法、细胞划痕和克隆形成实验考察芒柄花素(20~100μmol·L^(−1))对A549细胞增殖、迁移和克隆形成的抑制作用;A549细胞预孵育芒柄花素24 h后,使用Hoechst 33342细胞核染色定位,加入经过Dil标记的Jurkat细胞(人T淋巴细胞白血病细胞)共培养30 min,使用激光共聚焦拍摄2种细胞的共定位图像;建立A549-Jurkat细胞共培养模型,MTT和结晶紫染色法检测芒柄花素对A549细胞活性的影响;试剂盒法检测A549细胞线粒体膜电位(JC-1染色)和谷胱甘肽(GSH)水平探究芒柄花素对线粒体应激的诱导作用;Western blotting法考察芒柄花素对A549细胞线粒体应激后非经典焦亡相关蛋白和PD-L1蛋白表达的影响。结果与对照组比较,芒柄花素显著抑制A549细胞的增殖、迁移和克隆形成能力(P<0.01、0.001),增强细胞共培养模型中T细胞的募集和杀伤作用(P<0.01、0.001);芒柄花素可诱导A549细胞线粒体应激,诱导线粒体膜电位下降,显著降低细胞GSH水平(P<0.05、0.01),显著上调bcl-2相关x蛋白(BAX)、裂解的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3(cleaved-Caspase-3)、穿孔素蛋白E(Gasdermin E)-N蛋白表达诱导细胞焦亡(P<0.01、0.001),同时显著下调p-磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、核因子κB(NF-κB)、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)蛋白表达抑制免疫逃逸(P<0.05、0.001)。结论芒柄花素具有诱导NSCLC细胞焦亡并阻断免疫逃逸的作用,其机制为一方面可通过诱导A549细胞线粒体应激,促进细胞焦亡招募T细胞,增强肿瘤免疫;另一方面抑制p-PI3K/Akt/NF-κB信号轴,进而降低PD-L1蛋白表达,抑制A549细胞免疫逃逸。

关键词：芒柄花素非小细胞肺癌线粒体应激细胞焦亡细胞程序性死亡-配体1(PD-L1) 免疫逃逸

基于数据挖掘的清热解毒方治疗银屑病用药规律及其作用机制研究

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药物评价研究 2024年第4期47卷 850-861页

作者：姜昊马文珂时沙沙王振国宋咏梅满帅何珊山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355 山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学中医文献与文化研究院山东济南250355

目的探讨银屑病使用清热解毒类方剂治疗的用药规律,预测清热解毒类方治疗银屑病的常用药物组合,针对最常用药物组合,分析其单用及合用的擅治证型和临床常用剂量,并探讨其分用与合用治疗银屑病的潜在作用机制,为临床用药提供依据。方法... 详细信息

目的探讨银屑病使用清热解毒类方剂治疗的用药规律,预测清热解毒类方治疗银屑病的常用药物组合,针对最常用药物组合,分析其单用及合用的擅治证型和临床常用剂量,并探讨其分用与合用治疗银屑病的潜在作用机制,为临床用药提供依据。方法检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普生物医学数据库(VIP)和PubMed数据库中使用清热解毒类方治疗银屑病的相关文献,并对文献处方中所用的中药进行频数、聚类及关联分析,基于关联规则,选择具有较高置信度和较高支持度的药物组合,检索筛选其活性成分和靶点,并进行基因本体(GO)功能富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果经过检索,根据纳入和排除标准,共纳入文献162篇,包含处方129首,涉及中药159味,累计使用频次1448次,生地黄、土茯苓、赤芍、牡丹皮、甘草等高频药物21味,其中以清热药、苦寒药居多,大多归入肝经;关联分析得到支持度最高、关联性较强的药物组合为“生地黄-赤芍”;聚类分析得到3个聚类。网络药理学得到生地黄的潜在活性成分17个,与银屑病相关靶点79个,赤芍的潜在活性成分15个,与银屑病相关的靶点91个,“生地黄-赤芍”与银屑病相关的靶点114个,“生地黄-赤芍”所富集的信号通路包含了两者共有的多条经典信号通路,主要涉及癌症相关通路、脂质与动脉粥样硬化通路、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、缺氧诱导因子(HIF)-1信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、Th17细胞分化通路等。结论清热解毒类方治疗银屑病中的核心药物组合为生地黄-赤芍,单用可能通过不同的信号通路来治疗单一证型银屑病,组合使用则可能通过多个成分干预多个靶点、进而调控多条银屑病相关的信号通路来对不同证型或多证型的银屑病发挥治疗作用。

关键词：银屑病清热解毒数据挖掘网络药理学配伍规律生地黄赤芍

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雷公藤治疗乳腺癌及其骨转移的药理研究进展

中药新药与临床药理 2024年第8期35卷 1272-1280页

作者：张静李静蔚陈子超李保宏邹艺璇刘辉张秀云张振山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学第一附属医院山东济南250035 山东中医药大学实验中心山东济南250355

乳腺癌是全球高发恶性肿瘤之一,骨转移是乳腺癌全周期的常见并发症,易形成“肿瘤-骨微环境”的恶性循环,从而导致骨相关事件的发生,如骨痛、病理性骨折和高钙血症等。研究发现雷公藤有效成分具有抗乳腺癌和调控骨微环境的作用,包括抑制... 详细信息

乳腺癌是全球高发恶性肿瘤之一,骨转移是乳腺癌全周期的常见并发症,易形成“肿瘤-骨微环境”的恶性循环,从而导致骨相关事件的发生,如骨痛、病理性骨折和高钙血症等。研究发现雷公藤有效成分具有抗乳腺癌和调控骨微环境的作用,包括抑制肿瘤细胞增殖和迁移、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞自噬、调控成骨细胞的骨形成、抑制破骨细胞的骨吸收、促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化以及调控免疫微环境等,有助于抑制乳腺癌及其骨转移。该文系统性地综述了雷公藤防治乳腺癌及其骨转移的药理研究进展,并分析了当前研究的局限性及应用前景。

关键词：雷公藤活性成分乳腺癌骨转移恶性循环骨微环境

基于^(1)H NMR代谢组学与网络药理学的复方宁神精油抗失眠组分物质基础及作用机制研究

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药学学报 2024年第8期59卷 2313-2325页

作者：柴青张宏斌吴立东王婧毅李海超刘玉红刘红燕蒋海强田振华山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东欣悦健康科技有限公司山东滨州256600 山东中医药大学实验中心山东济南250355 山东省中医药基础研究重点实验室山东济南250355 山东中医药大学教育部中医药经典理论重点实验室山东济南250355

本文应用GC-MS、网络药理学与^(1)H NMR代谢组学技术相结合,研究复方宁神精油抗失眠的物质基础与作用机制。通过GC-MS分析复方宁神精油的主要挥发性成分,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及GeneCards、OMIM、Drugbank等数据... 详细信息

本文应用GC-MS、网络药理学与^(1)H NMR代谢组学技术相结合,研究复方宁神精油抗失眠的物质基础与作用机制。通过GC-MS分析复方宁神精油的主要挥发性成分,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及GeneCards、OMIM、Drugbank等数据库预测失眠相关靶点。腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)复制大鼠失眠模型。动物实验经山东中医药大学动物伦理委员会批准(伦理号:SDUTCM20221025010)。以行为学相关指标评价复方宁神精油对大鼠焦虑行为的调节作用;采用酶联免疫法检测大鼠血清中促肾上腺激素释放激素(CRH)、促肾上腺激素(ACTH)、褪黑素(MT)含量;取大鼠血清、海马进行^(1)H NMR代谢组学检测大鼠血清海马中内源性代谢物变化,指认差异代谢物并构建代谢通路。结果显示,模型组大鼠旷场实验运动距离、高架十字迷宫实验进入开放臂次数及时间均显著降低(P<0.05,P<0.01);复方宁神精油干预后,大鼠行为学指标均不同程度改善。模型组大鼠血清CRH、ACTH含量均显著升高(P<0.05,P<0.01),MT含量显著降低(P<0.01);干预后,血清CRH、ACTH含量均不同程度降低,且能回调MT含量。^(1)H NMR代谢组学共筛选10种与失眠相关的潜在生物标志物,涉及到6条潜在的代谢通路。通过GC-MS共检测出复方宁神精油35个成分,复方宁神精油主要成分靶点与失眠疾病靶点取交集,共筛选出172个交集基因,核心靶点26个。研究表明复方宁神精油干预PCPA所致失眠大鼠的作用机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴轴相关激素,调控机体氨基酸代谢、脂质代谢和胆碱代谢有关。

关键词：复方宁神精油失眠旷场实验高架十字迷宫核磁共振代谢组学网络药理学

电针干预对单眼形觉剥夺弱视大鼠视皮层突触结构及视觉诱发电位的影响

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辽宁中医杂志 2024年第4期51卷 182-187,I0002页

作者：路致远毕爱玲吴建峰卢秀珍山东中医药大学山东济南250014 山东中医药大学附属眼科医院山东济南250002

目的探讨电针刺激对单眼形觉剥夺Long Evans大鼠视皮层中蛋白激酶C zeta(protein kinase C zeta,PKCζ)、突触素(synaptophysin,Syn)及突触后致密蛋白95(postsynaptic density-95,PSD-95)表达影响,观察电针干预对弱视眼视觉电生理功能改变及初级视皮层中星形胶质细胞数量的改变。方法选取48只Long Evans大鼠新生幼鼠,随机分为正常对照组、弱视模型组、电针治疗组、假穴治疗组。正常对照组不做任何处理,弱视模型组、电针治疗组及假穴治疗组对幼鼠右眼单眼缝合建立弱视模型,电针治疗组和假穴治疗组在生后30 d开始电针刺激。采用闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potential,F-VEP)对各组大鼠右眼视觉电生理功能进行检测;应用蛋白免疫印迹技术(western blotting,WB)检测大鼠左侧初级视皮层V1M中PKCζ、Syn及PSD-95的表达量;借助免疫荧光技术和星形胶质细胞特异性标志物胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)观察大鼠左侧初级视皮层V1M区中星形胶质细胞数量的变化。结果F-VEP结果显示,与正常对照组相比,弱视模型组或假穴治疗组P2波幅明显降低(P<0.01),P2潜伏期可见延长(P<0.05),电针治疗组P2波幅略低(P<0.05),P2潜伏期差异无统计学意义;与弱视模型组或假穴治疗组相比,电针治疗组的P2波幅增加(P<0.05),P2潜伏期变短(P<0.05)。蛋白免疫印迹结果显示,与正常对照组相比,弱视模型组或假穴治疗组PKCζ表达量减少(P<0.05),Syn及PSD-95表达均明显降低(P<0.01),电针治疗组PKCζ、Syn及PSD-95表达差异无统计学意义;与弱视模型组或假穴治疗组相比,电针治疗组PKCζ、Syn及PSD-95表达均明显增加(P<0.05);免疫荧光结果显示,与正常对照组相比,弱视模型组或假穴治疗组中GFAP阳性面积显著减少(P<0.01),而电针治疗组中GFAP阳性面积差异无统计学意义;与弱视模型组或假穴治疗组相比,电针治疗组中GFAP阳性面积明显增加,但差异无统计学意义。结论电针刺激可以促进单眼形觉剥夺弱视大鼠初级视皮层中PKCζ、Syn及PSD-95的表达,增加弱视眼对侧初级视皮层V1M区的星形胶质数量,调节突触可塑性,改善大鼠弱视眼视觉电生理功能。

关键词：单眼形觉剥夺 PKCζ 突触可塑性星形胶质细胞 F-VEP

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PCOS中的自噬异常及中医药靶向干预的研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：杨鑫鑫贾志诚石梦雨李永谦王培璇郭颖山东中医药大学第一临床医学院山东中医药大学中医学院山东中医药大学附属医院生殖与遗传中心

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的妇科内分泌和生殖功能障碍性疾病，主要临床表现为排卵障碍、胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖等，该病的发生发展与细胞凋亡、自噬、氧化应激、炎症反应等生物调控过程... 详细信息

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的妇科内分泌和生殖功能障碍性疾病，主要临床表现为排卵障碍、胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖等，该病的发生发展与细胞凋亡、自噬、氧化应激、炎症反应等生物调控过程密切相关。自噬作为一种维持细胞稳态的清除机制，在维持卵母细胞生长、发育和成熟过程中发挥着关键作用，探究疾病发生发展过程中的自噬机制，有助于设计通过调控自噬干预PCOS的治疗方法。现有研究表明，自噬在PCOS的发病过程中起着重要作用1， 2，能够多层次、多途径、多靶点影响疾病进展。中医药通过靶向自噬信号通路、调控因子、以及非编码单链RNA分子的表达，来调控PCOS患者卵巢颗粒细胞自噬或子宫内膜自噬，从而缓解炎症、调节PCOS代谢障碍、平衡激素水平，有效改善PCOS胰岛素抵抗、高雄激素血症、排卵障碍等病理状态。该文章对治疗PCOS的中药复方和中药提取物以及涉及的主要自噬通路和调控因子进行归纳总结，以期从中医药调控自噬的角度为今后PCOS的治疗提供相关参考和建议。

关键词：多囊卵巢综合征自噬信号通路调控因子机制中药复方中药提取物