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激活α7nAchR促进肥胖小鼠的脂肪稳态和米色脂肪生成及产热作用

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南方医科大学学报 2024年第3期44卷 499-506页

作者：包汉生王苏童吕穆杰王永成姜萍李晓山东中医药大学山东济南250355 山东中医药大学附属医院山东济南250014

目的观察肥胖小鼠脂肪组织形态学改变以及脂代谢、炎症等相关指标的异常表现,探索激活α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAchR)促进肥胖机体白色脂肪米色化产热的作用机制。方法取诱导成肥胖小鼠40只和10只低脂进食小鼠,分为空白组、高脂组、... 详细信息

目的观察肥胖小鼠脂肪组织形态学改变以及脂代谢、炎症等相关指标的异常表现,探索激活α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAchR)促进肥胖机体白色脂肪米色化产热的作用机制。方法取诱导成肥胖小鼠40只和10只低脂进食小鼠,分为空白组、高脂组、模型组、激动剂组、抑制剂组(10只/组)。苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠附睾白色脂肪组织,评估细胞数量、大小及形态。ELISA检测白色脂肪组织肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL1β)、白细胞介素10(IL10)、转化生长因子-β(TGF-β)表达水平。qRT-PCR检测白色脂肪一氧化氮合酶(iNOS)、精氨酸酶1(Arg1)mRNA。PCR检测解偶联蛋白(UCP-1)、PR结构域蛋白16(PRDM-16)、线粒体生成的关键调节因子(PGC-1α)mRNA水平。Western blot检测白色脂肪核转录因子P65(NF-κB P65)、磷酸化蛋白酪氨基酸激酶2(p-JAK2)、磷酸化传导及转录激活因子3(p-STAT3)表达水平。结果与空白组比较,高脂组体质量明显增加(P<0.01),白色脂肪组织中出现较多脂肪空泡,脂滴明显增大,iNOS mRNA及TNF-α、IL-1β水平升高(P<0.01),而Arg-1 mRNA及IL-10、TGF-β水平降低(P<0.01);而与模型组相比,药物干预的3组体质量均有所减轻(P<0.05),白色脂肪中脂滴缩小。激动剂组白色脂肪中PRDM-16、PGC-1α、UCP-1 mRNA下降最为明显。而激动剂组TNF-α、IL-1β水平降低(P<0.05,P<0.01),IL-10、TGF-β水平升高(P<0.01),M1/M2巨噬细胞比值降低。结论激活α7 nAchR后可以改善应用β3受体激动剂产生的白色脂肪组织稳态受损,促进白色脂肪中M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化减轻白色脂肪炎症反应,促进白色脂肪组织米色化,提高米色化产热效能。

关键词：肥胖白色脂肪组织 α7 nAchR 产热炎症反应

整合生物信息学与实验验证解析黄芪-莪术药对抗肝癌配伍机制

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中草药 2024年第1期55卷 114-126页

作者：鲍宁陈子超刘名玉赵春芹李肖张振山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355

目的整合生物信息学、网络药理学及分子对接技术预测黄芪-莪术药对抗肝癌配伍机制,并进行细胞实验验证。方法利用R软件包Limma分析GEO数据库中肝癌基因表达数据,筛选肝癌靶点;通过TCMSP数据库结合文献报道,筛选潜在活性成分;采用TCMSP、... 详细信息

目的整合生物信息学、网络药理学及分子对接技术预测黄芪-莪术药对抗肝癌配伍机制,并进行细胞实验验证。方法利用R软件包Limma分析GEO数据库中肝癌基因表达数据,筛选肝癌靶点;通过TCMSP数据库结合文献报道,筛选潜在活性成分;采用TCMSP、SEA和SwissTargetPrediction数据库进行成分靶点预测,筛选抗肝癌靶点;对靶点进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析;构建蛋白质-蛋白质相互作用网络、成分-靶点网络、关键成分-靶点-通路网络,并结合网络贡献指数,筛选关键肝癌靶点、关键抗肝癌成分及其靶点、核心抗肝癌成分及其靶点;使用Autodock Vina软件对核心成分与核心靶点进行分子对接;通过细胞实验,验证所预测成分抗肝癌活性及其作用机制。结果预测得到黄芪-莪术抗肝癌活性成分33个,抗肝癌靶点180个,关键肝癌靶点112个;筛选后得到关键成分29个,对应靶点15个;KEGG通路分析显示关键成分主要通过协同影响细胞周期、细胞衰老、p53信号通路等发挥配伍作用;进一步筛选得到核心成分6个(黄芪中黄芪皂苷Ⅱ、黄芪甲苷、芒柄花素,莪术中莪术醇、姜黄素、双去甲氧基姜黄素),对应靶点5个[细胞周期蛋白依赖性激酶1(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)、DNA拓扑异构酶2A(topoisomerase 2A,TOP2A)、极光激酶B(aurora B,AURKB)、检查点蛋白激酶1(check point kinase 1,CHEK1)、AURKA]。细胞实验结果显示,黄芪-莪术药对6个核心成分均对HepG2细胞增殖具有显著的抑制作用(P<0.01),且黄芪皂苷Ⅱ与双去甲氧基姜黄素具有协同增效作用;黄芪皂苷Ⅱ与双去甲氧基姜黄素可通过下调细胞周期相关蛋白表达水平(P<0.05、0.01),进而阻滞细胞周期。结论黄芪-莪术药对的多种活性成分通过作用于相同或不同靶点抑制细胞周期、p53信号通路等相同或不同相关信号关通路,从而发挥协同配伍抗肝癌作用。

关键词：黄芪莪术肝癌配伍机制生物信息学网络药理学细胞周期黄芪皂苷Ⅱ 双去甲氧基姜黄素

基于PI3K/Akt/HIF-1α通路探讨桂枝茯苓胶囊-散结镇痛胶囊-宫血宁胶囊联用抑制子宫腺肌病进展的作用机制

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中草药 2024年第3期55卷 842-852页

作者：王楚矗王信于敏敏王哲曹涵师伟刘志勇山东中医药大学山东济南250355 山东中医药大学附属医院山东济南250014

目的探究桂枝茯苓胶囊-散结镇痛胶囊-宫血宁胶囊联用(GSG)方案对人子宫腺肌病异位内膜衍生细胞(adenomyosis derived cells,AMDC)异常增殖的抑制作用,评价对子宫腺肌病(adenomyosis,AM)模型小鼠的改善效果,并探讨相关分子机制。方法提取... 详细信息

目的探究桂枝茯苓胶囊-散结镇痛胶囊-宫血宁胶囊联用(GSG)方案对人子宫腺肌病异位内膜衍生细胞(adenomyosis derived cells,AMDC)异常增殖的抑制作用,评价对子宫腺肌病(adenomyosis,AM)模型小鼠的改善效果,并探讨相关分子机制。方法提取AMDC原代细胞并培养,采用CCK-8法检测GSG对AMDC活力的影响;采用克隆形成实验、EdU增殖检测实验确定GSG对AMDC克隆形成和增殖能力的影响。新生ICR小鼠滴喂他莫昔芬制备AM模型,分为对照组、模型组、复方米非司酮(3.25 mg/kg)组和GSG低、中、高剂量(0.635、1.270、2.539 g/kg)组,给药干预后,采用苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察小鼠子宫、肝、脾和肾的形态学改变;免疫组化法检测子宫组织中磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(phosphorylated phosphatidylinositol 3-kinase,p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,p-Akt)和缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的表达;检测血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)活性和血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平。结果GSG能有效抑制AMDC活力和克隆形成能力,并呈剂量相关性地抑制AMDC增殖能力(P<0.001)。子宫HE染色结果显示,模型组子宫内膜与肌层边界模糊,多处腺体深度侵入子宫肌层;GSG低剂量组边界欠清晰,有腺体侵入子宫肌层,浸润深度减轻,数量减少;复方米非司酮组和GSG中剂量组边界较清晰,偶见腺体侵入肌层;GSG高剂量组边界清晰,少见明显腺体侵入肌层。免疫组化结果表明,与对照组比较,模型组子宫组织p-PI3K、p-Akt和HIF-1α表达显著增加(P<0.01、0.001);与模型组比较,各给药组p-PI3K、p-Akt的表达显著降低(P<0.01、0.001),复方米非司酮组和GSG中、高剂量组HIF-1α的表达显著降低(P<0.05、0.01)。各组肝、脾和肾形态学均未见明显改变,血清ALT活性和BUN水平无显著性差异。结论GSG方案在体内实验中可通过抑制PI3K/Akt/HIF-1α通路阻断AM进展,所选GSG剂量在动物体内未见明显不良反应,是潜在的AM治疗方案。

关键词：桂枝茯苓胶囊-散结镇痛胶囊-宫血宁胶囊联用子宫腺肌病子宫腺肌病异位内膜衍生细胞增殖小鼠模型磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/缺氧诱导因子-1α通路

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中医药干预铁死亡治疗炎症性肠病的研究进展

中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 245-254页

作者：商铭溶赵亚男张旭阳崔惠方赵义静刘明赵德杰山东中医药大学济南250014 山东中医药大学附属医院济南250014

炎症性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),是一种常见的消化道慢性炎症性疾病,发病率逐年攀升,因其治疗周期长,治疗难度大,迁延难愈,费用高昂,备受全球关注。探索安全有效持久的治疗方案已成为全球亟待解决的问题。IBD... 详细信息

炎症性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),是一种常见的消化道慢性炎症性疾病,发病率逐年攀升,因其治疗周期长,治疗难度大,迁延难愈,费用高昂,备受全球关注。探索安全有效持久的治疗方案已成为全球亟待解决的问题。IBD病机复杂,包括肠黏膜损伤、内环境紊乱、炎症反应等,近年研究发现铁死亡也是IBD的重要致病因素之一。铁死亡作为一种新的非凋亡性细胞死亡方式,主要特点表现为铁依赖性、脂质过氧化和氧化还原系统失衡,有研究表明,抑制肠上皮细胞铁死亡可以起到肠黏膜保护作用,靶向干预铁死亡或许是治疗IBD的新方向。IBD以药物治疗为主,包括皮质类固醇、氨基水杨酸盐、生物制剂和免疫调节剂等,但是易耐药、不良反应较多,而中医药具有价格低廉、耐药性低、不良反应少等独特的优势,在治疗IBD方面积累了丰富的经验。有学者证实中医药可以抑制铁死亡的发生,最新研究表明中医药一方面可以抑制肠道细胞铁依赖性脂质过氧化,另一方面可以提高肠道黏膜抗氧化、抗炎能力,从而起到治疗IBD的作用,越来越多的研究表明中医药或许通过干预铁死亡治疗IBD。该文通过探讨中医药干预铁死与中医药治疗炎症性肠病的相关性,讨论铁死亡在IBD中的可能作用机制,以期为IBD的诊疗提供依据。

关键词：炎症性肠病溃疡性结肠炎克罗恩病铁死亡中医药研究进展

再生障碍性贫血患者外周血全外显子组高通量基因测序分析

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中国病理生理杂志 2024年第4期40卷 729-734页

作者：王金鑫李昌年王腾魏文健史镜铂王琰徐瑞荣崔思远山东中医药大学附属医院山东济南250014 山东中医药大学山东济南250355

目的:对再生障碍性贫血(再障)患者进行外周血全外显子测序,观察基因突变的类型及突变率以探讨再障的发病机制。方法:采集19例再障患者的外周血并提取单个核细胞进行全外显子测序,对所得基因进行GO和KEGG富集分析。数据采用SPSS 22.0进... 详细信息

目的:对再生障碍性贫血(再障)患者进行外周血全外显子测序,观察基因突变的类型及突变率以探讨再障的发病机制。方法:采集19例再障患者的外周血并提取单个核细胞进行全外显子测序,对所得基因进行GO和KEGG富集分析。数据采用SPSS 22.0进行统计分析,以P<0.05为存在显著差异。结果:测得19例再障患者共有2006个基因突变,参照GeneCards及OMIM数据库及患者测序结果筛选出49个基因,绘制患者基因突变图谱,发现MUC5B基因可能与再障发病相关,其突变率达100%,其余基因如ERCC6、SYNE1和WFS1等突变率均超过40%,亦可能参与再障的形成。在GO分析中其主要与细胞运动、细胞骨架及组成、蛋白结合等功能相关。KEGG通路分析中,主要是在Hippo通路、ECM-受体相互作用通路等地方富集。结论:MUC5B基因可能是造成T细胞比例失调,进而导致再障的关键基因。此外,Hippo通路可能通过调节T细胞比例、端粒酶活性等参与再障的发病机制。

关键词：再生障碍性贫血外显子测序基因突变 Hippo信号通路

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黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变的研究进展

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中草药 2024年第12期55卷 4235-4247页

作者：李冲王钰张文静韩冰冰张义敏山东中医药大学山东济南250355

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是指糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关症状的慢性并发症,是足部溃疡、感染和截肢的高危因素。临床主要采用疼痛管理、控制血糖和营养神经的药物治疗,多产生耐药性和不良反应... 详细信息

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是指糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关症状的慢性并发症,是足部溃疡、感染和截肢的高危因素。临床主要采用疼痛管理、控制血糖和营养神经的药物治疗,多产生耐药性和不良反应,治疗效果并不理想。研究发现黄芪桂枝五物汤(Huangqi Guizhi Wuwu Decoction,HGD)在防治DPN方面具有较好的效果,通过对HGD治疗DPN的药效基础、临床应用及相关作用机制进行综述,为HGD治疗DPN的进一步开发利用提供理论依据和参考。

关键词：黄芪桂枝五物汤糖尿病周围神经病变药效物质基础降血糖抗炎镇痛抗氧化应激

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当归挥发油的化学成分和药理作用研究进展

中国现代应用药学 2024年第7期41卷 1006-1014页

作者：石玉李梦琦杨诗宇胡豫孙文秀李凌军山东中医药大学济南250355

当归是中国常用的药食同源药材之一,素有“十方九归”的美称。当归挥发油是当归的主要药效成分,主要由苯酞类、萜烯类及烷烃类等多种化合物组成,其化学成分复杂,且当归的生长环境、炮制工艺、提取方法等因素均会引起当归挥发油成分含量... 详细信息

当归是中国常用的药食同源药材之一,素有“十方九归”的美称。当归挥发油是当归的主要药效成分,主要由苯酞类、萜烯类及烷烃类等多种化合物组成,其化学成分复杂,且当归的生长环境、炮制工艺、提取方法等因素均会引起当归挥发油成分含量的变化。当归挥发油具有降血压、保护缺血再灌注损伤部位、平喘、抗炎及抗肿瘤等多种药理活性,临床应用价值较高。本文通过查阅近十年来国内外有关文献,对当归挥发油的化学成分进行梳理,汇总了影响当归挥发油化学成分的诸多因素,重点综述了其降血压、保护缺血再灌注损伤部位、平喘等多种活性作用,以期为当归挥发油的进一步开发利用提供参考。

关键词：当归挥发油化学成分药理作用

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融合词信息和图注意力的医学命名实体识别

计算机工程与应用 2024年第11期60卷 147-155页

作者：赵珍珍董彦如刘静张俊忠曹慧山东中医药大学济南250000

中文临床自然语言中富含大量的病历信息,对电子病历进行命名实体识别有助于建立医学辅助诊断系统,对医学领域的发展具有重要的意义,同时有利于下游任务如关系提取、建立知识图谱的实现。但中文电子病历存在中文分词困难、医学专业术语... 详细信息

中文临床自然语言中富含大量的病历信息,对电子病历进行命名实体识别有助于建立医学辅助诊断系统,对医学领域的发展具有重要的意义,同时有利于下游任务如关系提取、建立知识图谱的实现。但中文电子病历存在中文分词困难、医学专业术语多、含有特殊表达方式的问题,易造成文本特征表达错误,于是提出基于增强词信息和图注意力的医学命名实体识别研究模型,通过增强局部特征和全局特征提高网络模型的性能。由于嵌入单一的字向量进行中文实体识别易忽略文本中词信息及语义,为此在字向量中嵌入与其高度关联的词向量,既增强文本表示,又避免分词错误的问题,并且在嵌入层中嵌入了学习医疗知识的MedBert模型,该模型能根据不同语境动态生成特征向量,有助于解决电子病历中一词多义及专业词汇的问题。同时,在编码层中添加图注意力模块增强模型学习文本上下文关系的能力和对医疗特殊语法的学习。在cEHRNER和cMedQANER数据集的实验上分别获得了86.38%和84.76%的F1值,与其他模型相比有较好的鲁棒性。

关键词：图注意力匹配词命名实体识别 Bert模型

泽泻-白术药对及其活性成分防治动脉粥样硬化研究进展

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中草药 2024年第16期55卷 5735-5746页

作者：张匣邵欣欣刘青芝弭志成母伟林胡亚洁陈聪山东中医药大学山东济南250355

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种脂质驱动的免疫炎症性疾病,可引发冠心病、脑卒中等严重的心脑血管疾病,具有全球高发病率和高致死率的特点。中医认为脾运失健、痰浊阻滞是AS发生发展的内在机制,健脾化浊法为其主要治则。泽泻-... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种脂质驱动的免疫炎症性疾病,可引发冠心病、脑卒中等严重的心脑血管疾病,具有全球高发病率和高致死率的特点。中医认为脾运失健、痰浊阻滞是AS发生发展的内在机制,健脾化浊法为其主要治则。泽泻-白术为具有健脾祛湿功效的经典药对,已有研究表明该药对及其活性成分具有明确的防治AS作用,通过对泽泻-白术药对及其活性成分防治AS作用机制相关文献进行梳理,从保护血管内皮细胞(endothelial cells,ECs)功能、抑制巨噬细胞泡沫化、调节巨噬细胞M1/M2极化平衡、抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖、表型转化、延缓血管平滑肌细胞迁移、抑制血小板活化和聚集、抗炎、调节脂质代谢、影响与AS相关的风险因素等角度对其防治AS作用机制进行综述,以期为该药对防治AS的临床应用和功能性食品及药品领域的开发和综合利用提供理论依据。

关键词：泽泻-白术药对泽泻汤动脉粥样硬化 23-乙酰泽泻醇B 24-乙酰泽泻醇A 泽泻醇B 泽泻醇A 白术内酯类白术多糖