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整合生物信息学与实验验证解析黄芪-莪术药对抗肝癌配伍机制

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中草药 2024年第1期55卷 114-126页

作者：鲍宁陈子超刘名玉赵春芹李肖张振山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355

目的整合生物信息学、网络药理学及分子对接技术预测黄芪-莪术药对抗肝癌配伍机制,并进行细胞实验验证。方法利用R软件包Limma分析GEO数据库中肝癌基因表达数据,筛选肝癌靶点;通过TCMSP数据库结合文献报道,筛选潜在活性成分;采用TCMSP、... 详细信息

目的整合生物信息学、网络药理学及分子对接技术预测黄芪-莪术药对抗肝癌配伍机制,并进行细胞实验验证。方法利用R软件包Limma分析GEO数据库中肝癌基因表达数据,筛选肝癌靶点;通过TCMSP数据库结合文献报道,筛选潜在活性成分;采用TCMSP、SEA和SwissTargetPrediction数据库进行成分靶点预测,筛选抗肝癌靶点;对靶点进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析;构建蛋白质-蛋白质相互作用网络、成分-靶点网络、关键成分-靶点-通路网络,并结合网络贡献指数,筛选关键肝癌靶点、关键抗肝癌成分及其靶点、核心抗肝癌成分及其靶点;使用Autodock Vina软件对核心成分与核心靶点进行分子对接;通过细胞实验,验证所预测成分抗肝癌活性及其作用机制。结果预测得到黄芪-莪术抗肝癌活性成分33个,抗肝癌靶点180个,关键肝癌靶点112个;筛选后得到关键成分29个,对应靶点15个;KEGG通路分析显示关键成分主要通过协同影响细胞周期、细胞衰老、p53信号通路等发挥配伍作用;进一步筛选得到核心成分6个(黄芪中黄芪皂苷Ⅱ、黄芪甲苷、芒柄花素,莪术中莪术醇、姜黄素、双去甲氧基姜黄素),对应靶点5个[细胞周期蛋白依赖性激酶1(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)、DNA拓扑异构酶2A(topoisomerase 2A,TOP2A)、极光激酶B(aurora B,AURKB)、检查点蛋白激酶1(check point kinase 1,CHEK1)、AURKA]。细胞实验结果显示,黄芪-莪术药对6个核心成分均对HepG2细胞增殖具有显著的抑制作用(P<0.01),且黄芪皂苷Ⅱ与双去甲氧基姜黄素具有协同增效作用;黄芪皂苷Ⅱ与双去甲氧基姜黄素可通过下调细胞周期相关蛋白表达水平(P<0.05、0.01),进而阻滞细胞周期。结论黄芪-莪术药对的多种活性成分通过作用于相同或不同靶点抑制细胞周期、p53信号通路等相同或不同相关信号关通路,从而发挥协同配伍抗肝癌作用。

关键词：黄芪莪术肝癌配伍机制生物信息学网络药理学细胞周期黄芪皂苷Ⅱ 双去甲氧基姜黄素

GABA能神经传递在焦虑症中的作用及相关动物模型的研究进展

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中国现代应用药学 2024年第16期41卷 2288-2297页

作者：鲍晓虹叶田园程肖蕊山东中医药大学中医药创新研究院济南250355

焦虑症往往伴随着神经递质浓度的异常变化,GABA作为主要的抑制性神经递质,在焦虑症发病机制中发挥重要作用。目前治疗焦虑症的药物主要靶点涉及GABA受体、谷氨酸脱羧酶和GABA转运体。本文系统综述GABA能神经传递在焦虑症发病机制中的作... 详细信息

焦虑症往往伴随着神经递质浓度的异常变化,GABA作为主要的抑制性神经递质,在焦虑症发病机制中发挥重要作用。目前治疗焦虑症的药物主要靶点涉及GABA受体、谷氨酸脱羧酶和GABA转运体。本文系统综述GABA能神经传递在焦虑症发病机制中的作用,并介绍基于GABA能神经传递的焦虑症动物模型的最新研究进展,为进一步深入揭示焦虑症发病机制和新药研发提供借鉴。

关键词：焦虑症 GABA能神经传递 GABA受体 GABA转运体谷氨酸脱羧酶

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芒柄花素诱导肺癌细胞焦亡并抑制PD-L1介导的免疫逃逸

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药物评价研究 2024年第5期47卷 971-981页

作者：张振勇李肖李保宏邹艺璇刘君秋陈子超张振山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355

目的探究芒柄花素抑制非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的作用机制。方法MTT法、细胞划痕和克隆形成实验考察芒柄花素(20~100μmol·L^(−1))对A549细胞增殖、迁移和克隆形成的抑制作用;A549细胞预孵育芒柄花素24 h后,使用Hoechst 33342细胞... 详细信息

目的探究芒柄花素抑制非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的作用机制。方法MTT法、细胞划痕和克隆形成实验考察芒柄花素(20~100μmol·L^(−1))对A549细胞增殖、迁移和克隆形成的抑制作用;A549细胞预孵育芒柄花素24 h后,使用Hoechst 33342细胞核染色定位,加入经过Dil标记的Jurkat细胞(人T淋巴细胞白血病细胞)共培养30 min,使用激光共聚焦拍摄2种细胞的共定位图像;建立A549-Jurkat细胞共培养模型,MTT和结晶紫染色法检测芒柄花素对A549细胞活性的影响;试剂盒法检测A549细胞线粒体膜电位(JC-1染色)和谷胱甘肽(GSH)水平探究芒柄花素对线粒体应激的诱导作用;Western blotting法考察芒柄花素对A549细胞线粒体应激后非经典焦亡相关蛋白和PD-L1蛋白表达的影响。结果与对照组比较,芒柄花素显著抑制A549细胞的增殖、迁移和克隆形成能力(P<0.01、0.001),增强细胞共培养模型中T细胞的募集和杀伤作用(P<0.01、0.001);芒柄花素可诱导A549细胞线粒体应激,诱导线粒体膜电位下降,显著降低细胞GSH水平(P<0.05、0.01),显著上调bcl-2相关x蛋白(BAX)、裂解的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3(cleaved-Caspase-3)、穿孔素蛋白E(Gasdermin E)-N蛋白表达诱导细胞焦亡(P<0.01、0.001),同时显著下调p-磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、核因子κB(NF-κB)、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)蛋白表达抑制免疫逃逸(P<0.05、0.001)。结论芒柄花素具有诱导NSCLC细胞焦亡并阻断免疫逃逸的作用,其机制为一方面可通过诱导A549细胞线粒体应激,促进细胞焦亡招募T细胞,增强肿瘤免疫;另一方面抑制p-PI3K/Akt/NF-κB信号轴,进而降低PD-L1蛋白表达,抑制A549细胞免疫逃逸。

关键词：芒柄花素非小细胞肺癌线粒体应激细胞焦亡细胞程序性死亡-配体1(PD-L1) 免疫逃逸

基于肥大细胞与成纤维细胞的相互作用探讨手针针刺启动机制

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中华中医药杂志 2024年第4期39卷 1666-1670页

作者：薛玺情曾以德山东中医药大学中医药创新研究院济南250355

针刺启动是针刺效应的决定环节。目前已知,穴区内的肥大细胞脱颗粒是将针刺力信号向神经电信号转化的关键步骤,同时也被认为是针刺启动必要的指标。但是针刺力究竟如何导致肥大细胞脱颗粒这一议题尚无定论。此外,穴区中数量最多的成纤... 详细信息

针刺启动是针刺效应的决定环节。目前已知,穴区内的肥大细胞脱颗粒是将针刺力信号向神经电信号转化的关键步骤,同时也被认为是针刺启动必要的指标。但是针刺力究竟如何导致肥大细胞脱颗粒这一议题尚无定论。此外,穴区中数量最多的成纤维细胞在针刺启动过程中扮演的角色以及与肥大细胞之间的相互作用并不明朗。然而这些问题可能就是阐明针刺启动机制的关键环节。文章从机械信号在穴区的转化、肥大细胞的角色、肥大细胞对机械信号的反应、成纤维细胞可能扮演的角色以及成纤维细胞与肥大细胞之间在穴区可能发生的相互作用加以讨论,提供一个手针针刺启动研究未来的方向。

关键词：肥大细胞成纤维细胞手针针刺始动力敏细胞

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细胞衰老与特发性肺纤维化药物治疗研究进展

中国药理学通报 2024年第4期40卷 601-605页

作者：任正肖张颖颖车萍李紫薇朱庆均山东中医药大学实验中心山东中医药大学中医学院微生物教研室山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的破坏性肺部疾病,它的特点是细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和纤连蛋白)在肺间质中沉积,导致呼吸衰竭。我们对IPF的病理生物学的理解仍然不完整;然而,人们普遍认为,衰老... 详细信息

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的破坏性肺部疾病,它的特点是细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和纤连蛋白)在肺间质中沉积,导致呼吸衰竭。我们对IPF的病理生物学的理解仍然不完整;然而,人们普遍认为,衰老是该疾病的主要危险因素。衰老是一个复杂的过程,以不可逆的细胞周期停滞和分泌衰老相关的表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)为特征,导致衰老细胞不断累积和炎症发生。细胞衰老与IPF疾病进展密切相关。该文主要探讨细胞衰老的分子机制,端粒缩短、线粒体功能障碍、自噬不足及细胞凋亡抵抗等细胞衰老相关的各种诱发因素在IPF发病中的作用以及用于治疗IPF疾病的抗衰老药物,为将来治疗IPF提供理论依据和治疗方法。

关键词：特发性肺纤维化细胞衰老衰老相关表型端粒缩短线粒体功能障碍自噬不足细胞凋亡抵抗治疗

基于数据挖掘的清热解毒方治疗银屑病用药规律及其作用机制研究

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药物评价研究 2024年第4期47卷 850-861页

作者：姜昊马文珂时沙沙王振国宋咏梅满帅何珊山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355 山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学中医文献与文化研究院山东济南250355

目的探讨银屑病使用清热解毒类方剂治疗的用药规律,预测清热解毒类方治疗银屑病的常用药物组合,针对最常用药物组合,分析其单用及合用的擅治证型和临床常用剂量,并探讨其分用与合用治疗银屑病的潜在作用机制,为临床用药提供依据。方法... 详细信息

目的探讨银屑病使用清热解毒类方剂治疗的用药规律,预测清热解毒类方治疗银屑病的常用药物组合,针对最常用药物组合,分析其单用及合用的擅治证型和临床常用剂量,并探讨其分用与合用治疗银屑病的潜在作用机制,为临床用药提供依据。方法检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普生物医学数据库(VIP)和PubMed数据库中使用清热解毒类方治疗银屑病的相关文献,并对文献处方中所用的中药进行频数、聚类及关联分析,基于关联规则,选择具有较高置信度和较高支持度的药物组合,检索筛选其活性成分和靶点,并进行基因本体(GO)功能富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果经过检索,根据纳入和排除标准,共纳入文献162篇,包含处方129首,涉及中药159味,累计使用频次1448次,生地黄、土茯苓、赤芍、牡丹皮、甘草等高频药物21味,其中以清热药、苦寒药居多,大多归入肝经;关联分析得到支持度最高、关联性较强的药物组合为“生地黄-赤芍”;聚类分析得到3个聚类。网络药理学得到生地黄的潜在活性成分17个,与银屑病相关靶点79个,赤芍的潜在活性成分15个,与银屑病相关的靶点91个,“生地黄-赤芍”与银屑病相关的靶点114个,“生地黄-赤芍”所富集的信号通路包含了两者共有的多条经典信号通路,主要涉及癌症相关通路、脂质与动脉粥样硬化通路、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、缺氧诱导因子(HIF)-1信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、Th17细胞分化通路等。结论清热解毒类方治疗银屑病中的核心药物组合为生地黄-赤芍,单用可能通过不同的信号通路来治疗单一证型银屑病,组合使用则可能通过多个成分干预多个靶点、进而调控多条银屑病相关的信号通路来对不同证型或多证型的银屑病发挥治疗作用。

关键词：银屑病清热解毒数据挖掘网络药理学配伍规律生地黄赤芍

苯硼酸修饰材料在多糖类物质纯化分离中的应用研究进展

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中国现代应用药学 2024年第15期41卷 2147-2155页

作者：王诗雪王庆仙齐冬梅程肖蕊山东中医药大学中医药创新研究院济南250355 山东中医药大学实验中心济南250355

目的对苯硼酸修饰材料在多糖类物质纯化分离的应用进行总结与归纳,期望为多糖类物质纯化分离研究提供参考。方法以“苯硼酸”“修饰材料”“多糖”“纯化分离”为检索词,检索中国知网、万方文献数据库和PubMed数据库,归纳、分析和总结... 详细信息

目的对苯硼酸修饰材料在多糖类物质纯化分离的应用进行总结与归纳,期望为多糖类物质纯化分离研究提供参考。方法以“苯硼酸”“修饰材料”“多糖”“纯化分离”为检索词,检索中国知网、万方文献数据库和PubMed数据库,归纳、分析和总结苯硼酸修饰材料在多糖类物质纯化分离的应用。结果苯硼酸修饰材料用于多糖类物质纯化分离具有特异性强、效率高的优点。结论苯硼酸修饰材料为多糖类物质纯化分离提供了新思路。

关键词：苯硼酸修饰材料多糖纯化分离

黄芪甲苷与丹参酮ⅡA配伍拮抗内皮细胞糖氧剥夺损伤促进血管新生

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基于实时无标记细胞分析技术时间维度特征的体外抗肿瘤活性评价新策略

世界科学技术-中医药现代化 2024年第5期26卷 1279-1289页

作者：张蕾蔺琳武继彪李超山东中医药大学中医学院山东中医药大学中医药创新研究院

目的观察益气活血药对黄芪、丹参的有效活性成分黄芪甲苷（AstragalosideⅣ，AS-Ⅳ）与丹参酮ⅡA(Tanshinone ⅡA,Tan ⅡA)配伍拮抗内皮细胞糖氧剥夺（Oxygen-glucose deprivation,OGD）损伤的效应，探索其促进血管新生的作用及机制。... 详细信息

目的观察益气活血药对黄芪、丹参的有效活性成分黄芪甲苷（AstragalosideⅣ，AS-Ⅳ）与丹参酮ⅡA(Tanshinone ⅡA,Tan ⅡA)配伍拮抗内皮细胞糖氧剥夺（Oxygen-glucose deprivation,OGD）损伤的效应，探索其促进血管新生的作用及机制。方法通过体外培养内皮细胞建立OGD损伤模型，实验设置对照组、模型组、AS-Ⅳ组、Tan ⅡA组和配伍组。分别采用CCK-8法、Transwell、体外血管形成实验观察AS-Ⅳ与Tan ⅡA配伍对内皮细胞增殖、迁移、成管能力的影响；利用AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒检测内皮细胞的凋亡情况；免疫印迹法检测VE-cadherin、TGF-β1、VEGFA、eNOS的蛋白表达；免疫荧光法检测CD31、eNOS的蛋白表达；同时采用酶联免疫吸附法检测细胞培养上清液中一氧化氮（Nitric oxide,NO）的浓度。结果与正常对照组相比，糖氧剥夺使HUVECs增殖、迁移与成管功能受损，诱导细胞凋亡，降低VEcadherin、TGF-β1、VEGFA、CD31、eNOS的蛋白表达以及NO含量（P<0.01）。药物配伍组与模型组相比能修复损伤的内皮细胞，促进其增殖、迁移和成管，抑制糖氧剥夺诱导的细胞凋亡，提高VE-cadherin、TGF-β1、VEGFA、CD31、eNOS的蛋白表达以及NO含量（P<0.05）。结论 AS-Ⅳ与Tan ⅡA配伍具有拮抗内皮细胞糖氧剥夺损伤、激活血管新生反应的作用，其机制可能是激活eNOS，促进内皮细胞NO的生成与释放。

关键词：糖氧剥夺损伤黄芪甲苷丹参酮ⅡA 血管新生内皮细胞内皮型一氧化氮合酶一氧化氮

来源：评论

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中国药理学通报 2024年第3期40卷 592-598页

作者：刘芳彤邢淑雁刘孝云叶冬雪杨佳张国英容蓉杨勇山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355 山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学实验中心山东济南250355 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室山东济南250355 山东中医药大学中医药基础研究山东省重点实验室山东济南250355 山东中医药大学山东省中医药抗病毒工程研究中心山东济南250355

目的基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis,RTCA)技术,以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析,建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法应用RTCA Software Pro数据分析及... 详细信息

目的基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis,RTCA)技术,以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析,建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法应用RTCA Software Pro数据分析及GraphPad Prism、Origin Pro做图,分别采用终点法和时间维度表征黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷、顺铂受试液/药的体外抗A549、H1299肺腺癌活性。结果①受试液/药对A549及H1299细胞在24 h、48 h终点法中的EC_(50)值有的存在较大差异。②采用四参数方程拟合曲线的相关系数>0.9,EC_(50)动态变化相对稳定期(相邻4点EC_(50)线性拟合|斜率|≤1)计算此时间维度内的EC_(50)值。黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对A549细胞的EC_(50)分别为52.97±1.75μmol·L^(-1)(16~48 h)、62.88±2.91μmol·L^(-1)(32.25~48 h)、78.84±0.33μmol·L^(-1)(21.5~29.75 h)、13.57±1.54μmol·L^(-1)(27.5~48 h);黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对H1299细胞的EC_(50)分别为43.71±1.26μmol·L^(-1)(19.5~48 h)、47.23±1.19μmol·L^(-1)(14~48 h)、39.45±0.24μmol·L^(-1)(12.75~46.25 h)、25.97±4.76μmol·L^(-1)(10.25~48 h)。显示受试液/药抗肿瘤起效的时间窗口期不同。结论基于RTCA技术,选用拟合度好、稳定并带有时间维度特征的EC_(50)数据用于抗肿瘤活性评价将更加精确和合理。此外,这种区分开不同有效时间的抗肿瘤药物方法可为临床联合用药的给药时机提供参考,本思路也将为其他体外相关研究提供借鉴。

关键词： RTCA技术时间维度特征抗肿瘤活性 EC_(50) 肺腺癌新策略