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空间代谢组学在医药领域的应用及挑战

临床与病理杂志 2024年 759-770页

作者：舒子芹王琦哈尔滨医科大学药学院药物化学与天然药物化学教研室

生物体内代谢物的变化对于反映疾病的发生和发展过程及药物的作用机制、毒性具有重要意义。空间代谢组学是基于质谱成像的一门新技术，可直接从组织中获得代谢物的各种信息。它与传统代谢组学相比，具有周期短、无需基质、免标记等优势... 详细信息

生物体内代谢物的变化对于反映疾病的发生和发展过程及药物的作用机制、毒性具有重要意义。空间代谢组学是基于质谱成像的一门新技术，可直接从组织中获得代谢物的各种信息。它与传统代谢组学相比，具有周期短、无需基质、免标记等优势，规避了传统代谢组学损失空间信息的瓶颈。该技术应用范围涵盖肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病的分型、诊疗、预后评估，以及药物、药用活性成分研究。然而，空间代谢组学也存在一系列不足之处，如分辨率和灵敏度的相互制约关系、精确鉴定和定量检测的局限性。空间代谢组学的发展有望推动药物改良、促进合理用药。

关键词：空间代谢组学质谱疾病诊疗药物瓶颈与挑战

硫代乙酰胺诱导的小鼠肝内胆管癌模型特点研究

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 992-998页

作者：张玉梅琼沈玉先安徽医科大学基础医学院药理学教研室生物药物研究所安徽合肥230032

目的建立硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的小鼠肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)模型并探讨该模型的特点及形成机制,为ICC的病理机制和治疗药物的研究提供实验基础。方法C57BL/6J小鼠分为正常对照组和TAA组,正常对... 详细信息

目的建立硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的小鼠肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)模型并探讨该模型的特点及形成机制,为ICC的病理机制和治疗药物的研究提供实验基础。方法C57BL/6J小鼠分为正常对照组和TAA组,正常对照组小鼠饮用灭菌水,模型组小鼠饮用600 mg·L^(-1)的TAA溶液,连续饮用32周。眼球取血,检测血清中ALT、AST、DBIL和TBIL的水平;观察两组小鼠肝脏形态;HE、天狼猩红、Masson和普鲁士蓝染色观察肝脏组织病理改变;免疫组化检测CK7、CK19、Ki67、CD68、TNF-α和α-SMA的表达水平;RT-qPCR和Western blot检测ICC相关标志物mRNA和蛋白的水平;免疫荧光双标记检测肝脏组织中HNF4α+CK19+双阳性细胞。结果与正常对照组比较,TAA组小鼠肝脏表面呈细颗粒状、质硬,肝内呈肿块性病变;病理检查结果显示,肝组织有炎症细胞浸润,肿瘤细胞排列成管状,肝组织有明显的纤维化;血清中ALT、AST、DBIL和TBIL水平升高;肝脏组织中ICC标志物CK7、CK19及细胞增殖标志物Ki67表达上调;免疫细胞标志分子CD68和TNF-α表达增多,肝星状细胞活化标志物α-SMA的阳性染色增多;肝组织中出现HNF4α+CK19+双表型细胞。结论TAA可用于诱导小鼠ICC模型,该模型具有炎症免疫细胞浸润、纤维化及ICC分子标志物增高等特点,这与人类的ICC非常相似,可用于评价内源性分子和外源性药物对ICC作用的研究。

关键词：硫代乙酰胺肝内胆管癌小鼠模型肝纤维化炎症

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空间代谢组学在医药领域的应用及挑战

临床与病理杂志 2024年第5期44卷 759-770页

作者：舒子芹王琦哈尔滨医科大学药学院药物化学与天然药物化学教研室哈尔滨150081

生物体内代谢物的变化对于反映疾病的发生和发展过程及药物的作用机制、毒性具有重要意义。空间代谢组学是基于质谱成像的一门新技术,可直接从组织中获得代谢物的各种信息。它与传统代谢组学相比,具有周期短、无需基质、免标记等优势,... 详细信息

生物体内代谢物的变化对于反映疾病的发生和发展过程及药物的作用机制、毒性具有重要意义。空间代谢组学是基于质谱成像的一门新技术,可直接从组织中获得代谢物的各种信息。它与传统代谢组学相比,具有周期短、无需基质、免标记等优势,规避了传统代谢组学损失空间信息的瓶颈。该技术应用范围涵盖肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病的分型、诊疗、预后评估,以及药物、药用活性成分研究。然而,空间代谢组学也存在一系列不足之处,如分辨率和灵敏度的相互制约关系、精确鉴定和定量检测的局限性。空间代谢组学的发展有望推动药物改良、促进合理用药。

关键词：空间代谢组学质谱疾病诊疗药物瓶颈与挑战

基于网络药理学和细胞实验探讨党参治疗肠黏膜炎的作用机制

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山西医科大学学报 2024年第5期55卷 580-588页

作者：李德运闫丽秋王嘉静周江韬山西医科大学药学院中药学教研室太原030001 山西医科大学药学院药物化学教研室

目的利用网络药理学和细胞实验研究党参(Codonopsis Radix,CR)治疗肠黏膜炎(intestinal mucositis,IM)的潜在作用机制。方法从中药系统药理学数据库(TCMSP)中获取党参的化学成分,UniProt、SwissTargetPrediction数据库获得党参化学成分... 详细信息

目的利用网络药理学和细胞实验研究党参(Codonopsis Radix,CR)治疗肠黏膜炎(intestinal mucositis,IM)的潜在作用机制。方法从中药系统药理学数据库(TCMSP)中获取党参的化学成分,UniProt、SwissTargetPrediction数据库获得党参化学成分对应的靶点,在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、GeneCards数据库获得疾病相关基因,微生信数据分析平台筛选党参和IM的交集靶点,获得党参治疗IM的作用靶点。使用Cytoscape软件绘制化学成分-靶点-疾病交互网络,利用STRING数据库获取蛋白相互作用(PPI)网络图,利用注释、可视化和综合发现数据库(DAVID)进行基因本体(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。使用不同浓度的党参醇提物(0,50,100μg/mL)处理五氟尿嘧啶(5-FU,10μg/mL)刺激的小肠上皮细胞IEC-6,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞炎症因子水平,免疫组化检测细胞磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT)蛋白表达,荧光法检测细胞内活性氧(ROS)含量。结果共筛选出党参活性成分21个,对应401个靶点。肠黏膜炎相关靶点2210个,交集靶点197个。GO和KEGG富集分析显示,党参治疗肠黏膜炎主要涉及PI3K/AKT信号通路等。细胞实验结果显示,100μg/mL党参醇提物显著降低细胞炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的含量(P<0.05),上调IL-4和IL-10的含量(P<0.01),而50μg/mL党参醇提物降低细胞炎症因子TNF-α和IL-6的效果不显著,降低IL-4和IL-10的含量(P<0.05);100μg/mL党参醇提物明显降低细胞ROS水平(P<0.01),下调PI3K和AKT的表达量(P<0.01),50μg/mL党参醇提物降低细胞AKT和PI3K水平(P<0.05),降低ROS的效果不显著。结论党参可能通过调控PI3K/AKT信号通路发挥治疗肠黏膜炎的作用。

关键词：党参肠黏膜炎炎症网络药理学 PI3K/AKT信号通路

水鬼蕉碱Pancratistatin的合成方法研究进展

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有机化学 2024年第6期44卷 1793-1810页

作者：梁蕾蕾姚家灿丁凡徐畅刘丹丹昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室昆明650500 昆明医科大学基础医学院昆明650500

水鬼蕉碱(Pancratistatin)是具有显著抗肿瘤活性的天然生物碱, 包含高度羟基化六元环的异喹诺酮骨架, 有6个连续的手性中心. 芳环上取代基的区域选择性引入、内酰胺环的高效构建以及六取代环己烷的立体控制性合成是其全合成的主要挑战.... 详细信息

水鬼蕉碱(Pancratistatin)是具有显著抗肿瘤活性的天然生物碱, 包含高度羟基化六元环的异喹诺酮骨架, 有6个连续的手性中心. 芳环上取代基的区域选择性引入、内酰胺环的高效构建以及六取代环己烷的立体控制性合成是其全合成的主要挑战. 综述了水鬼蕉碱的初次合成工作, 以及2000年以来的全合成研究进展, 对合成策略和反应关键步骤进行阐述.

关键词：水鬼蕉碱消旋合成不对称合成

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曲伏前列素的合成

中国医药工业杂志 2024年第1期55卷 42-47,95页

作者：陈祥伟苏专专黄文战甘春丽哈尔滨医科大学药学院药物化学与天然药物化学教研室黑龙江哈尔滨宾150081

以苯甲酰Corey内酯(1)为起始物料,经过2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)/次氯酸钠选择性氧化、Wittig-Hornor反应、手性还原、脱苯甲酰基、三乙基氯硅烷保护羟基、内酯还原、Wittig反应、成酯、羟基保护与脱保护共10步反应,得到最终产... 详细信息

以苯甲酰Corey内酯(1)为起始物料,经过2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)/次氯酸钠选择性氧化、Wittig-Hornor反应、手性还原、脱苯甲酰基、三乙基氯硅烷保护羟基、内酯还原、Wittig反应、成酯、羟基保护与脱保护共10步反应,得到最终产物曲伏前列素(13),总收率15.3%。终产物经^(1)H NMR、^(13)C NMR和MS进行结构确证。该合成路线中使用乙醇/正己烷打浆法、甲基叔丁基醚重结晶和硅胶柱色谱等方法对各个中间体的分离纯化操作进行简化,原料易得、条件温和且可控,为国内曲伏前列素类仿制药的工业生产提供了参考。

关键词：曲伏前列素苯甲酰Corey内酯中间体合成 Wittig反应

基于四面体DNA框架的循环信号放大策略用于microRNA的电化学检测

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分析试验室 2024年第2期43卷 274-281页

作者：黄静戴志龙陈观宇饶盼详杨宁许丽兰陈敬华章溪福建医科大学药学院临床药学与药事管理学系福州350108 福建医科大学药学院药物分析学系福州350108

基于四面体DNA框架和G-四链体(G4)结构,利用靶标介导的无酶链置换循环信号放大策略,构建了一种电化学传感策略,用于microRNA-21的高灵敏检测。根据靶标(microRNA-21)序列设计四面体DNA框架发夹探针,当靶标存在时,其与四面体DNA框架上的... 详细信息

基于四面体DNA框架和G-四链体(G4)结构,利用靶标介导的无酶链置换循环信号放大策略,构建了一种电化学传感策略,用于microRNA-21的高灵敏检测。根据靶标(microRNA-21)序列设计四面体DNA框架发夹探针,当靶标存在时,其与四面体DNA框架上的发夹探针互补配对杂交,进而启动3条发夹DNA的链置换循环反应,在电极表面形成大量的“Y”型DNA。每个“Y”型DNA结构中的2个末端均有G4结构,可与血红素(hemin)形成一种具有类辣根过氧化物酶特性的G4/hemin DNAzyme,催化3,3',5,5'-四甲基联苯胺和过氧化氢的反应并产生较强的电流信号,从而用于microRNA-21的检测。当靶标不存在时,链置换反应无法启动,因而电化学信号较弱。结果显示,在1.00 fmol/L~1.00 nmol/L浓度范围内,峰电流差值(各浓度电流值-空白组电流值)与microRNA-21浓度的对数值具有良好的线性关系,线性方程为ΔI=45.04lgc+756.1,线性相关系数R^(2)=0.9987,检测限为17.92 amol/L。该方法有望用于与miRNA-21相关的肿瘤早期诊断的临床应用。

关键词：微小RNA 四面体DNA框架循环信号放大 DNAzyme 电化学传感

CHMP2B高表达促进胰腺癌发生和发展的机制

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安徽医科大学学报 2024年第9期 1551-1556页

作者：曹天宇金皓东黄灿安徽医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室安徽医科大学第一临床医学院

目的解析带电多泡体蛋白2B(CHMP2B)在胰腺癌中高表达的临床意义，探究CHMP2B在胰腺癌中的促癌机制。方法通过GEPIA网站的转录组学分析胰腺癌中CHMP2B的表达情况，探究CHMP2B的表达与胰腺癌无疾病生存率和总生存率的关系。通过Western ... 详细信息

目的解析带电多泡体蛋白2B(CHMP2B)在胰腺癌中高表达的临床意义，探究CHMP2B在胰腺癌中的促癌机制。方法通过GEPIA网站的转录组学分析胰腺癌中CHMP2B的表达情况，探究CHMP2B的表达与胰腺癌无疾病生存率和总生存率的关系。通过Western blot法检测HPNE细胞与BXPC-3、MIA PaCa-2、PANC-1三种胰腺癌细胞中CHMP2B的表达。胰腺癌在MIA PaCa-2细胞中使用Lipofectamine 2000转染CHMP2B因子的过表达质粒，通过Western blot验证在MIA PaCa-2中过表达CHMP2B质粒的过表达效果。通过克隆形成实验比较过表达CHMP2B因子对MIA PaCa-2细胞成瘤能力。CCK-8实验和Transwell实验验证过表达CHMP2B因子对MIA PaCa-2细胞增殖和迁移侵袭的影响。采用免疫荧光染色检测CHMP2B因子的细胞定位，Western blot法检测CHMP2B高表达对微管关联蛋白1轻链3B(MAP1LC3B)和重组核孔蛋白62(P62)表达的影响。结果 CHMP2B因子在胰腺癌组织中表达升高(P<0.01)。CHMP2B因子的过表达降低胰腺癌患者的总生存率和无疾病生存率(P<0.01)。人胰腺癌细胞系中CHMP2B表达量明显高于正常人胰腺导管上皮细胞。CHMP2B的高表达促进胰腺癌MIA PaCa-2细胞成瘤，同时与对照组相比CHMP2B高表达导致胰腺癌增殖、迁移和侵袭能力升高。免疫荧光染色可见CHMP2B在细胞核和细胞质中均有分布，并与膜泡分泌相关。CHMP2B的高表达促进了MAP1LC3B的表达，但是抑制了P62的表达。结论临床胰腺癌组织样本中CHMP2B的高表达与体外胰腺癌细胞系中的高表达相一致。CHMP2B分布在细胞核和细胞质，并且参与膜泡运输和溶酶体自噬，在胰腺癌细胞系MIA PaCa-2中，CHMP2B与自噬标志物MAP1LC3B表达呈正相关，并且抑制P62的表达。可知CHMP2B对胰腺癌恶性程度的促进与细胞自噬相关。CHMP2B通过调节膜泡运输和细胞自噬满足胰腺癌细胞高的营养代谢需求，进而促进胰腺癌的恶性生物学行为。

关键词： CHMP2B 膜泡运输胰腺癌溶酶体自噬 P62 MAP1LC3B

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新型叶酸受体靶向荧光探针的设计及结构优化

河北医科大学学报 2024年第10期45卷 1129-1138页

作者：张一宁罗子俊郭利霄郭炳豪刘玉衡王磊河北医科大学药学院药物化学教研室河北石家庄050017 河北医科大学药学院医用化学教研室河北石家庄050017

目的筛选多种具有高亲和力的小分子叶酸类似物作为靶向配体以及多种不同的连接基团,总结叶酸受体靶向荧光探针的合理分子设计,开发出一种优秀的新型叶酸受体靶向荧光探针。方法通过多种化学合成反应得到目标荧光探针。流式细胞术探究荧... 详细信息

目的筛选多种具有高亲和力的小分子叶酸类似物作为靶向配体以及多种不同的连接基团,总结叶酸受体靶向荧光探针的合理分子设计,开发出一种优秀的新型叶酸受体靶向荧光探针。方法通过多种化学合成反应得到目标荧光探针。流式细胞术探究荧光探针对叶酸受体的选择性,荧光显微成像实验评价荧光探针对肿瘤细胞的靶向成像能力。结果得到了目标荧光探针产物8个,其中荧光探针GT-FITC-1能够特异性结合叶酸受体并进入细胞实现荧光成像。引入谷氨酸侧链会降低细胞摄取的相对平均荧光强度,GT-FITC-2相较于GT-FITC-1下降了约17%,GT-FITC-5相较于GT-FITC-4下降了约15%,含有刚性苯环连接基团的荧光探针GT-FITC-7和GT-FITC-8相较于GT-FITC-4均增加了2~3倍,并且GT-FITC-8表现出最大的相对平均荧光强度。结论本研究设计合成的一系列荧光探针均表现出对叶酸受体的高度特异性,发现了对叶酸受体具有优异亲和力的荧光探针GT-FITC-8。

关键词：分子探针荧光素叶酸受体