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TGF-β Ⅲ型受体介导的信号通路及其在纤维化疾病中的作用

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中国药理学通报 2016年第12期32卷 1629-1634页

作者：厉歆然孙妩弋谷元婧彭文婷魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心安徽合肥230032

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在细胞的自我调控包括细胞增殖、分化、凋亡、胚胎发育、免疫监督、血管再生等过程中发挥重要作用。TGF-βⅢ型受体(TβRⅢ)是TGF-β超家族的辅助受体之一,TβRⅢ不仅能介导TGF-... 详细信息

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在细胞的自我调控包括细胞增殖、分化、凋亡、胚胎发育、免疫监督、血管再生等过程中发挥重要作用。TGF-βⅢ型受体(TβRⅢ)是TGF-β超家族的辅助受体之一,TβRⅢ不仅能介导TGF-β超家族配体依赖的Smad经典通路,还可以介导非Smad依赖的信号通路,参与调控细胞的多种信号通路,在纤维化、肿瘤、心血管系统等疾病中发挥重要作用。该文就TβRⅢ参与的信号通路及其在纤维化疾病中的作用作一综述。

关键词： TGF-βⅢ型受体纤维化疾病信号通路 β-arrestin2 Smad MAPK

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两种非酒精性脂肪性肝病小鼠模型的比较

中国药理学通报 2022年第3期38卷 470-476页

作者：单杉陈婷婷李南张胜男杞萌汪子颖魏伟孙妩弋安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心安徽合肥230032

目的观察比较两种方法诱导建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠模型效果,探索一种更为高效、符合人类发病特点的NAFLD动物造模方法。方法C57BL/6J小鼠随机分为普通饲料(ND)对照组、西方饮食(WD)饲料组、WD+CCl4组。ND组喂食普通维持饲料... 详细信息

目的观察比较两种方法诱导建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠模型效果,探索一种更为高效、符合人类发病特点的NAFLD动物造模方法。方法C57BL/6J小鼠随机分为普通饲料(ND)对照组、西方饮食(WD)饲料组、WD+CCl4组。ND组喂食普通维持饲料,WD组喂食WD饲料,WD+CCl4组小鼠在喂食WD饲料基础上腹腔注射CCl4油溶液。造模后第6、11、16周处死小鼠,HE和油红O染色观察肝脏病理学变化;生化分析仪检测血清ALT、AST、TG、T-CHO水平;ELISA检测肝组织匀浆IL^(-1)β、IL-6、TNF-α水平;Western blot检测FAS及α-SMA蛋白表达变化。结果随着造模时间延长,病理结果显示两种方法均成功建立NAFLD模型。在造模相同时间点,与WD组比较,WD+CCl4组肝脏病理更加严重,在造模后第6周开始出现肝脂肪变性,血清ALT、AST水平明显升高,TG、T-CHO含量明显增加,肝脏炎性细胞因子水平明显升高,第16周时,纤维化相关蛋白α-SMA水平明显升高,可进展至NASH阶段。WD组病程进展缓慢,在造模后第11周时出现脂肪变性,至第16周进一步加重,FAS蛋白水平高于WD+CCl4组,未出现明显炎性细胞浸润。结论WD饲料联合CCl4的方法建立NAFLD模型较单独喂食WD造模时间短且效果更好,能够在短期内进展至NASH,可作为一种较为理想的NAFLD造模方法。

关键词：非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎西方饮食饲料四氯化碳炎症纤维化

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B淋巴细胞表面分子靶向治疗类风湿关节炎的研究进展

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生理科学进展 2011年第3期42卷 175-180页

作者：王迪常艳吴育晶魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室合肥230032

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病,迄今病因尚不明确,且缺乏针对其安全有效的治疗药物。由于B淋巴细胞在RA致病机制中的重要作用,近年来不断有针对B淋巴细胞上不同靶点的治疗药物推出。这些B... 详细信息

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病,迄今病因尚不明确,且缺乏针对其安全有效的治疗药物。由于B淋巴细胞在RA致病机制中的重要作用,近年来不断有针对B淋巴细胞上不同靶点的治疗药物推出。这些B淋巴细胞靶向生物制剂包括针对CD20分子的抗CD20单克隆抗体,如rituximab、ocrelizumab和ofatumumab等;针对B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLyS)及其受体的belimumab和atacicept等以及处于初期研究阶段的抗CD22单克隆抗体和B、T淋巴细胞之间CD40/CD40L共刺激反应阻断剂等。上述靶向制剂的疗效在对RA及其动物模型的治疗中得到了证实,提示将B淋巴细胞作为RA治疗靶点是一项非常有前景的治疗策略。

关键词： B淋巴细胞类风湿关节炎 CD20 B淋巴细胞刺激因子

小鼠骨髓源耐受性树突细胞的分离培养及功能鉴定

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中国免疫学杂志 2014年第5期30卷 633-638页

作者：付静静盛康亮李影李培培汪庆童陈镜宇吴华勋张玲玲魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室合肥230032

目的：建立小鼠骨髓源耐受性树突状细胞（CD11b^＋F4/80^＋TDCs）体外培养及功能鉴定方法。方法：以重组小鼠粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ rmGM-CSF ）和重组白介素4（ rmIL-4）体外诱导小鼠骨髓细胞分化为未成熟树突细胞（iDCs），... 详细信息

目的：建立小鼠骨髓源耐受性树突状细胞（CD11b^＋F4/80^＋TDCs）体外培养及功能鉴定方法。方法：以重组小鼠粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ rmGM-CSF ）和重组白介素4（ rmIL-4）体外诱导小鼠骨髓细胞分化为未成熟树突细胞（iDCs），收集第六天的细胞采用流式细胞术分离纯化CD11b^＋F4/80^＋TDCs。倒置显微镜动态观察细胞形态学变化，流式细胞术观察并分选CD11b^＋F4/80^＋TDCs，CD11b^＋F4/80^＋TDCs的耐受功能通过MHCⅡ类分子、CD83、IDO、TLR-2的表达及IL-10和TGF-β1细胞因子的产生进行评价。流式细胞术测定MHCⅡ类分子表达，免疫组化法测定CD83、IDO、TLR-2的表达，ELISA法测定IL-10和TGF-β1的水平，同时设LPS刺激诱导的成熟树突细胞（mDCs）作对照。结果：镜下可见新鲜分离的骨髓细胞呈圆形，体积小，2 d后，部分细胞形态发生改变，体积增大，细胞聚集成团，培养5～6 d，细胞集落增多，形态不规则。同时表面出现较多毛刺样突起。 CD11b^＋F4/80^＋TDCs 含量在23％左右，经流式分选后细胞纯度达到99％以上。与 mDCs 比较， CD11b^＋F4/80^＋TDCs低表达MHCⅡ和CD83，高表达IDO、TLR-2，并分泌IL-10和TGF-β1。结论：用小鼠rmGM-CSF和rmIL-4体外能成功诱导小鼠骨髓源CD11b^＋F4/80^＋TDCs，并且CD11b^＋F4/80^＋TDCs通过表达IL-10、TGF-β1、IDO和TLR-2显示耐受功能。

关键词：耐受性树突细胞骨髓源分离功能鉴定

G蛋白偶联受体在肝细胞癌中调控作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第4期31卷 358-366页

作者：彭文婷孙妩弋厉歆然孙家昌魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心安徽合肥230032

G蛋白偶联受体(GPCR),又称为7-α螺旋跨膜蛋白受体,是己知的3类涉及跨膜信号转导的膜受体之一。GPCR与G蛋白结合产生生物学效应,对机体生理功能和病理过程有广泛的调控作用。大量研究表明,GPCR通过调节下游某些信号的转导途径影响肝癌... 详细信息

G蛋白偶联受体(GPCR),又称为7-α螺旋跨膜蛋白受体,是己知的3类涉及跨膜信号转导的膜受体之一。GPCR与G蛋白结合产生生物学效应,对机体生理功能和病理过程有广泛的调控作用。大量研究表明,GPCR通过调节下游某些信号的转导途径影响肝癌细胞的增殖、侵袭和转移过程,参与肝细胞癌(HCC)的发生和发展。本文就趋化因子受体、前列腺素受体、肾上腺素受体和血管紧张素受体等GPCR及其相关的信号通路在HCC发生发展进程中的作用进行综述,并对靶向GPCR的HCC治疗前景予以展望。

关键词： G蛋白偶联受体肝细胞癌趋化因子溶血磷脂酸肾上腺素受体信号转导

PGE_(2)通过EP4/PKA信号通路调控滑膜细胞OAT1的表达及CP-25的作用

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中国药理学通报 2024年第9期40卷 1658-1664页

作者：肖康俊高锦张王勇王斌魏伟王春安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室安徽省抗炎免疫药物协同创新中心安徽合肥230032

目的明确前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE_(2))对滑膜细胞有机阴离子转运体1(organic anion transporter 1,OAT1)膜表达的调控机制及芍药苷-6'-O-苯磺酸酯(CP-25)的作用。方法免疫荧光法检测不同浓度CP-25对PGE_(2)处理后滑膜细胞OAT1和前列腺素E受体4(prostaglandin E receptor 4,EP4)表达的影响;使用EP4激动剂(TCS2510)与拮抗剂(GW627368X),探究EP4在OAT1调节中的作用;使用CP-25和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)抑制剂H-89,探究CP-25和PKA对滑膜细胞OAT1表达的影响。结果PGE_(2)在0~10 min内明显下调EP4与OAT1的膜表达,20~60 min后明显上调(P<0.05);CP-25明显上调PGE_(2)处理后细胞膜OAT1和EP4的表达(P<0.05);EP4激动剂TCS2510明显上调细胞膜OAT1的表达(P<0.01);CP-25上调PGE_(2)处理的细胞中OAT1的表达,GW627368X和H-89均能下调PGE_(2)和CP-25处理的滑膜细胞中OAT1的表达(P<0.01)。结论PGE_(2)介导的EP4/PKA信号通路可以调控OAT1在滑膜细胞膜上的表达,CP-25可以通过活化EP4/PKA信号通路明显上调滑膜细胞中OAT1的膜表达。

关键词：芍药苷-6'-O-苯磺酸酯滑膜细胞有机阴离子转运蛋白1 前列腺素E2 前列腺素E受体4 蛋白激酶A

苯磺酸芍药苷通过调控颌下腺GRK2-JAK1-STAT1/2信号通路治疗抗原诱导型小鼠干燥综合征

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中国药理学通报 2021年第2期37卷 245-250页

作者：吴华勋陈晓芸刘琪张巧琳黄磊周彤彤魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心安徽合肥230032

目的观察苯磺酸芍药苷(代号CP-25)对实验性干燥综合征(experimental Sjögren's Syndrome,ESS)小鼠模型的作用,探讨其作用机制是否通过调节GRK2与JAK1的结合,抑制JAK1-STAT1/2-CXCL13信号通路而发挥作用。方法建立颌下腺蛋白诱导的ESS小... 详细信息

目的观察苯磺酸芍药苷(代号CP-25)对实验性干燥综合征(experimental Sjögren's Syndrome,ESS)小鼠模型的作用,探讨其作用机制是否通过调节GRK2与JAK1的结合,抑制JAK1-STAT1/2-CXCL13信号通路而发挥作用。方法建立颌下腺蛋白诱导的ESS小鼠模型,分为正常组、模型组、浓度分别为35、70 mg·kg^-1的CP-25组、浓度为80 mg·kg^-1的羟氯喹组;检测小鼠唾液流率;ESS小鼠颌下腺做病理切片以观察淋巴细胞浸润情况;小鼠颌下腺中p-JAK1、p-STAT1、p-STAT2蛋白水平用Western blot测定;小鼠颌下腺中CXCL13的表达情况采用免疫组化法检测;免疫荧光及CO-IP法检测GRK2与JAK1的结合情况。结果ESS小鼠唾液流率较正常组降低,颌下腺病理切片中淋巴细胞明显浸润,CXCL13蛋白表达升高,活化了JAK1-STAT1/2信号;CP-25能明显增加ESS小鼠唾液流率,降低淋巴细胞浸润,改善病理的异常表现,阻断JAK1-STAT1/2及CXCL13的表达;CP-25能明显促进GRK2与JAK1的结合。结论CP-25可能通过促进GRK2与JAK1的结合,进而抑制JAK1-STAT1/2-CXCL13信号的激活,减少颌下腺淋巴细胞浸润,提高唾液流率,对ESS小鼠产生治疗作用。

关键词：干燥综合征苯磺酸芍药苷 GRK2 JAK STAT 颌下腺

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炎症免疫反应软调节

中国药理学通报 2016年第3期32卷 297-303页

作者：魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心安徽合肥230032

炎症反应和免疫反应在整体、组织、细胞和分子等各层次密不可分。该文提出炎症免疫反应(inflammatory immune responses,IIR)是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应;简述了参与IIR的炎症免疫细胞(巨噬... 详细信息

炎症反应和免疫反应在整体、组织、细胞和分子等各层次密不可分。该文提出炎症免疫反应(inflammatory immune responses,IIR)是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应;简述了参与IIR的炎症免疫细胞(巨噬细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等及其亚型)、非炎症免疫细胞(如胶质细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、肝细胞等)及细胞因子/受体信号转导的研究进展,指出了目前临床上使用的影响IIR药物存在的问题,提出炎症免疫反应软调节(soft regulation of inflammatory immune responses,SRIIR)是研发治疗IIR相关疾病创新药物的新方向。

关键词：炎症免疫反应炎症免疫反应软调节免疫细胞细胞因子信号转导新药发现

重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白对大鼠佐剂性关节炎滑膜细胞功能的影响

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中国新药杂志 2013年第10期22卷 1166-1169页

作者：陈镜宇吴华勋吴育晶张玲玲汪庆童宋珊珊黄蓓李培培魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室合肥230032

目的:研究重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白(rhTNFR:Fc)对佐剂性关节炎(adjuvant arthri-tis,AA)大鼠滑膜细胞增殖和分泌功能的影响。方法:完全弗氏佐剂诱导SD大鼠AA模型,3H-TdR掺入法检测滑膜细胞增殖,ELISA法测定滑膜细胞上清中白细胞... 详细信息

目的:研究重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白(rhTNFR:Fc)对佐剂性关节炎(adjuvant arthri-tis,AA)大鼠滑膜细胞增殖和分泌功能的影响。方法:完全弗氏佐剂诱导SD大鼠AA模型,3H-TdR掺入法检测滑膜细胞增殖,ELISA法测定滑膜细胞上清中白细胞介素1β(IL-1β),IL-6,IL-17,淋巴细胞毒素(LTα),NF-κB配体的受体或激活因子(RANKL),基质金属蛋白酶-13(MMP-13)水平。结果:rhTNFR:Fc体外给药可以抑制TNF诱导的滑膜细胞增殖,下调IL-1β,IL-6,IL-17,LTα,RANKL,MMP-13的分泌水平。结论:rhTNFR:Fc抑制滑膜细胞增殖和分泌功能可能是其治疗AA的作用机制之一。

关键词：佐剂性关节炎肿瘤坏死因子重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白滑膜细胞