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血清铜蓝蛋白水平正常的肝豆状核变性患者临床特征分析

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海军军医大学学报 2024年第3期45卷 364-369页

作者：许亚运方明娟李凯杨任民安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科合肥230012

目的总结分析血清铜蓝蛋白(CP)水平正常的肝豆状核变性(WD)患者的临床特征。方法以血清CP≥200 mg/L为正常值,选取2018年1月至2022年10月住院治疗的血清CP水平正常的WD患者82例(CP正常组)作为研究对象,选取同一时间入院的血清CP<200 mg/... 详细信息

目的总结分析血清铜蓝蛋白(CP)水平正常的肝豆状核变性(WD)患者的临床特征。方法以血清CP≥200 mg/L为正常值,选取2018年1月至2022年10月住院治疗的血清CP水平正常的WD患者82例(CP正常组)作为研究对象,选取同一时间入院的血清CP学意义(均P<0.05)。治疗后,CP正常组患者有58例再次入院,患者血清CP、血清铜、铜氧化酶水平均较治疗前下降(均P<0.001),44.83%(26/58)的患者治疗后血清CP水平仍≥200 mg/L;对照组治疗后有66例患者再次入院,仅患者的血清铜水平较治疗前下降(P=0.001)。结论血清CP水平正常的WD患者以肝型为主,年龄偏大,部分患者肝损害偏重,治疗后血清CP水平可轻度下降。

关键词：铜蓝蛋白正常值肝豆状核变性临床特征

青霉胺联合肝豆汤调控Caspase-11-GSDMD通路抑制Wilson病模型神经元焦亡

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中国中西医结合杂志 2024年

作者：韩鑫张亮亮董健健文佩华徐乐文徐陈陈程楠韩咏竹安徽中医药大学神经病学研究所安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科

目的探讨青霉胺联合肝豆汤对Wilson病（WD）模型神经元焦亡的抑制作用及其潜在机制。方法体外实验分为正常组、模型组（CuCl210μmol/L）、蟛蜞菊内酯组（WEL 20μmol/L）、模型+WEL组（CuCl210μmol/L+WEL 20μmol/L）；体内实验分... 详细信息

目的探讨青霉胺联合肝豆汤对Wilson病（WD）模型神经元焦亡的抑制作用及其潜在机制。方法体外实验分为正常组、模型组（CuCl210μmol/L）、蟛蜞菊内酯组（WEL 20μmol/L）、模型+WEL组（CuCl210μmol/L+WEL 20μmol/L）；体内实验分为正常组[0.9%NaCl溶液0.2 mL/（10 g·d）]、模型组[0.9%NaCl溶液0.2 mL/（10 g·d）]、肝豆汤组[肝豆汤0.2 mL/（10 g·d）]、青霉胺组[青霉胺0.1 g/（10 g·d）]、联合用药组[青霉胺0.1 g/（10 g·d）+肝豆汤0.2 mL/（10 g·d）]，给药4周后，通过行为学实验观察小鼠运动功能。取纹状体组织，FJB染色观察神经元损伤、透射电镜（TEM）观察超微结构，电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测铜含量，免疫荧光染色观察小胶质细胞活化情况。RT-qPCR和Western Blot法检测各组细胞和小鼠纹状体组织焦亡相关基因和蛋白的表达水平。结果体内实验中，与正常组比较，模型组运动功能减退，纹状体FJB阳性细胞增多（P神经元胞体胀大，细胞膜上形成膜孔，小胶质细胞活化程度升高（P神经元细胞膜完整，小胶质细胞活化程度降低（P神经细胞损伤，其机制与抑制Caspase-11-GSDMD通路介导的神经元焦亡有关。

关键词： Wilson病神经元焦亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶11-GSDMD通路肝豆汤青霉胺中西医结合

DMD模型鼠mdx小鼠线粒体损伤的研究进展

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中国实验动物学报 2024年第6期32卷 793-798页

作者：高天董健健喻绪恩安徽中医药大学神经病学研究所合肥230038 安徽中医药大学神经病学研究所附属医院合肥230061

Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由编码抗肌萎缩蛋白的Dystrophin基因突变导致的致死性、进行性、X连锁隐性遗传肌肉疾病。目前,DMD尚无治愈手段,临床研究进展缓慢,动物模型的建立对DMD的实验研究作用越来... 详细信息

Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由编码抗肌萎缩蛋白的Dystrophin基因突变导致的致死性、进行性、X连锁隐性遗传肌肉疾病。目前,DMD尚无治愈手段,临床研究进展缓慢,动物模型的建立对DMD的实验研究作用越来越重要。结合研究发现,mdx小鼠具有DMD患者相同的发病机制,广泛应用于DMD病理机制和新药开发的研究中。线粒体损伤是DMD重要的病理机制之一,对线粒体的保护是DMD的潜在治疗靶点,因此探讨mdx小鼠与线粒体损伤的关系具有重要意义。本文就近年来DMD模型鼠mdx小鼠线粒体损伤的研究进展进行综述,为相关实验提供参考。

关键词： Duchenne肌营养不良线粒体损伤动物模型 mdx小鼠

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晚发性Wilson病的临床特征分析

中国新药与临床杂志 2024年第2期43卷 107-112页

作者：刘力生方明娟杨任民汪世靖严彦胡文彬安徽中医药大学神经病学研究所安徽合肥230061 安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科安徽合肥230061

目的总结分析晚发性Wilson病(LOWD)的临床特征。方法选取2018年1月至2022年8月首次入院LOWD患者67例,及同时间内入院的非晚发性Wilson病(nLOWD)患者67例,比较LOWD与nLOWD患者的临床表现、铜代谢特征、角膜K-F环(KFR)、腹部彩超、头颅MR... 详细信息

目的总结分析晚发性Wilson病(LOWD)的临床特征。方法选取2018年1月至2022年8月首次入院LOWD患者67例,及同时间内入院的非晚发性Wilson病(nLOWD)患者67例,比较LOWD与nLOWD患者的临床表现、铜代谢特征、角膜K-F环(KFR)、腹部彩超、头颅MRI、基因型、改良中文版WD等级评定量表(UWDRS)评分、扭转痉挛发生率、Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级、预后,初步探讨LOWD的临床特征。结果LOWD约占WD患者总数的5.1%。与nLOWD组相比,LOWD组脑型比例较低(P=0.000),血清铜蓝蛋白(CP,P=0.000)及血清铜氧化酶(SCO)水平、潜伏型/内脏型患者KFR阳性率、肝硬化比例较高(均P学改变少于nLOWD组(P=0.000)。LOWD组ATP7B基因突变位点c.3316 G>A多见(P=0.044),c.2333 G>T少于nLOWD组(P<0.05)。LOWD组改良中文版UWDRS运动障碍部分评分(P=0.007)、扭转痉挛发生率(P=0.028)均低于nLOWD组。2组在CTP分级中A、B、C级比例存在差异(P=0.033),LOWD组肝硬化比例显著高于nLOWD组(P<0.05)。结论相对nLOWD患者,LOWD患者运动障碍较轻,而肝脏损害偏重,拥有更高的血清CP及SCO水平,头颅MRI上典型的基底节核团受累表现相对少见,而脑白质缺血灶样改变较常见。

关键词： Wilson病晚发性障碍肝豆状核变性临床特征铜转移三磷酸酶类

黄芩清热除痹胶囊调控p53/p21信号通路延缓骨关节炎大鼠软骨细胞衰老的机制研究

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中国中药杂志 2024年第12期49卷 3330-3339页

作者：周巧刘健朱艳汪元王桂珍万磊黄旦郭锦晨齐亚军胡月迪安徽中医药大学第二附属医院安徽中医药大学安徽中医药大学第一附属医院

探讨黄芩清热除痹胶囊（HQC）调控肿瘤抑制蛋白53（tumor protein p53,p53）/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A,p21）通路延缓骨关节炎（OA）大鼠软骨细胞衰老的机制。碘乙酸钠（MIA）联合外界风... 详细信息

探讨黄芩清热除痹胶囊（HQC）调控肿瘤抑制蛋白53（tumor protein p53,p53）/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A,p21）通路延缓骨关节炎（OA）大鼠软骨细胞衰老的机制。碘乙酸钠（MIA）联合外界风湿热环境刺激，诱导OA大鼠风湿热痹模型，分为正常（Con）组，OA模型（MIA）组，OA模型+风湿热刺激模型（MIA-M）组，MIA-M+HQC低（MIA-M+HQC-L）、中（MIA-M+HQC-M）、高（MIA-M+HQC-H）剂量组，MIA-M+氨基葡萄糖（MIA-M+GS）组，模型制备后灌胃30 d,苏木素-伊红（HE）和番红O固绿（SO）染色观察软骨病理变化，酶联免疫吸附（ELISA）法检测白细胞介素（IL）-1β和IL-6的表达，流式细胞术（FCM）检测细胞凋亡和周期，实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测基质降解酶13（MMP13）、聚蛋白多糖酶5（ADAMTS-5）、Ⅱ型胶原（COLⅡ）和转化生长因子-β（TGF-β）mRNA的表达，蛋白免疫印迹（WB）检测p53/p21通路、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（p16）、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2关联X蛋白（Bax）蛋白的表达。Con组大鼠关节软骨表面光滑平整，潮线光滑平整；MIA组和MIA-M组软骨层破坏明显，软骨基质减少，MIA-M组情况更严重。HQC高剂量组和MIA-M+GS组软骨表面基本完整，分层清晰。与MIA-M+HQC-H组相比，低、中剂量Mankin′s评分较高，MIA-M+GS组变化不明显。与Con组相比，MIA和MIA-M组软骨细胞G1的比例升高，S期、G2期比例下降，细胞凋亡率增加；与MIA-M组相比，HQC各剂量组以浓度依赖的方式抑制细胞凋亡，促进增殖；与MIA-M+HQC-H组相比，高剂量较中、低剂量作用更显著，与MIA-M+GS组相比差异无统计学意义。与Con组相比，MIA和MIA-M组IL-1β和IL-6升高，MMP13和ADAMTS-5 mRNA水平升高，p53、p21、p16和Bax蛋白升高，COLⅡ、TGF-β mRNA水平下降；与MIA-M组相比，HQC和GS药物干预后IL-1β和IL-6下降，MMP13和ADAMTS-5 mRNA、p53、p21、Bax和p16蛋白水平下降，Bcl-2升高；与MIA-M+HQC-H组相比，这些指标改善优于HQC低、中剂量组，与MIA-M+GS组差异不明显。HQC延缓MIA诱导的OA大鼠软骨细胞衰老，抑制炎症反应和细胞外基质（ECM）降解，其机制可能与抑制p53/p21通路有关。

关键词：黄芩清热除痹胶囊骨关节炎风湿热模型细胞衰老 p53/p21

肝豆汤联合青霉胺对Wilson病模型肝脏铜死亡抑制作用

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中国中西医结合杂志 2024年第3期44卷 331-338页

作者：徐乐文董健健高曼莉徐陈陈李波程楠安徽中医药大学研究生院合肥230012 安徽中医药大学神经病学研究所合肥230038

目的观察肝豆汤联合青霉胺对Wilson病(WD)模型肝脏铜死亡的抑制作用。方法以淡化致死基因(DL)小鼠为正常组,将毒牛奶(TX)小鼠随机分为模型组、肝豆汤组、青霉胺组和肝豆汤联合青霉胺组,每组8只。正常组及模型组予以0.9%氯化钠溶液0.2 mL... 详细信息

目的观察肝豆汤联合青霉胺对Wilson病(WD)模型肝脏铜死亡的抑制作用。方法以淡化致死基因(DL)小鼠为正常组,将毒牛奶(TX)小鼠随机分为模型组、肝豆汤组、青霉胺组和肝豆汤联合青霉胺组,每组8只。正常组及模型组予以0.9%氯化钠溶液0.2 mL/(10 g·d),肝豆汤组、青霉胺组和肝豆汤联合青霉胺组分别予以肝豆汤浓缩液0.2 mL/(10 g·d),青霉胺0.1 g/(kg·d),肝豆汤浓缩液0.2 mL/(10 g·d)联合青霉胺0.1 g/(kg·d),连续灌胃30天。采用生化法、电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)、HE染色、透射电镜、实时荧光定量PCR、Western Blot法和免疫组织化学法检测各组小鼠血清学指标和肝脏铜含量、病理改变、线粒体超微结构、铜死亡相关基因和蛋白以及硫辛酸(LA)的表达水平。结果与正常组比较,模型组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和肝组织铜含量升高(P病理损伤减轻,炎性细胞数降低(P<0.01),线粒体结构恢复,铜死亡相关基因mRNA、铁硫簇蛋白、lipDLAT、lipDBT、lipDLST、LA表达水平升高(P<0.05),DLAT二聚体下降(P<0.05)。与青霉胺组比较,肝豆汤联合青霉胺组ALT、AST水平下降(P<0.05),肝组织铜含量降低(P<0.01),PDHB mRNA表达、铁硫簇蛋白、硫辛酰化蛋白表达升高(P<0.01,P<0.05),DLAT二聚体、HSP70表达下降(P<0.01)。结论肝豆汤联合青霉胺可促进铜排出并上调LA途径相关蛋白的表达,减轻WD模型肝脏铜死亡。肝豆汤对青霉胺治疗WD具有辅助增效作用。

关键词： Wilson病铜死亡肝豆汤青霉胺中西医结合中药复方

肝豆汤Ⅱ号调控TGF-β1/Smad通路抑制肝豆状核变性小鼠肝纤维化的机制研究

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中国中医药信息杂志 2024年第5期31卷 61-67页

作者：周丹董健健程楠韩咏竹安徽中医药大学安徽合肥230012 安徽中医药大学神经病学研究所安徽合肥230061

目的研究肝豆汤Ⅱ号调控TGF-β1/Smad通路对肝豆状核变性小鼠肝纤维化的影响及机制。方法以DL小鼠为对照组,将TX小鼠随机分为模型组和中药低、高剂量组,中药组分别予常规剂量和高剂量肝豆汤Ⅱ号灌胃,对照组和模型组予蒸馏水灌胃,连续30 ... 详细信息

目的研究肝豆汤Ⅱ号调控TGF-β1/Smad通路对肝豆状核变性小鼠肝纤维化的影响及机制。方法以DL小鼠为对照组,将TX小鼠随机分为模型组和中药低、高剂量组,中药组分别予常规剂量和高剂量肝豆汤Ⅱ号灌胃,对照组和模型组予蒸馏水灌胃,连续30 d。ELISA检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、Ⅳ型胶原(ColⅣ)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(HPCⅢ)、层粘连蛋白(LN)含量,Masson染色观察肝组织纤维化程度,免疫荧光染色检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达,电感耦合等离子体质谱法检测肝组织铜、铁离子含量,RT-qPCR检测肝组织α-SMA、Ⅰ型胶原(ColⅠ)、转化生长因子-β1(TGF-β1)及Smad2/3 mRNA表达,Western blot检测肝组织α-SMA、ColⅠ、TGF-β1、p-Smad2/3、Smad2/3蛋白表达。结果与对照组比较,模型组小鼠血清ALT、AST、ColⅣ、HA、HPCⅢ、LN含量均显著升高(P病理损伤。

关键词：肝豆状核变性肝豆汤Ⅱ号肝纤维化 TGF-β1/Smad通路小鼠

生物信息学和机器学习策略识别骨关节炎炎性衰老生物标志物与临床验证

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四川大学学报（医学版） 2024年第2期55卷 279-289页

作者：周巧刘健朱艳汪元王桂珍齐亚军胡月迪安徽中医药大学第二附属医院老年病一科合肥230061 安徽中医药大学第一临床医学院合肥230012 安徽中医药大学第一附属医院风湿病科合肥230031

目的本研究旨在识别骨关节炎(osteoarthritis, OA)中炎性衰老生物标志物。方法 GEO(Gene Expression Omnibus)数据库获得年轻OA和老年OA微阵列基因谱,人类衰老基因组资源数据库(Human Aging Genome Resource,HAGR)获得衰老相关基因(agi... 详细信息

目的本研究旨在识别骨关节炎(osteoarthritis, OA)中炎性衰老生物标志物。方法 GEO(Gene Expression Omnibus)数据库获得年轻OA和老年OA微阵列基因谱,人类衰老基因组资源数据库(Human Aging Genome Resource,HAGR)获得衰老相关基因(aging-related genes, ARGs)。筛选获得年轻OA与老年OA的差异基因,再与ARGs取交集得到OA衰老相关基因。富集分析揭示OA衰老相关标志物的潜在机制。3种机器学习方法识别OA核心衰老标志物,受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线评估其诊断OA炎性衰老的能力。收集临床OA患者外周血单核细胞验证衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)因子和衰老标志物的表达。结果总共获得45个衰老相关标志物,主要参与对细胞衰老、细胞周期、炎症反应等的调控。3种机器方法筛选得出5个核心衰老标志物(FOXO3、MCL1、SIRT3、STAG1和S100A13)。纳入20例正常组,40例OA患者,包括年轻组和老年组各20例。与年轻组相比,老年组OA中C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β上升,IL-4水平下降(P<0.01);FOXO3、MCL1、SIRT3 mRNA表达下降,STAG1和S100A13 mRNA表达上升(P<0.01)。Pearson相关性分析表明选定的标志物与红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、IL-1β、IL-4、CRP、IL-6指标相关。5个核心衰老基因ROC曲线下面积均大于0.8,列线图预测模型中校正曲线的C-index为0.755,模型校准能力较好。结论 FOXO3、MCL1、SIRT3、STAG1和S100A13可作为OA炎性衰老的新型诊断分子标志物和潜在治疗靶点。

关键词：骨关节炎炎性衰老衰老相关分泌表型机器学习生物标志物

益气化痰方抑制NLRP3炎症小体对抑郁小鼠突触功能障碍的调控作用研究

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海南医学院学报 2024年第11期30卷 833-842页

作者：李咪董健健徐银程楠韩咏竹安徽中医药大学神经病学研究所安徽合肥230038 安徽中医药大学新安医学与中医药现代化研究所安徽合肥230012

目的:研究益气化痰方通过抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体和A1型星形胶质细胞激活对慢性温和不可预测应激(CUMS)抑郁小鼠模型突触功能障碍的调控作用。方法:将C57BL/6J小鼠分为正常组、模型组、MCC950组和益气化痰方组。除正常组外,其余各... 详细信息

目的:研究益气化痰方通过抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体和A1型星形胶质细胞激活对慢性温和不可预测应激(CUMS)抑郁小鼠模型突触功能障碍的调控作用。方法:将C57BL/6J小鼠分为正常组、模型组、MCC950组和益气化痰方组。除正常组外,其余各组均采用CUMS建立抑郁模型,分别给予MCC950或益气化痰方进行治疗。通过蔗糖偏好实验、新奇抑制摄食实验、悬尾实验、强迫游泳实验评估小鼠抑郁样行为;高尔基染色法观察小鼠海马突触结构;免疫荧光染色检测小鼠海马GFAP与C3、Iba1与NLRP3的共定位情况;实时荧光定量PCR检测TNF-α、IL-1α、C1qA mRNA表达水平;免疫印迹法检测小鼠海马SYP、PSD-95、C3、NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β的蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组小鼠蔗糖偏好率显著降低,新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期延长,悬尾实验和强迫游泳实验不动时间延长(P神经毒性的A1型星形胶质细胞激活,从而减轻突触功能损伤,改善CUMS小鼠抑郁样行为。

关键词：抑郁症益气化痰方 NLRP3炎症小体小胶质细胞星形胶质细胞突触功能障碍