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酶抑制剂及其构效优化在阿尔茨海默病中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年第7期51卷 1510-1529页

作者：储超扬肖彪单江晖陈是燏张楚霞周钰愉方甜园林志成谢凯徐淑君李丽萍宁波大学医学部生理与病理学科宁波315211 宁波大学附属第一医院康复科宁波315211

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能改善胆碱能系统的障碍、Aβ的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激损伤、突触可塑性下降等AD发生发展的不同环节,从而改善AD症状和认知功能。本文综述了近年来酶抑制剂或抑制剂构效优化靶向调节胆碱酯酶、单胺氧化酶、分泌酶等在AD治疗中的研究进展,以期为AD的治疗和药物研发提供新思路。

关键词：阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 β分泌酶抑制剂 γ分泌酶抑制剂糖原合成酶激酶抑制剂抑制剂构效优化

足疗程去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征:多中心回顾性研究

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中华血液学杂志 2024年第8期45卷 738-747页

作者：刘晓珍周淑娟黄健赵彩芳蒋灵旭张喻堤梅琛马丽亚周歆平邵燕萍吴功强肖希斌姚荣欣杜小红胡通林钱申贤李园严雪芬黄黎王曼玲傅佳萍寿黎红江文华金伟媚李琳洁乐静罗文纪张蕴周秀杰张浩郎香花周梅金洁蒋慧芳张瑾欧阳桂芳佟红艳浙江大学医学院附属第一医院血液科杭州310003 温州医科大学附属第一医院血液科温州325015 浙江大学医学院附属第四医院血液科义乌322000 金华市中心医院血液科金华321000 浙江省台州医院血液科台州317000 东阳市人民医院血液科东阳322100 浙江大学医学院附属第二医院血液科杭州310009 温州医科大学附属第二医院血液科温州325035 宁波市鄞州人民医院血液科宁波315040 浙江省中医院血液科杭州310006 杭州市第一人民医院血液科杭州310006 嘉兴市第一医院血液科嘉兴314001 衢州市人民医院血液科衢州324000 金华市人民医院血液科金华321000 浙江省人民医院血液科杭州310014 绍兴市人民医院血液科绍兴312000 湖州市中心医院血液科湖州313000 台州市第一人民医院血液科台州318020 丽水市人民医院血液科丽水323000 丽水市中心医院血液科丽水323000 宁波市医疗中心李惠利医院血液科宁波315040 杭州市萧山区第一人民医院血液科杭州311200 乐清市人民医院血液科乐清325600 海宁市人民医院血液科海宁314400 瑞安市人民医院血液科瑞安325200 永康市第一人民医院血液科永康321300 诸暨市人民医院血液科诸暨311800 浙江省立同德医院血液科杭州310012 浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科杭州310016 宁波大学附属第一医院血液科宁波315010

目的研究去甲基化药物(HMA)足疗程治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效和安全性。方法纳入来自浙江省45家医院的409例接受了至少连续4个周期的HMA单药起始治疗的MDS患者,评估HMA疗效和安全性。采用Mann-Whitney U或卡方检验比较组间临床... 详细信息

目的研究去甲基化药物(HMA)足疗程治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效和安全性。方法纳入来自浙江省45家医院的409例接受了至少连续4个周期的HMA单药起始治疗的MDS患者,评估HMA疗效和安全性。采用Mann-Whitney U或卡方检验比较组间临床资料差异,采用Logistic回归和Cox回归分析疗效与生存的影响因素,采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果409例患者HMA治疗的中位疗程为6(4~25)个疗程。完全缓解(CR)率为33.98%,总缓解率(ORR)为77.02%。多因素分析显示,复杂核型(P=0.02,OR=0.39,95%CI 0.18~0.84)是CR的独立良好影响因素;TP53突变(P=0.02,OR=0.22,95%CI 0.06~0.77)是ORR的独立良好预测因素。患者的中位总生存(OS)时间为25.67(95%CI 21.14~30.19)个月,HMA治疗有反应(P=0.036,HR=0.47,95%CI 0.23~0.95)是OS的独立良好预后因素,而伴有复杂核型(P=0.024,HR=2.14,95%CI 1.10~4.15)、发生白血病转化(P<0.001,HR=2.84,95%CI 1.64~4.92)、TP53突变(P=0.012,HR=2.19,95%CI 1.19~4.07)均是OS的独立不良预后因素。HMA减剂量较标准剂量在疗效和中位OS时间均无显著差异。地西他滨和阿扎胞苷治疗组的CR率、ORR均无显著差异。接受地西他滨治疗患者的中位OS时间长于接受阿扎胞苷治疗患者(29.53个月对20.17个月,P=0.007),但地西他滨组严重骨髓抑制、肺炎发生率高于阿扎胞苷组。结论在患者能够耐受情况下,连续规律地使用适当剂量的HMA,有利于MDS患者最大程度从治疗中获益。

关键词：骨髓增生异常综合征去甲基化药物地西他滨阿扎胞苷预后

基于全基因组关联分析的肾移植术后糖尿病发病风险预测模型的构建

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中华医学杂志 2024年第2期104卷 138-146页

作者：王依娜沈洲姬奚炜炜诸医蒙张孝认仉超裘晓蕙徐鹏杰胡雨韵王江东宁波大学附属李惠利医院肾内科，宁波315040 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肾内科，杭州310018 宁波大学附属李惠利医院检验科，宁波315040

目的探索肾移植术后糖尿病(PTDM)的临床危险因素及易感基因,构建PTDM发病风险预测模型。方法回顾性分析2001年1月至2022年12月期间在宁波大学附属李惠利医院和浙江大学医学院附属邵逸夫医院随访的肾移植受者资料,根据术后是否发生PTDM... 详细信息

目的探索肾移植术后糖尿病(PTDM)的临床危险因素及易感基因,构建PTDM发病风险预测模型。方法回顾性分析2001年1月至2022年12月期间在宁波大学附属李惠利医院和浙江大学医学院附属邵逸夫医院随访的肾移植受者资料,根据术后是否发生PTDM将其分为PTDM组和非PTDM组(Non-PTDM组),比较两组临床指标差异,筛选PTDM的危险因素,并通过全基因组关联分析(GWAS)筛选PTDM易感基因。分别建立仅基于临床指标(模型1)和临床指标结合易感基因(模型2)的PTDM发病风险预测模型,比较两种预测模型的预测效能。最后绘制较优模型的列线图,评价模型的校准度、区分度及临床实用性。结果纳入113例肾移植受者,男70例,女43例,年龄(46.2±10.8)岁。PTDM组51例,Non-PTDM组62例。通过GWAS和多因素logistic回归分析筛选出的相关因素包括糖尿病家族史(OR=88.912,95%CI:5.827~1356.601,P=0.001)、术前甘油三酯(OR=1.888,95%CI:1.150~3.098,P=0.012)、血尿酸(OR=1.011,95%CI:1.000~1.022,P=0.045)3个临床指标及rs802707基因位点(OR=10.046,95%CI:1.462~69.042,P=0.019)。模型1预测PTDM发生的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.891(95%CI:0.811~0.972),灵敏度为0.889,特异度为0.742;模型2预测PTDM发生的AUC为0.930(95%CI:0.864~0.995),灵敏度为0.885,特异度为0.900。结论糖尿病家族史、移植前甘油三酯、血尿酸这3个临床指标及rs802707基因位点与PTDM的发生有关联,联合易感基因能提高临床指标对PTDM发病风险的预测能力。

关键词：肾移植移植后糖尿病易感基因危险因素预测模型

锁定钢板微创内固定治疗锁骨中段骨折的疗效研究

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中国修复重建外科杂志 2024年第8期38卷 947-953页

作者：董文伟连伟杰毛海蛟姚立炜吴泽庭宁波大学附属第一医院创伤骨科浙江宁波315000 宁波大学医学院附属医院浙江宁波315000

目的探讨锁定钢板微创内固定治疗锁骨中段骨折的疗效。方法2022年10月—2023年8月,采用锁定钢板微创内固定治疗28例锁骨中段骨折患者。男10例,女18例;年龄18~74岁,平均46.2岁。致伤原因:交通事故伤16例,运动损伤7例,其他伤5例。骨折根据... 详细信息

目的探讨锁定钢板微创内固定治疗锁骨中段骨折的疗效。方法2022年10月—2023年8月,采用锁定钢板微创内固定治疗28例锁骨中段骨折患者。男10例,女18例;年龄18~74岁,平均46.2岁。致伤原因:交通事故伤16例,运动损伤7例,其他伤5例。骨折根据Robinson分型标准:2A1型1例,2A2型6例,2B1型15例,2B2型6例。受伤至手术时间5 h~21 d,中位时间1.0 d。疼痛视觉模拟评分(VAS)为(8.1±1.6)分。术后3 d行VAS评分,并记录手术相关并发症发生情况;随访期间复查X线片观察骨折愈合情况,术后6个月行肩关节功能Constant-Murley评分,测量切口瘢痕长度(远、近端切口瘢痕长度总和)。结果手术均顺利完成,未出现锁骨下血管或神经损伤。术后切口均Ⅰ期愈合。术后3 d VAS评分为(1.2±0.7)分,与术前比较差异有统计学意义(t=8.704,P<0.001);1周后患肩基本无痛,患者生活可以自理。术后患者均获随访,随访时间12~20个月,平均13.3个月。X线片复查示术后2~4个月骨痂开始形成,平均2.7个月;无骨折端延迟愈合及不愈合,随访期间无内固定物松动、断裂发生。术后6个月,切口瘢痕长度1.1~1.8 cm,平均1.5 cm;患者无锁骨下区域及胸壁处皮肤麻木和不适感;肩关节功能Constant-Murley评分为93~100分,平均97.6分。结论锁定钢板微创内固定治疗操作简便、创伤小,术后效果好、患者满意度高,是治疗锁骨中段骨折良好手术方式。

关键词：微创手术锁骨中段骨折锁定钢板内固定

人工智能在睑板腺功能障碍相关干眼中的应用现状及进展

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中华实验眼科杂志 2024年第2期42卷 187-191页

作者：韩亚波(综述) 易全勇(审校) 宁波大学医学院附属阳明医院宁波315040 宁波市眼科医院宁波315040

近年来,随着环境变化以及部分人群过度用眼等因素影响,干眼的发病率逐年升高,作为其主要类型的蒸发过强型干眼的发生多是由于脂质层出现质或量异常而引起的睑板腺功能障碍(MGD)所致,由于诊断和分类的差异,目前对于该病的治疗尚无统一标... 详细信息

近年来,随着环境变化以及部分人群过度用眼等因素影响,干眼的发病率逐年升高,作为其主要类型的蒸发过强型干眼的发生多是由于脂质层出现质或量异常而引起的睑板腺功能障碍(MGD)所致,由于诊断和分类的差异,目前对于该病的治疗尚无统一标准,临床医生对其诊疗效果的判断和随访管理受限。随着大数据的可获得性、计算机图形处理及数学模型的改进,人工智能(AI)在医疗领域获得广泛应用。AI系统能够利用机器学习和深度学习等技术,发挥先进的问题求解能力,使诊断更客观,提高诊疗效率。AI在眼科的应用主要是基于眼科图像的辅助诊断、眼病筛查,减少医疗系统对人工的依赖程度,使眼病相关筛查诊断更快速、更便捷、一致性更高,缓解医疗负担,从而显著提高医疗服务的效率和成本效益。目前,AI在白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变等领域的使用日趋成熟,在MGD相关干眼领域的研究也取得一定进展,本文就AI在MGD相关干眼中的应用现状及进展进行综述。

关键词：人工智能深度学习机器学习干眼睑板腺功能障碍图像分类与分析

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原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识(2024年版)

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白血病．淋巴瘤 2024年第3期33卷 129-137页

作者：中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会钱文斌赵维莅马军袁相贵不详浙江大学医学院附属第二医院血液科杭州310008 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科上海200025 哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨150010 浙江大学医学院附属第二医院

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤,病灶范围局限于脑实质、脊髓、软脑膜和眼。年发病率为(0.4~0.5)/10万。95%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤,表现为典型血管中心性生长模式。世界卫生组织(WHO)... 详细信息

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤,病灶范围局限于脑实质、脊髓、软脑膜和眼。年发病率为(0.4~0.5)/10万。95%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤,表现为典型血管中心性生长模式。世界卫生组织(WHO)将PCNSL归类为弥漫大B细胞淋巴瘤的一个独特亚型,属于免疫豁免部位的大B细胞淋巴瘤。PCNSL是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最差的类型,5年预估总生存率仅为30.5%。由于PCNSL临床罕见,对该疾病的认识尚未统一,诊治有待进一步规范。为加强我国临床医师对PCNSL的认知,提高诊断和治疗水平,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会相关专家参考国内外指南、共识并结合最新的研究进展,讨论并制定本共识。

关键词：淋巴瘤中枢神经系统肿瘤淋巴瘤,大B细胞,弥漫性诊断治疗

外周血NLR、MLR及PLR在血细胞减少性疾病鉴别诊断中的价值

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白血病．淋巴瘤 2024年第1期33卷 43-47页

作者：徐岳一周荣富南京大学医学院附属鼓楼医院血液科南京210008

目的探讨外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)在血细胞减少性疾病鉴别诊断中的价值。方法回顾性病例系列研究。回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院2017年8月至2020年11月... 详细信息

目的探讨外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)在血细胞减少性疾病鉴别诊断中的价值。方法回顾性病例系列研究。回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院2017年8月至2020年11月收治的初诊再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)以及原发性免疫性血小板减少症(ITP)患者共105例的临床资料,其中MDS 42例(低增生MDS 13例,非低增生MDS 23例,资料不全无法分类6例),ITP 42例,AA 21例。记录每例患者初诊未经治疗时的外周血淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数及血小板计数,计算NLR、MLR及PLR,比较不同病种间NLR、MLR、PLR的差异;采用受试者工作特征(ROC)曲线评估各指标对于AA、MDS、ITP的鉴别诊断价值。结果ITP组、AA组、MDS组NLR[M(IQR)]分别为3.08(2.42)、0.57(0.66)、0.83(1.27)(χ2=56.84,P<0.001),MLR分别为0.26(0.15)、0.13(0.14)、0.20(0.33)(χ2=18.71,P<0.001),PLR分别为5.12(9.97)、8.67(14.21)、49.32(78.66)(χ2=47.07,P<0.001)。用于鉴别ITP与MDS时,NLR最佳临界值为1.757,曲线下面积(AUC)为0.833(95%CI:0.811~0.955),灵敏度和特异度分别为78.6%和83.3%;PLR最佳临界值为14.773,AUC为0.904(95%CI:0.839~0.969),灵敏度和特异度分别为83.3%和88.1%。用于鉴别ITP与AA时,NLR最佳临界值为1.350,AUC为0.993(95%CI:0.981~1.000),灵敏度和特异度均为95.2%;PLR最佳临界值为6.203,AUC为0.851(95%CI:0.742~0.960),灵敏度和特异度分别为71.4%和88.1%。PLR鉴别诊断AA与MDS的最佳临界值为23.542,AUC为0.841(95%CI:0.739~0.944),灵敏度和特异度分别为85.7%和73.8%;NLR鉴别诊断AA与MDS的最佳临界值为0.764,AUC为0.687(95%CI:0.556~0.819),灵敏度和特异度分别为71.4%和64.3%;MLR鉴别诊断AA与MDS的最佳临界值为0.148,AUC为0.736(95%CI:0.614~0.859),灵敏度和特异度均为71.4%。结论外周血NLR、MLR和PLR对AA、MDS及ITP的鉴别诊断有一定参考价值。

关键词：骨髓增生异常综合征贫血再生障碍性血小板减少症鉴别诊断

基于光泵磁力计的脑磁图研究不同性别炎症痛模型大鼠脑活动(英文)

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：苗萌萌任雨萱吴汶蔚张喻潘晨林相宏林慧丹陈晓薇宁波大学医学部宁波大学附属第一医院麻醉科宁波大学附属第一医院疼痛科

目的脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是一种非侵入性的神经成像技术，能够检测和记录由大脑电活动产生的磁场。与基于超导量子干涉仪（superconducting quantum interference devices，SQUID）的MEG相比，基于光泵磁力计（OPM）... 详细信息

目的脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是一种非侵入性的神经成像技术，能够检测和记录由大脑电活动产生的磁场。与基于超导量子干涉仪（superconducting quantum interference devices，SQUID）的MEG相比，基于光泵磁力计（OPM）的MEG 具有灵敏度更高、空间分辨率更高和成本更低的优势。但目前大多数研究为临床研究，缺乏基于OPM技术开展的MEG动物实验研究。疼痛是一种不愉快的感官和情感体验。疼痛感知涉及大脑活动的复杂变化，并显示出性别差异。尽管临床上通过 MEG 发现了与疼痛相关的神经元活动，但其特点尚未阐明，关于大脑活动疼痛相关变化的基础研究仍然不足。本研究旨在用MEG技术在大鼠模型中研究炎症性疼痛（通过完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）诱导）对大脑活动的影响，分析疼痛感知期间的大脑活动变化，并探索疼痛相关MEG信号的性别差异。方法本研究建立了CFA诱导的疼痛大鼠模型，通过MEG探索炎症性疼痛期间雌雄大鼠的大脑活动差异。使用MEG记录，比较了注射生理盐水/CFA前后麻醉大鼠在静息状态和施加机械刺激时的大脑活动。结果注射生理盐水/CFA前后，雄性和雌性大鼠的机械刺激都能提高alpha活动。与注射前的状态相比，注射生理盐水/CFA会增强雌雄大鼠的平均alpha频谱功率。值得注意的是，雌性大鼠在注射CFA 1 h后表现出的平均alpha频谱功率高于静息状态下注射生理盐水后的平均alpha频谱功率。此外，通过von Frey行为学测试测量的疼痛阈值没有出现性别差异，但在注射CFA后的静息状态下，雌性大鼠比雄性大鼠表现出更高的平均alpha功率。结论与雄性大鼠相比，雌性大鼠对炎症性疼痛的感知能力更强。综上所述，CFA注射后大脑alpha活动表现出性别差异，在炎症性疼痛期间处于静息状态的雌性大鼠大脑alpha活动静息水平较雄性大鼠高。我们的研究提供了一种基于OPM的MEG记录用以研究麻醉动物脑活动的方法。此外，本研究的结果有助于深入理解疼痛相关的神经活动和疼痛性别差异。

关键词：脑磁图疼痛性别差异 alpha活动炎症

阿尔茨海默病认知症状和抑郁症状共有病理因素的研究进展

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中华精神科杂志 2024年第10期57卷 692-697页

作者：黄凌赵袁志赵峥吴晓红吴向平崔巍宁波大学附属康宁医院精神科宁波大学附属精神卫生中心宁波宁波大学医学部宁波

阿尔茨海默病患者常同时出现认知症状和抑郁症状, 提示两者间有很强联系, 可能具有共同病理因素。本文从遗传因素、脑神经变性、下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱、神经营养因子缺乏、神经炎症增强、肠道菌群失调和神经递质系统失衡等方面综述... 详细信息

阿尔茨海默病患者常同时出现认知症状和抑郁症状, 提示两者间有很强联系, 可能具有共同病理因素。本文从遗传因素、脑神经变性、下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱、神经营养因子缺乏、神经炎症增强、肠道菌群失调和神经递质系统失衡等方面综述阿尔茨海默病认知症状和抑郁症状的共有病理因素, 对其深入研究对今后治疗有重要意义。

关键词：阿尔茨海默病抑郁流行病学病理因素神经递质