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酶抑制剂及其构效优化在阿尔茨海默病中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年第7期51卷 1510-1529页

作者：储超扬肖彪单江晖陈是燏张楚霞周钰愉方甜园林志成谢凯徐淑君李丽萍宁波大学医学部生理与病理学科宁波315211 宁波大学附属第一医院康复科宁波315211

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能改善胆碱能系统的障碍、Aβ的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激损伤、突触可塑性下降等AD发生发展的不同环节,从而改善AD症状和认知功能。本文综述了近年来酶抑制剂或抑制剂构效优化靶向调节胆碱酯酶、单胺氧化酶、分泌酶等在AD治疗中的研究进展,以期为AD的治疗和药物研发提供新思路。

关键词：阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 β分泌酶抑制剂 γ分泌酶抑制剂糖原合成酶激酶抑制剂抑制剂构效优化

基于光泵磁力计的脑磁图研究不同性别炎症痛模型大鼠脑活动(英文)

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：苗萌萌任雨萱吴汶蔚张喻潘晨林相宏林慧丹陈晓薇宁波大学医学部宁波大学附属第一医院麻醉科宁波大学附属第一医院疼痛科

目的脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是一种非侵入性的神经成像技术，能够检测和记录由大脑电活动产生的磁场。与基于超导量子干涉仪（superconducting quantum interference devices，SQUID）的MEG相比，基于光泵磁力计（OPM）... 详细信息

目的脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是一种非侵入性的神经成像技术，能够检测和记录由大脑电活动产生的磁场。与基于超导量子干涉仪（superconducting quantum interference devices，SQUID）的MEG相比，基于光泵磁力计（OPM）的MEG 具有灵敏度更高、空间分辨率更高和成本更低的优势。但目前大多数研究为临床研究，缺乏基于OPM技术开展的MEG动物实验研究。疼痛是一种不愉快的感官和情感体验。疼痛感知涉及大脑活动的复杂变化，并显示出性别差异。尽管临床上通过 MEG 发现了与疼痛相关的神经元活动，但其特点尚未阐明，关于大脑活动疼痛相关变化的基础研究仍然不足。本研究旨在用MEG技术在大鼠模型中研究炎症性疼痛（通过完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）诱导）对大脑活动的影响，分析疼痛感知期间的大脑活动变化，并探索疼痛相关MEG信号的性别差异。方法本研究建立了CFA诱导的疼痛大鼠模型，通过MEG探索炎症性疼痛期间雌雄大鼠的大脑活动差异。使用MEG记录，比较了注射生理盐水/CFA前后麻醉大鼠在静息状态和施加机械刺激时的大脑活动。结果注射生理盐水/CFA前后，雄性和雌性大鼠的机械刺激都能提高alpha活动。与注射前的状态相比，注射生理盐水/CFA会增强雌雄大鼠的平均alpha频谱功率。值得注意的是，雌性大鼠在注射CFA 1 h后表现出的平均alpha频谱功率高于静息状态下注射生理盐水后的平均alpha频谱功率。此外，通过von Frey行为学测试测量的疼痛阈值没有出现性别差异，但在注射CFA后的静息状态下，雌性大鼠比雄性大鼠表现出更高的平均alpha功率。结论与雄性大鼠相比，雌性大鼠对炎症性疼痛的感知能力更强。综上所述，CFA注射后大脑alpha活动表现出性别差异，在炎症性疼痛期间处于静息状态的雌性大鼠大脑alpha活动静息水平较雄性大鼠高。我们的研究提供了一种基于OPM的MEG记录用以研究麻醉动物脑活动的方法。此外，本研究的结果有助于深入理解疼痛相关的神经活动和疼痛性别差异。

关键词：脑磁图疼痛性别差异 alpha活动炎症

戊型肝炎病毒感染的神经系统表现与病理生理学

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中华传染病杂志 2024年第2期42卷 121-124页

作者：范莹蒋素文胡爱荣林恳王家岚周爱武绍兴文理学院医学院绍兴312000 宁波市第二医院传染感染科宁波315010 宁波大学医学部宁波315211 温州医科大学研究生院温州325035

戊型肝炎病毒(HEV)是全球急性散发性病毒性肝炎的重要病因之一。HEV为嗜肝病毒,但研究发现HEV也能够侵犯除肝脏外的其他多个脏器系统,导致病理损伤,使戊型肝炎的临床表现形式多样。其中神经系统疾病在HEV感染肝外表现中最为常见,且临床... 详细信息

戊型肝炎病毒(HEV)是全球急性散发性病毒性肝炎的重要病因之一。HEV为嗜肝病毒,但研究发现HEV也能够侵犯除肝脏外的其他多个脏器系统,导致病理损伤,使戊型肝炎的临床表现形式多样。其中神经系统疾病在HEV感染肝外表现中最为常见,且临床上容易被忽视,包括吉兰-巴雷综合征、神经痛性肌萎缩(又称Parsonage-Turner综合征)、脑膜神经根炎、脑膜脑炎、多发性神经炎、周围神经病变、特发性面神经麻痹(又称贝尔麻痹)、肌炎、重症肌无力等。HEV感染相关神经系统疾病的机制尚未明确,需要更多研究进一步证实。

关键词：戊型肝炎戊型肝炎病毒临床表现神经系统表现病理生理学

Tubastatin A对猪心脏停搏复苏后脑损伤时细胞焦亡的影响

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中华麻醉学杂志 2024年第3期44卷 344-348页

作者：陈启江徐杰丰王才木吴新杰赵雪宁海县第一医院重症医学科宁海315600 浙江大学医学院附属第二医院急诊医学科杭州310009 宁海县第一医院急诊医学科宁海315600 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院急诊医学科杭州310006

目的评价Tubastatin A(TubA)对猪心脏停搏复苏后脑损伤时细胞焦亡的影响。方法普通级雄性白猪22头,体质量34~39 kg,4~6月龄,采用随机数字表法分为3组:假手术组(S组,n=6)、心脏停搏复苏组(CA-CPR组,n=8)和心脏停搏复苏+TubA组(CA-CPR+Tub... 详细信息

目的评价Tubastatin A(TubA)对猪心脏停搏复苏后脑损伤时细胞焦亡的影响。方法普通级雄性白猪22头,体质量34~39 kg,4~6月龄,采用随机数字表法分为3组:假手术组(S组,n=6)、心脏停搏复苏组(CA-CPR组,n=8)和心脏停搏复苏+TubA组(CA-CPR+TubA组,n=8)。CA-CPR组和CA-CPR+TubA组采用心脏停搏9 min、心肺复苏6 min的方法制备猪心脏停搏复苏模型。CA-CPR+TubA组于复苏成功后5 min时,经1 h股静脉泵注TubA 4.5 mg/kg(用50 ml生理盐水溶解)。于造模前及复苏成功后1、2、4和24 h(T0-T4)时,采集股静脉血标本,采用ELISA法检测血清NSE和S100β蛋白浓度。于T4时行神经功能缺损评分(NDS评分),随后处死猪,取大脑皮层组织,采用Western blot法检测组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)、caspase-3、活化型caspase-3(cleaved caspase-3)、消皮素E(GSDME)和N端GSDME(N-GSDME)的表达,ELISA法检测高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、IL-1β和IL-18的含量。结果与S组比较,CA-CPR组和CA-CPR+TubA组T1-T4时血清NSE和S100β蛋白浓度升高,T4时NDS评分升高,大脑皮层组织HDAC6、caspase-3、cleaved caspase-3、GSDME和N-GSDME表达上调,HMGB1、IL-1β和IL-18含量升高(P<0.05);与CA-CPR组比较,CA-CPR+TubA组T3和T4时血清NSE和S100β蛋白浓度降低,T4时NDS评分降低,大脑皮层组织HDAC6、caspase-3、cleaved caspase-3、GSDME和N-GSDME表达下调,HMGB1、IL-1β和IL-18含量降低。结论TubA减轻猪心脏停搏复苏后脑损伤的机制可能与抑制细胞焦亡有关。

关键词：心脏停搏心肺复苏术再灌注损伤脑细胞焦亡 Tubastatin A

近端肾小管上皮细胞代谢重编程在急性肾损伤中的研究进展

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肾脏病与透析肾移植杂志 2024年第1期33卷 59-63页

作者：郑星月周芳芳(综述) 罗群(审校) 宁波大学医学部宁波315211 宁波市第二医院肾内科

肾脏是一个高代谢器官,尤其是近端肾小管上皮细胞,在生理情况下主要依赖脂肪酸氧化供能,但是在急性肾损伤(AKI)期间,线粒体和过氧化物酶体功能障碍,近端肾小管上皮细胞发生代谢重编程,能量供应转向糖酵解,生成乳酸,并伴脂肪酸氧化紊乱... 详细信息

肾脏是一个高代谢器官,尤其是近端肾小管上皮细胞,在生理情况下主要依赖脂肪酸氧化供能,但是在急性肾损伤(AKI)期间,线粒体和过氧化物酶体功能障碍,近端肾小管上皮细胞发生代谢重编程,能量供应转向糖酵解,生成乳酸,并伴脂肪酸氧化紊乱及糖异生受损,短期内代谢重编程可能是对肾脏有益的能量代偿,但是该过程中也会加重肾损伤。本文就近端肾小管上皮细胞代谢重编程在AKI中的作用进行综述。

关键词：急性肾损伤代谢重编程近端肾小管上皮细胞

重症急性胰腺炎患者并发急性肾损伤的影响因素分析

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新医学 2024年第4期55卷 303-310页

作者：林珊羽王飞龙朱建华宁波大学医学部宁波315000 上海东方医院上海200120 宁波大学附属第一医院重症医学科宁波315000

目的探讨重症急性胰腺炎(SAP)患者并发急性肾损伤(AKI)的影响因素。方法采用回顾性研究的方法,收集66例SAP患者的临床资料,根据是否并发AKI分为AKI组和非AKI组,分别采用Logistic回归和受试者操作特征(ROC)曲线分析SAP患者并发AKI的危险... 详细信息

目的探讨重症急性胰腺炎(SAP)患者并发急性肾损伤(AKI)的影响因素。方法采用回顾性研究的方法,收集66例SAP患者的临床资料,根据是否并发AKI分为AKI组和非AKI组,分别采用Logistic回归和受试者操作特征(ROC)曲线分析SAP患者并发AKI的危险因素。结果SAP合并AKI患者的总体年龄和急性生理学和慢性健康状况评价(APACHEⅡ)评分高于未合并者,但糖尿病多见于未合并者(P<0.05)。与非AKI组相比,AKI组患者入院时的CRP、全身炎症反应指数(SIRI)、血清肌酐、CRP/白蛋白比值、D-二聚体升高,但三酰甘油-葡萄糖(TyG)指数、白蛋白、总胆固醇、HDL-C、血钙水平下降(P<0.05)。逐步回归分析结果显示,APACHEⅡ评分升高、SIRI升高、血小板/淋巴细胞比值(PLR)升高、全身免疫炎症指数(SII)降低、血钙水平下降是SAP患者并发AKI的独立危险因素(P<0.05)。ROC曲线结果显示,除血清肌酐外,APACHEⅡ评分、SIRI指数、血钙水平对SAP患者并发AKI有一定的诊断价值,其中APACHEⅡ评分的AUC为0.880(95%CI 0.787~0.974,截断值11.50分),SIRI指数的AUC为0.662(95%CI 0.521~0.804,截断值10.89),血钙水平的AUC为0.754(95%CI 0.627~0.881,截断值2.07 mmol/L),P均<0.05;当上述三种指标联合血清肌酐时可进一步提高对于SAP患者并发AKI的诊断效能,其中血清肌酐+血钙的AUC最大,达0.969(95%CI 0.929~1.000,P<0.05)。结论APACHEⅡ评分、SIRI指数、PLR指数、SII指数、血钙水平是SAP并发AKI的影响因素,APACHEⅡ评分、SIRI指数和血钙水平对SAP患者并发AKI具有诊断价值,三者联合血清肌酐可提高对AKI的诊断效能,为临床识别SAP患者并发AKI提供新的手段。

关键词：重症急性胰腺炎急性肾损伤炎症血钙血清肌酐急性生理学和慢性健康状况评价全身炎症反应指数

甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用

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中山大学学报（医学科学版） 2024年第3期45卷 393-411页

作者：袁勋班莉田松麟朱秋连张贵平覃媛潘丽侯宁广州医科大学药学院药理学教研室//广州医科大学分子靶标与临床药理学重点实验室广东广州511436 广州医科大学附属第五医院广东广州510799 广州卫生职业技术学院生理教研室广东广州510450

【目的】探究甲亢激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用和机制。【方法】通过甲状腺激素(T40.1 mg/kg/day;腹腔注射)连续给药30 d构建甲亢诱导心室重构大鼠体内模型。利用β-catenin抑制剂MSAB(14 mg/kg)同时给药30 d,通... 详细信息

【目的】探究甲亢激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用和机制。【方法】通过甲状腺激素(T40.1 mg/kg/day;腹腔注射)连续给药30 d构建甲亢诱导心室重构大鼠体内模型。利用β-catenin抑制剂MSAB(14 mg/kg)同时给药30 d,通过Western-blot检测心肌肥厚主要标志物ANP以及β-catenin、FoxO1等蛋白的表达情况;免疫荧光检测β-catenin、FoxO1的核内外表达及分布情况。利用原代培养的乳鼠心肌细胞,使用甲状腺激素(T320 nmol/L)处理心肌细胞24 h构建体外甲亢诱导心肌细胞肥厚模型,利用β-cateninsiRNA(30 nmol/L)转染心肌细胞敲低β-catenin,Western-blot和免疫荧光检测抑制β-catenin对甲亢诱导乳鼠心肌细胞肥厚的影响。【结果】Wnt/β-catenin通路激活后β-catenin入核增多并于细胞核内的转录因子结合发挥转录调控作用。β-catenin在甲亢诱导的大鼠心室重构模型心肌细胞核内表达显著增加,而其经典下游转录因子TCF7l2表达无显著差异。我们的结果显示,MSAB抑制β-catenin明显改善甲亢诱导的大鼠心室重构。进一步研究表明甲亢诱导大鼠心肌肥厚过程中心肌细胞β-catenin/FoxO1表达明显增强,抑制心肌细胞β-catenin/FoxO1改善甲亢诱导大鼠心肌肥厚。【结论】甲亢性心肌肥厚心肌细胞β-catenin/FoxO1活化,抑制β-catenin/FoxO1改善甲状腺激素诱导的心肌细胞肥大。

关键词：甲状腺功能亢进症心肌肥厚 β-连环素叉头盒O1蛋白心肌细胞肥大 MSAB 甲状腺激素

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内源性大麻素系统与物质成瘾

中国药物依赖性杂志 2024年第2期33卷 89-95页

作者：刘慧珍周漪颖王方敏陈杉珊周文华宁波大学医学部浙江宁波315211 浙江省戒毒研究重点实验室宁波大学附属康宁医院浙江宁波315201 宁波市康宁医院浙江宁波315201

内源性大麻素系统(endocannabinoid system,ECS)主要包括内源性大麻素(endocannabinoids,eCBs)、大麻素受体(cannabinoid receptors,CBRs)以及合成和降解eCBs的酶。该系统具有介导突触可塑性、调节神经细胞生长发育和奖赏过程等生理作... 详细信息

内源性大麻素系统(endocannabinoid system,ECS)主要包括内源性大麻素(endocannabinoids,eCBs)、大麻素受体(cannabinoid receptors,CBRs)以及合成和降解eCBs的酶。该系统具有介导突触可塑性、调节神经细胞生长发育和奖赏过程等生理作用。本文系统概括了eCBs以及CBRs亚型的组成和生理功能,系统总结了ECS与大麻、阿片类药物、尼古丁和酒精成瘾之间的有机联系,深入探讨了ECS作为物质成瘾治疗靶点的可能性,并基于ECS对物质成瘾治疗进行了展望。

关键词：内源性大麻素系统物质使用障碍大麻海洛因吗啡尼古丁酒精

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化学和物理干预治疗阿尔茨海默病的机制

生物化学与生物物理进展 2023年第10期50卷 2287-2304页

作者：潘召韬马宇涛肖彪林苏扬高君妍单江晖储超扬沈巍谢凯李丽萍宁波大学医学院附属医院康复科宁波315211 宁波大学医学院生理与药理学科宁波315211

阿尔茨海默病(Alzheimers’disease,AD)是一种常见的以进行性认知障碍和记忆减退为主要特征的中枢神经退行性疾病,发病人数多,波及范围广,已成为老年医学中最严峻的问题之一。临床上AD的药物治疗效果有限,且存在一定的局限性与副作用。... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimers’disease,AD)是一种常见的以进行性认知障碍和记忆减退为主要特征的中枢神经退行性疾病,发病人数多,波及范围广,已成为老年医学中最严峻的问题之一。临床上AD的药物治疗效果有限,且存在一定的局限性与副作用。目前,物理干预AD的治疗方法正逐渐受到人们的关注和重视,研究表明,物理干预如嗅觉干预、光疗法、脑电刺激、声光刺激、温度干预等能通过提高神经发生、神经保护、调控神经元兴奋性和可塑性、提高脑血流量、改善代谢、减少Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化等,从而改善AD症状与认知功能。本文综述了不同物理干预对AD的作用机制以及疗效,为物理干预用于实施预防和延缓AD提供理论基础。

关键词：阿尔茨海默病嗅觉干预光疗法脑电刺激声光刺激温度干预