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肝细胞NF-κB信号通路在雷公藤甲素诱发间接性肝损伤中的作用研究

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中国药物警戒 2025年第2期22卷 128-138,146页

作者：唐千茴朱英张昊然张陆勇江振洲中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心江苏南京210009 广东药科大学新药研发中心广东广州510006

目的探究肝细胞核转录因子κB(NF-κB)信号通路在雷公藤甲素(TP)增强肝脏对脂多糖(LPS)敏感性所致的间接性药物性肝损伤中的作用。方法将雌性C57BL/6N小鼠随机分为对照组(Con)、TP序贯LPS给药组(TP+LPS)、LPS序贯TP给药组(LPS+TP),在TP... 详细信息

目的探究肝细胞核转录因子κB(NF-κB)信号通路在雷公藤甲素(TP)增强肝脏对脂多糖(LPS)敏感性所致的间接性药物性肝损伤中的作用。方法将雌性C57BL/6N小鼠随机分为对照组(Con)、TP序贯LPS给药组(TP+LPS)、LPS序贯TP给药组(LPS+TP),在TP与LPS共同作用6 h时,通过血液生化检测、肝重系数、苏木精伊红染色(HE)考察肝脏损伤情况,聚合酶链式反应(PCR)检测炎症因子、抗凋亡相关基因水平变化,Western Blot(WB)、免疫组织化学(IHC)考察肝脏凋亡/抗凋亡相关蛋白的表达并检测凋亡相关蛋白的酶活力变化;在LPS作用2 h(即TP+LPS共同作用2 h,LPS+TP共同作用1 h)时,WB检测NF-κB抑制性蛋白α(IκBα)、p65蛋白的表达,IHC检测p65入核情况,PCR检测抗凋亡相关基因水平变化。通过CCK8法、测定培养液上清乳酸脱氢酶(LDH)含量,分别确定TP与肿瘤坏死因子α(TNF-α)作用于AML12细胞的合适浓度,测定TP与TNF-α联合给药后,细胞培养液上清中LDH含量的变化,细胞内凋亡蛋白酶活力的变化,WB检测凋亡/抗凋亡蛋白的表达,以及TP作用后由TNF-α诱导的IκBα蛋白降解的变化,并通过免疫荧光(IF)观察p65的入核情况;通过给予AML12细胞佛波酯(PMA)预先刺激以激活NF-κB信号通路,考察凋亡蛋白酶活力变化,WB检测凋亡/抗凋亡蛋白的表达,并检测PMA预先给药对LDH释放量的影响。结果与Con组相比,(TP+LPS)组小鼠转氨酶水平显著增加,肝重系数显著上升,肝脏发生明显病理学变化,炎症因子水平显著上调,而(LPS+TP)组较Con组没有明显变化;(TP+LPS)组肝脏中Caspase-8酶活性显著上升,Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP等凋亡相关蛋白表达显著增加,抗凋亡蛋白FLIP的表达显著降低,Cleaved Capsase-3 IHC阳性区域显著增加,而(LPS+TP)组上述指标较Con组均无显著变化;预先给予TP能显著抑制由LPS诱发的IκBα降解与p65入核,并下调抗凋亡相关基因的表达。在体外AML12细胞体系中,无毒浓度的TP与TNF-α联给后,LDH释放量显著增加,抗凋亡蛋白表达显著降低,凋亡相关蛋白表达显著增加,TNF-α诱导的IκBα降解与p65入核被TP显著抑制;给予PMA预先激活NF-κB信号通路后,凋亡相关蛋白表达显著降低,抗凋亡蛋白表达显著增加,Caspase-8酶活性与LDH释放量均显著降低。结论NF-κB信号通路在TP与LPS不同顺序序贯给药所致小鼠肝损伤差异中发挥了关键作用,TP通过抑制NF-κB信号通路的激活,导致肝细胞无法正常抵抗外源性病原体/凋亡信号刺激,引发肝细胞发生大量凋亡,最终诱导间接性药物性肝损伤的发生。

关键词：雷公藤雷公藤甲素间接性药物性肝损伤脂多糖凋亡抗凋亡肝细胞核转录因子小鼠

分子动力学模拟研究Fedratinib-JAK2/JAK3选择性

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高等学校化学学报 2018年第7期39卷 1540-1548页

作者：刘海春卢帅张艳敏周伟能尹凌枫朱露赵珺楠陆涛陈亚东中国药科大学理学院南京211198 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

通过动力学模拟获得JAK2高选择性抑制剂Fedratinib在JAK2和JAK3激酶中的结合构象,结合自由能的计算结果表明Fedratinib在JAK2中更稳定.将能量分解到结合位点氨基酸,分析发现当分子在JAK2中占据P-loop区的疏水口袋,并与附近Arg980和Asp99... 详细信息

通过动力学模拟获得JAK2高选择性抑制剂Fedratinib在JAK2和JAK3激酶中的结合构象,结合自由能的计算结果表明Fedratinib在JAK2中更稳定.将能量分解到结合位点氨基酸,分析发现当分子在JAK2中占据P-loop区的疏水口袋,并与附近Arg980和Asp994等氨基酸形成氢键时,可以增加相对于JAK2的选择性.

关键词： JAK2抑制剂选择性分子动力学自由结合能

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Caspase家族与固有免疫关系研究进展

中国药科大学学报 2019年第5期50卷 622-630页

作者：余莹华徐志猛曾昊倪荣兴李萍中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室

Caspases是一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶,它们的一个重要共同点是活性位点都含有半胱氨酸,并可特异性地断开天冬氨酸残基后的肽键。根据其功能特点,该家族主要分为炎性Caspases和凋亡Caspases。炎性Caspases包括Ca... 详细信息

Caspases是一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶,它们的一个重要共同点是活性位点都含有半胱氨酸,并可特异性地断开天冬氨酸残基后的肽键。根据其功能特点,该家族主要分为炎性Caspases和凋亡Caspases。炎性Caspases包括Caspase-1、Caspase-4/5/11和Caspase-12,在固有免疫防御过程中发挥重要作用。凋亡相关的Caspase-2/3/6/7/8/9/10主要调控免疫沉默的细胞凋亡过程,但近年来研究发现,Caspase-8也可通过多种途径介导细胞和机体的免疫反应。越来越多研究表明,Caspases在多种免疫相关疾病的发生发展进程中充当重要角色,因此本文主要对Caspases家族中与固有免疫相关的Caspase-1/4/5/11/8/12的活性调控及免疫介导机制进行综述,以期阐释Caspases与固有免疫的关系,同时为多种疾病的治疗提供一定的科学依据和理论参考。

关键词： Caspase-1 Caspase-4/5/11 Caspase-8 Caspase-12 固有免疫

MALDI质谱成像技术在药用植物研究中的应用

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药学学报 2019年第7期54卷 1179-1189页

作者：葛均悦胡德俊张颖李萍李彬中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室

基质辅助激光解吸/电离(matrix-assisted laser desorption/ionization,MALDI)质谱成像(mass spectrometry imaging,MSI)技术是一种新型分子成像技术,具有免标记、高覆盖、高灵敏度等优势,被广泛应用于蛋白质、多肽、小分子代谢物的组... 详细信息

基质辅助激光解吸/电离(matrix-assisted laser desorption/ionization,MALDI)质谱成像(mass spectrometry imaging,MSI)技术是一种新型分子成像技术,具有免标记、高覆盖、高灵敏度等优势,被广泛应用于蛋白质、多肽、小分子代谢物的组织分布研究。随着MALDI-MSI技术的不断发展,该技术在研究药用植物化学成分组织分布方面展现出了极大的应用价值。本文首先介绍了MALDI-MSI技术的基本原理、样品制备方法以及基质的选择和喷涂。然后重点综述了MALDI-MSI在药用植物次生代谢产物的组织空间分布和累积规律研究中的应用。MALDIMSI技术作为新兴的分子成像技术,能够可视化分析药用植物中多种次生代谢产物组织分布,为阐明药用植物活性物质的合成途径、转运过程以及累积部位提供了科学、直观的判断依据。

关键词：质谱成像基质辅助激光解吸/电离质谱药用植物次生代谢产物组织分布

钙离子信号介导Nod样受体蛋白炎性小体激活的研究进展

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中国药科大学学报 2021年第5期52卷 513-521页

作者：陈雨徐志猛李萍中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

Nod样受体蛋白(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体可识别多种病原体及细胞损伤,诱导分泌白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-18,调节炎症反应,是固有免疫系统的重要组成部分。近年研究表明,钙离子(Ca^(2+))信号参与多... 详细信息

Nod样受体蛋白(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体可识别多种病原体及细胞损伤,诱导分泌白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-18,调节炎症反应,是固有免疫系统的重要组成部分。近年研究表明,钙离子(Ca^(2+))信号参与多种NLRP3激动剂诱导的NLRP3炎性小体激活过程,并与相关疾病的发生密切相关。本文综述了有关钙离子与NLRP3炎性小体的相关研究,重点关注钙离子信号在NLRP3炎性小体激活和调节中的潜在作用,为治疗NLRP3炎性小体驱动的炎症性疾病提供新思路。

关键词： NLRP3炎性小体钙离子信号活化机制

长链非编码RNAs在心肌纤维化中的研究进展

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中国药科大学学报 2020年第6期51卷 646-654页

作者：李小诗吴循循郑祖国杨华李萍中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

心肌纤维化是心脏疾病中普遍存在的一种病理变化。越来越多的研究表明,长链非编码RNAs(long noncoding RNAs,lncRNAs)在基因转录前后等多种途径参与心肌纤维化的发生与发展。本文综述了lncRNAs与DNA、RNA(miRNA、mRNA)和蛋白质之间的相... 详细信息

心肌纤维化是心脏疾病中普遍存在的一种病理变化。越来越多的研究表明,长链非编码RNAs(long noncoding RNAs,lncRNAs)在基因转录前后等多种途径参与心肌纤维化的发生与发展。本文综述了lncRNAs与DNA、RNA(miRNA、mRNA)和蛋白质之间的相互作用,总结了lncRNAs在心肌纤维化过程中对心脏细胞的形态结构、生化代谢、细胞外基质合成及降解的调节机制,并对lncRNAs作为生物标志物和治疗靶标的潜力进行了讨论。

关键词： lncRNAs 心肌纤维化基因表达调控生物标志物治疗靶标

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中药复杂成分解析与质量评价的研究进展

中国药科大学学报 2012年第3期43卷 283-288页

作者：赵超李会军陈君齐炼文李萍中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

质量控制和标准化是中药产业发展的核心科学问题,对中药的临床疗效和安全性具有重要影响。中药化学物质基础的全面揭示和有效成分群的系统阐明,对于建立科学合理、有效可行的质量评价标准至关重要。本文结合作者实验室近年来的研究实例... 详细信息

质量控制和标准化是中药产业发展的核心科学问题,对中药的临床疗效和安全性具有重要影响。中药化学物质基础的全面揭示和有效成分群的系统阐明,对于建立科学合理、有效可行的质量评价标准至关重要。本文结合作者实验室近年来的研究实例,从中药"固有成分的表征"、"有效成分的发现"和"质量评价的方法"3个方面综述了中药复杂成分解析与质量评价进展,并分析了目前中药质量评价所面临的挑战及对策。

关键词：中药固有成分表征有效成分质量评价研究进展

基于分子对接和QSAR方法预测B-Raf Ⅱ型抑制剂活性

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物理化学学报 2015年第11期31卷 2191-2206页

作者：刘海春卢帅冉挺张艳敏徐金星熊潇徐安阳陆涛陈亚东中国药科大学理学院南京211198 中国药科大学、天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

B-Raf激酶在促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中起着重要作用,已被确定为癌症治疗非常有吸引力的靶标.新型高效B-Raf抑制剂的开发成为癌症治疗的一个热门研究领域.本文以结构多样的B-Raf II型抑制剂为研究对象,联合应用分子对... 详细信息

B-Raf激酶在促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中起着重要作用,已被确定为癌症治疗非常有吸引力的靶标.新型高效B-Raf抑制剂的开发成为癌症治疗的一个热门研究领域.本文以结构多样的B-Raf II型抑制剂为研究对象,联合应用分子对接和定量构效关系(QSAR)模型研究其定量构效关系去探讨抑制活性的起源.两个主题作为研究重点:生物活性构象和描述符.首先对分子对接方法(Glide、Gold、Ligand Fit、Cdocker和Libdock)进行准确性评价,后将研究的对象分子对接到B-Raf活性位点并获得生物活性构象.基于准确的对接结果,计算得到16个打分评价函数和21个能量描述符,以此构建定量构效关系模型.QSAR结果表明模型具有高度精确的拟合和强的预测能力(模型M1:r2=0.852,=0.790,=0.864;模型M2:r2=0.738,=0.812,=0.8605).同时探讨了对抑制活性有重要影响的描述符,结果表明打分评价函数(G_Score,-ECD,Dock_Score,PMF)与能量描述符(S(hb_ext),DE(int),Emodel)对抑制活性影响非常大.通过虚拟筛选和QSAR模型理论预测,一些新的具有潜在抑制活性的化合物作为B-Raf II型抑制剂被获得.上述信息对于进一步设计新颖高效的B-Raf II型抑制剂提供了有用的指导.

关键词： B-Raf Ⅱ型抑制剂分子对接打分评价函数对接能量描述符定量构效关系模型

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靶向肿瘤相关成纤维细胞治疗策略的研究进展

中国药科大学学报 2018年第1期49卷 20-25页

作者：蔡汉刘艳红殷婷婕周建平霍美蓉中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)是肿瘤微环境(TME)中最主要的基质细胞,可通过旁分泌、直接的细胞-细胞接触、免疫调控和胞外基质重塑等方式,对肿瘤的发生、发展及转移产生重要影响,是目前广为关注的抗肿瘤新靶点。在分析TAFs在肿瘤的分布位... 详细信息

肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)是肿瘤微环境(TME)中最主要的基质细胞,可通过旁分泌、直接的细胞-细胞接触、免疫调控和胞外基质重塑等方式,对肿瘤的发生、发展及转移产生重要影响,是目前广为关注的抗肿瘤新靶点。在分析TAFs在肿瘤的分布位置及独有的生物学表达基础上,对目前已报道的TAFs靶向制剂进行详细的综述和分析,以期为肿瘤的靶向治疗提供新的思路。

关键词：肿瘤微环境肿瘤相关成纤维细胞酶激活式前药纳米粒 TAFs靶向治疗