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不同种桑黄子实体醇提物化学组成及抗氧化活性比较

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菌物学报 2024年第4期43卷 69-80页

作者：张莹璐夏伯阳陈天娇陈晶晶杨金玲巩婷朱平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室、中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050 聊城伯阳药食真菌研究所山东聊城252000

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、... 详细信息

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、三萜、麦角甾醇含量存在差异,其中总多酚含量最高的是产自浙江的瓦尼桑黄(1.99%),三萜含量最高的是产自山东的粗毛纤孔菌(产孢前,1.32%),麦角甾醇含量最高的是产自吉林的瓦尼桑黄(0.19%)。以丙二醛(MDA)为指标比较不同来源桑黄子实体乙醇提取物的抗氧化活性。结果表明,4种桑黄子实体提取物对大鼠肝微粒体脂质过氧化酶MDA的产生均表现出良好的抑制能力,其中浙江桑黄抗氧化活性最佳,MDA抑制率达到96.53%。应用液相色谱-离子阱-飞行时间质谱联用(LC-IT-TOF-MS)技术从桑黄子实体的乙醇提取物中鉴定了19种化合物,其中浙江的瓦尼桑黄、吉林的瓦尼桑黄和安徽的鲍姆桑黄子实体的化合物组成较为相似,主要为hispidin的衍生物;野生的桑树桑黄子实体主要产物也为hispidin衍生物,但结构类型不同于上述3种桑黄;山东的粗毛纤孔菌子实体中则含有大量的hispidin单体,hispidin衍生物含量很少。综上所述,不同来源桑黄的化合物组成、活性产物含量和抗氧化活性存在较大差异,特别是不同种属桑黄样品所含活性产物的种类以及含量差异较大。本研究为桑黄抗氧化产品的开发提供了科学参考。

关键词：瓦尼桑黄鲍姆桑黄桑树桑黄粗毛纤孔菌抗氧化活性活性成分液相色谱-离子阱-飞行时间质谱技术

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中药药效成分群的合成生物学研究进展

合成生物学 2024年第3期5卷 631-657页

作者：查文龙卜兰訾佳辰中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050

中药是中华民族的文化瑰宝,也是我国在新药创制领域的重要驱动力。许多中药材来源于稀缺物种,其药效物质的规模化获取困难,是制约中药新药创制研究的重要瓶颈。合成生物学的出现和快速发展为解决这一瓶颈问题提供了新的途径。目前,中药... 详细信息

中药是中华民族的文化瑰宝,也是我国在新药创制领域的重要驱动力。许多中药材来源于稀缺物种,其药效物质的规模化获取困难,是制约中药新药创制研究的重要瓶颈。合成生物学的出现和快速发展为解决这一瓶颈问题提供了新的途径。目前,中药药效物质的合成生物学研究在单个药效分子的生物制备方法上取得了重要进展。中药的药效主要源于多成分作用的叠加和协同,所以药效成分群是中药药效物质的主要形式,然而针对药效成分群的合成生物学研究鲜有报道。建立中药药效成分群合成生物技术的关键是精确调控组成分子的比例,从而产出优质药效成分群。本文首先总结了挥发油、总皂苷、总黄酮、总木脂素、总生物碱等重要类型中药药效成分群形成机制的研究进展。然后,重点以檀香挥发油为例,介绍如何通过酶工程和代谢工程的联合运用实现药效成分群成分比例和产量的双重优化。最后,对中药药效成分群合成生物学领域的未来研究重点进行了展望,包括:(1)加强中药药效成分群生物合成途径解析方面的研究,重点深入阐明复杂药效成分群的形成机制;(2)加强代谢优化手段方面的创新研究,重点揭示未知代谢调控机制并基于此发展创新调控策略;(3)加强酶工程方法学的创新研究,重点发展新型理性设计和定向进化的联用技术以及人工智能辅助的酶工程技术。

关键词：中药药效成分群合成生物学途径解析挥发油皂苷黄酮木脂素生物碱

内质网应激致肠-胰轴功能紊乱在2型糖尿病中的研究进展

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药学学报 2024年

作者：雷丽冉付雅馨刘泉翟佳羽申竹芳曹慧刘率男中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心晶型药物研究北京市重点实验室

2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus， T2DM) 是以高血糖、高血脂和胰岛素抵抗为主要特征的代谢性疾病。内质网应激 (endoplasmic reticulum stress， ERS) 是机体细胞的一种适应性调节反应。在T2DM发展过程中，长期高血糖会导致机... 详细信息

2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus， T2DM) 是以高血糖、高血脂和胰岛素抵抗为主要特征的代谢性疾病。内质网应激 (endoplasmic reticulum stress， ERS) 是机体细胞的一种适应性调节反应。在T2DM发展过程中，长期高血糖会导致机体多种组织细胞持续发生ERS，进而引起蛋白质合成功能紊乱。其中，具有激素分泌功能的上皮细胞或内分泌细胞，更易受ERS影响而发生功能紊乱。肠-胰轴在调控机体代谢及T2DM发展过程中具有重要作用。肠道上皮L细胞作为肠道屏障的一部分，负责分泌肠道激素胰高血糖素样肽1 (glucagon-like peptide-1， GLP-1)，其促胰岛β细胞分泌的胰岛素对糖代谢稳态维持具有重要意义。近年研究表明， ERS与肠-胰轴激素分泌及功能稳态密切相关。ERS通过影响肠道激素分泌、肠道屏障完整性以及β细胞的分泌功能和数量，参与T2DM的发生与发展。因此，本文将以肠-胰轴功能稳态为切入点，探讨ERS对肠-胰轴激素分泌功能与肠道屏障完整性的影响，并概述当前几类抗糖尿病药物通过调节肠-胰轴中ERS状态，进而改善糖脂代谢的作用及机制研究进展。

关键词：内质网应激肠-胰轴肠道屏障胰高血糖素样肽1 β细胞 2型糖尿病

Brasilicardin A生物合成相关二萜合酶的异源表达及产物鉴定

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药学学报 2024年第7期59卷 2161-2170页

作者：葛祥宇周广鑫熊娜卢姿含米芯雨朱枝祥刘晓王晓晖王娟史社坡北京中医药大学中药现代研究中心北京102488 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

从致病性放线菌Nocardia brasiliensis IFM 0406中得到的二萜糖苷brasilicardin A,因免疫抑制活性显著、毒性较低且作用机制独特而成为新型免疫抑制剂的候选分子。由于原菌株中产率低,且结构复杂、化学合成困难,brasilicardin A及其类... 详细信息

从致病性放线菌Nocardia brasiliensis IFM 0406中得到的二萜糖苷brasilicardin A,因免疫抑制活性显著、毒性较低且作用机制独特而成为新型免疫抑制剂的候选分子。由于原菌株中产率低,且结构复杂、化学合成困难,brasilicardin A及其类似物的获得成为该类新型免疫抑制剂的研究热点。根据目前报道的brasilicardin A可能的生物合成途径,通过生物信息学分析生物合成相关二萜合酶,定向从致病菌株*** IFM 0406中扩增可能合成brasilicardin A骨架的基因bra1~5,在白色链霉菌Streptomyces albus R1中成功实现异源表达。通过液体发酵培养,利用硅胶柱色谱及半制备液相色谱等方法进行化合物的分离纯化,共分离到6个新brasilicardins化合物,命名为brasilicardin H~M。利用脂多糖(LPS)活化的小鼠原代巨噬细胞炎症模型对分离鉴定的brasilicardins进行了体外活性筛选,结果显示,brasilicardin H~M具有较强抑制巨噬细胞释放一氧化氮(NO)的作用,IC_(50)分别为28.24±3.70、37.44±2.00、39.85±4.02、26.77±4.40、65.25±1.48、15.24±2.72μmol·L^(-1)(阳性对照吲哚美辛IC_(50)为34.28±4.10μmol·L^(-1)),表明6个化合物具有潜在的抗炎活性。本研究为brasilicardin A生物合成途径的彻底阐明提供了条件,也为研究该类化合物的构效关系、药物研发等奠定了基础。

关键词： brasilicardin A 二萜合酶异源表达免疫抑制活性

酶促4+2和2+2环加成反应:区域与立体选择性的理解与应用

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合成生物学 2024年第3期5卷 401-407页

作者：汤志军胡友财刘文中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室上海200032 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

4+2和2+2环加成反应均是构筑环结构的重要有机化学反应,在复杂天然产物、手性药物的化学合成和生物合成方面有广泛的应用。发现、发展包括4+2和2+2在内的酶促环加成反应,是当前化学生物学研究的热点之一。近期,国际、国内研究团队相继... 详细信息

4+2和2+2环加成反应均是构筑环结构的重要有机化学反应,在复杂天然产物、手性药物的化学合成和生物合成方面有广泛的应用。发现、发展包括4+2和2+2在内的酶促环加成反应,是当前化学生物学研究的热点之一。近期,国际、国内研究团队相继报道了多个酶促4+2和2+2环加成反应,解析了环化酶的蛋白结构和催化机制,设计了新的环化酶,或通过定向进化实现了不同类型环加成反应的区域和立体选择性调控。相关研究为采用合成生物学的策略设计和优化新型环加成酶提供了理论基础和成功范例,有利于促进酶促反应在有机合成领域的应用。

关键词： 4+2环加成反应 2+2环加成反应化学合成和生物合成环化酶定向进化

芦荟C-糖基转移酶的原核表达及蛋白晶体衍射分析

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分子植物育种 2024年

作者：李明扬苏子惠解可波戴均贵明振华广西大学生命科学与技术学院亚热带农业生物资源保护与利用国家重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院天然药物酶与生物催化重点实验室NHC天然产物生物合成重点实验室

芦荟C-糖基转移酶(C-glycosyltransferase， AbCGT)可高效催化产生活性C-糖苷化合物，但其发挥功能的结构基础尚不清楚。为解析芦荟C-糖基转移酶AbCGT结构，本研究构建了野生型芦荟C-糖基转移酶AbCGT的大肠杆菌原核表达系统，对AbCGT进... 详细信息

芦荟C-糖基转移酶(C-glycosyltransferase， AbCGT)可高效催化产生活性C-糖苷化合物，但其发挥功能的结构基础尚不清楚。为解析芦荟C-糖基转移酶AbCGT结构，本研究构建了野生型芦荟C-糖基转移酶AbCGT的大肠杆菌原核表达系统，对AbCGT进行诱导表达、蛋白纯化、晶体筛选和优化以及X射线晶体衍射。结果表明，AbCGT在该原核表达系统中能够可溶性表达；经镍介质亲和纯化、阴离子交换层析、凝胶过滤层析三种方法纯化后，聚丙烯酰胺变性胶(Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis， SDS-PAGE)检测获得纯化的重组酶蛋白。AbCGT的蛋白结晶实验表明，该酶在初筛条件Index 33下能够形成蛋白晶体，X射线晶体衍射结果表明该蛋白晶体的分辨率为3.19 ?。本研究获得了芦荟C-糖基转移酶AbCGT的高纯度蛋白和蛋白晶体以及相应的晶体衍射数据，对解析AbCGT的蛋白结构和理解AbCGT的催化机制具有重要意义。

关键词： C-糖基转移酶蛋白质纯化蛋白结晶 X射线衍射结构

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天然产物生物合成与微生物制造的挑战

中国生物工程杂志 2024年第1期44卷 72-87页

作者：李秋阳孙文涛秦磊吕波李春北京理工大学医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室化学与化工学院生物化工研究所北京100081 清华大学化学工程系北京100084 中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 清华大学工业生物催化教育部重点实验室北京100084

天然产物是大自然赐予人类的资源宝库,与人类的生活质量和健康息息相关。利用传统方式获取天然产物存在含量低、提取工艺复杂耗时以及资源不可持续等问题,而化学合成步骤繁琐、成本高,这些都严重制约了天然产物的广泛应用。合成生物学... 详细信息

天然产物是大自然赐予人类的资源宝库,与人类的生活质量和健康息息相关。利用传统方式获取天然产物存在含量低、提取工艺复杂耗时以及资源不可持续等问题,而化学合成步骤繁琐、成本高,这些都严重制约了天然产物的广泛应用。合成生物学赋能的微生物细胞工厂通过变革天然产物的传统获取方式,实现高效、绿色及可持续的生物制造。分析天然产物传统获取方式面临的挑战,总结不同类型微生物细胞工厂的特点及天然产物合成案例。基于天然产物代谢通路的复杂性、底盘细胞的稳定性可能导致产物的结构和性质难以预测以及纯度和收率低等问题,从催化元件的局限、途径组装调控及底盘网络重塑的角度分析设计微生物细胞工厂的应对策略,并针对微生物制造产品的发展与应用提出政策建议。

关键词：天然产物生物制造微生物细胞工厂底盘细胞生物安全

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乌苏烷型五环三萜的生物合成研究进展

中国医药生物技术 2024年第3期19卷 223-230页

作者：张璐肖瑶刘忞之王伟中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验实验室/国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室北京100050

乌苏烷型五环三萜化合物是三萜化合物的一种重要类型,具有抗肿瘤、抗炎、抑菌、降糖、降脂等药理活性,可用于医药保健等领域。目前主要的生产方式是从植物中直接提取和化学合成,但限于资源短缺、产率低、成本高等问题。近年来,运用合成... 详细信息

乌苏烷型五环三萜化合物是三萜化合物的一种重要类型,具有抗肿瘤、抗炎、抑菌、降糖、降脂等药理活性,可用于医药保健等领域。目前主要的生产方式是从植物中直接提取和化学合成,但限于资源短缺、产率低、成本高等问题。近年来,运用合成生物学技术,模块化处理目标化合物的代谢途径,为乌苏烷型三萜化合物的大规模生产提供了解决方案。本文综述了近年来乌苏烷型五环三萜生物合成的研究进展,包括乌苏烷型五环三萜骨架的天然生物合成、后修饰酶以及利用代谢工程调控乌苏烷型五环三萜异源高效生产的策略,以期为乌苏烷型五环三萜的高效合成提供借鉴。

关键词：乌苏烷型五环三萜生物合成合成生物学代谢工程

基于转录组测序的毛萼香茶菜Ⅱ型二萜合酶的挖掘与功能鉴定

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中国医药生物技术 2024年第3期19卷 206-213页

作者：梅一婷梁苗苗李静一贾美荣中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室/中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050

目的从毛萼香茶菜中挖掘Ⅱ型二萜合酶并进行功能鉴定。方法利用转录组测序和生物信息学分析技术从毛萼香茶菜的根、茎、叶、顶芽4种组织中挖掘Ⅱ型二萜合酶候选基因,通过RT-PCR方法获取候选基因cDNAs,运用无缝克隆技术构建携带候选基因... 详细信息

目的从毛萼香茶菜中挖掘Ⅱ型二萜合酶并进行功能鉴定。方法利用转录组测序和生物信息学分析技术从毛萼香茶菜的根、茎、叶、顶芽4种组织中挖掘Ⅱ型二萜合酶候选基因,通过RT-PCR方法获取候选基因cDNAs,运用无缝克隆技术构建携带候选基因的表达载体,并基于大肠杆菌异源表达体系及GC-MS测定分析技术进行二萜合酶基因的催化功能鉴定。结果分别从毛萼香茶菜的根、茎、叶、顶芽组织中提取总RNA,经过转录组测序和生物信息学分析获得4个Ⅱ型二萜合酶候选基因IeTPS1、IeTPS2、IeTPS3和IeTPS4。利用大肠杆菌异源表达体系对其中的IeTPS1和IeTPS4基因进行功能验证,发现IeTPS1能够催化底物香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)生成对映-柯巴基焦磷酸(ent-CPP),命名为IeCPS4;IeTPS4能够催化底物GGPP生成柯巴基焦磷酸(normal-CPP),命名为IeCPS5。结论从毛萼香茶菜中筛选并鉴定了两个新的Ⅱ型二萜合酶基因IeCPS4和IeCPS5,其中IeCPS5是首个从毛萼香茶菜中发现的专一合成normal-CPP的二萜合酶基因,这不仅丰富了毛萼香茶菜的二萜合酶种类,而且为毛萼香茶菜二萜化合物生物合成途径的解析奠定了坚实基础。

关键词：毛萼香茶菜转录组测序二萜合酶萜类生物合成功能验证