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NLRP6基因敲除对小鼠生长繁育和实质器官的影响

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重庆医科大学学报 2024年第4期49卷 384-394页

作者：穆青蓝孟唱唱陈诗钰何琪重庆医科大学基础医学院病理生理学教研室重庆400016 遵义医科大学珠海校区珠海519041 重庆医科大学基础医学院病理教研室重庆400016

目的:NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白6(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 6,NLRP6)是新发现的寡聚化核苷酸结合结构域样受体家族成员,广泛表达于肠道、肝脏、肾脏、脾脏和肌肉等组织器官,在炎症、焦亡和自... 详细信息

目的:NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白6(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 6,NLRP6)是新发现的寡聚化核苷酸结合结构域样受体家族成员,广泛表达于肠道、肝脏、肾脏、脾脏和肌肉等组织器官,在炎症、焦亡和自噬等多种生物过程发挥广泛的调节作用。近期研究表明,NLRP6在应激条件下对多种组织器官的疾病表型具有重要影响。然而,NLRP6对组织器官生长发育的影响尚未可知。方法:采用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建NLRP6基因敲除小鼠,饲养并记录小鼠的生长和繁殖情况。将小鼠的脾、肝、心、肾、脑、四肢和后背皮肤等组织器官进行解剖和切片染色,以评估NLRP6基因敲除对实质器官的宏观发育影响和对组织结构的微观影响。结果:在自然状态下,NLRP6基因敲除缩短了雄鼠的性成熟期并使成年雄鼠的睾丸发生不可逆的破溃与萎缩。在四肢发育上,NLRP6基因敲除诱导成年雄鼠后肢横纹肌断裂,导致后肢明显萎缩。在脾脏发育上,NLRP6基因敲除不仅显著增加了雄鼠的脾脏体积(P<0.01)还诱导雄鼠脾脏出现炎性细胞浸润。在后背皮肤上,NLRP6基因敲除引发雄鼠后背皮肤出现明显的溃疡损伤、胶原纤维增生和炎性细胞浸润。结论:在自然生长发育条件下,NLRP6基因敲除选择性影响小鼠的生殖器发育与性成熟期、后肢肌肉发育、脾脏大小及其炎症免疫状态以及后背皮肤的结构完整性,而且这一作用具有明显的雄激素依赖性。

关键词： NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白6 生长发育睾丸后肢脾脏后背皮肤

BRACO-19和TMPyP4在HBV-1.3mer质粒感染模型对HBV转录和复制的抑制作用

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中国病原生物学杂志 2024年第9期19卷 999-1003,1008页

作者：马海洋贺丽娜吕树娟余莉安徽医科大学基础医学院微生物学教研室安徽合肥230032 动物源性传染病安徽省重点实验室

目的探讨G-四链体小分子配体BRACO-19和TMPyP4对乙型肝炎病毒转录和复制的影响。方法利用含有HBV全基因组1.3倍复制子(HBV 1.3-mer)质粒转染HepG2细胞感染模型,BRACO-19和TMPyP4分别作用48 h,酶联免疫吸附试验检测上清表面抗原(HBsAg)和... 详细信息

目的探讨G-四链体小分子配体BRACO-19和TMPyP4对乙型肝炎病毒转录和复制的影响。方法利用含有HBV全基因组1.3倍复制子(HBV 1.3-mer)质粒转染HepG2细胞感染模型,BRACO-19和TMPyP4分别作用48 h,酶联免疫吸附试验检测上清表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)表达水平,实时荧光定量PCR检测细胞内HBV Total RNA、3.5kbRNA以及DNA表达水平,将HBV DNA用plasmid SafeTMATP-Dependent DNase 37℃作用3 h后,定量PCR检测病毒cccDNA的表达;QGRS Mapper软件分析HBV推定的四链体形成序列(putative quadruplex-forming sequences,PQS),并在HBV 1.3-mer质粒DNA上设计PQS区域上下游引物及非PQS区域对照引物,两种小分子配体分别作用HBV 1.3-mer质粒DNA,qPCR stop试验分别定量PQS和非PQS区域DNA扩增水平,1%琼脂糖凝胶电泳可视化验证。结果20μmol/L BRACO-19和TMPyP4作用HepG2转染模型显著抑制HBsAg和HBeAg的表达水平,HBV的Total RNA、3.5 kb RNA、DNA和cccDNA水平相较于对照组均显著下调。通过不同浓度BRACO-19和TMPyP4作用HBV质粒DNA,qPCR stop试验发现随着BRACO-19和TMPyP4药物浓度递增可以显著抑制DNA聚合酶在基因组中三个HBV PQS区域的扩增。结论小分子配体BRACO-19和TMPyP4均能抑制HBV转染模型中的转录和复制,HBV基因存在富含鸟嘌呤的四链体形成序列,BRACO-19和TMPyP4特异性阻滞DNA聚合酶在HBV的PQS区域复制延伸。

关键词：乙型肝炎病毒 BRACO-19 TMPyP4 PCR stop assay

水鬼蕉碱Pancratistatin的合成方法研究进展

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有机化学 2024年第6期44卷 1793-1810页

作者：梁蕾蕾姚家灿丁凡徐畅刘丹丹昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室昆明650500 昆明医科大学基础医学院昆明650500

水鬼蕉碱(Pancratistatin)是具有显著抗肿瘤活性的天然生物碱, 包含高度羟基化六元环的异喹诺酮骨架, 有6个连续的手性中心. 芳环上取代基的区域选择性引入、内酰胺环的高效构建以及六取代环己烷的立体控制性合成是其全合成的主要挑战.... 详细信息

水鬼蕉碱(Pancratistatin)是具有显著抗肿瘤活性的天然生物碱, 包含高度羟基化六元环的异喹诺酮骨架, 有6个连续的手性中心. 芳环上取代基的区域选择性引入、内酰胺环的高效构建以及六取代环己烷的立体控制性合成是其全合成的主要挑战. 综述了水鬼蕉碱的初次合成工作, 以及2000年以来的全合成研究进展, 对合成策略和反应关键步骤进行阐述.

关键词：水鬼蕉碱消旋合成不对称合成

炎症细胞因子与不同特征重性抑郁障碍的相关性

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中国免疫学杂志 2024年第4期40卷 791-795页

作者：闵雪王彦芳姚红张云巧山西医科大学基础医学院微生物与免疫学教研室太原030000 山西医科大学第一附属医院精神卫生科太原030000

目的:探讨血清炎症细胞因子与不同特征重性抑郁障碍的相关性。方法:ELISA检测血清炎症细胞因子,比较忧郁/动力不足特征(MPD)组、焦虑/躯体特征(ASD)组和健康对照(HC)组之间血清炎症细胞因子的差异。Spearman法分析炎症细胞因子与HAMD-1... 详细信息

目的:探讨血清炎症细胞因子与不同特征重性抑郁障碍的相关性。方法:ELISA检测血清炎症细胞因子,比较忧郁/动力不足特征(MPD)组、焦虑/躯体特征(ASD)组和健康对照(HC)组之间血清炎症细胞因子的差异。Spearman法分析炎症细胞因子与HAMD-17总分及各项因子分的相关性,二元Logistic回归分析测定不同特征重性抑郁障碍的独立危险因素。结果:与HC组和ASD组比较,MPD组血清IFN-α、IL-6水平升高(P生物标志物。

关键词：炎症细胞因子免疫重性抑郁障碍忧郁/动力不足特征焦虑/躯体特征

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黄芩苷通过调控PI3K/AKT信号通路抑制登革病毒感染诱导的人静脉内皮细胞的自噬

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南方医科大学学报 2024年第7期44卷 1272-1283页

作者：程瑶王远迎姚飞扬胡盼陈铭勰吴宁贵州医科大学基础医学院化学与生物化学实验室贵州贵阳561113

目的探究2型登革病毒(DENV-2)感染人脐静脉内皮细胞(HUVECs)对细胞自噬的影响及黄芩苷(BA)抗DENV-2感染的具体作用机制。方法HUVECs体外培养,设置对照组:HUVECs正常培养;DENV-2感染组:HUVECs+DENV-2;黄芩苷组:HUVECs+DENV-2+BA。用DENV-2感染HUVECs通过透射电镜观察自噬;Western blotting检测细胞自噬相关蛋白LC3、P62的表达,采用溶酶体红色荧光探针染色法观察DENV-2感染后HUVECs内溶酶体的pH变化;蛋白质组学筛查DENV-2感染HUVECs后差异蛋白的表达情况;使用CCK-8法测定黄芩苷对HUVECs活性的影响;RT-qPCR检测细胞内病毒RNA的复制情况;检测病毒NS1蛋白的表达情况;通过透射电镜观察细胞自噬;采用Lyso-Tracker Red染色法观察黄芩苷对DENV-2感染后HUVECs内溶酶体酸化的影响;检测细胞自噬相关蛋白ATG5、Beclin-1、LC3、P62的表达,自噬小体和溶酶体融合的关键蛋白STX17、SNAP29、VAMP8表达情况及PI3K/AKT信号通路相关蛋白的表达。结果DENV-2感染可诱导细胞自噬小体的形成;DENV-2感染后LC3Ⅱ/LC3 I表达逐渐增高,48 h达到峰值(P<0.05);p62表达水平在感染前中期无明显变化,48 h后降低(P<0.05);Lysotracker red染色结果显示DENV-2感染组红色亮点较多,且染色明亮。CCK-8结果显示50μg/mL被视为黄芩苷对HUVECs细胞的最大无毒剂量。RT-qPCR结果显示随着黄芩苷浓度增加药物对病毒的抑制作用增强。黄芩苷可降低DENV-2 NS1蛋白的表达(P<0.001)。与DENV-2组相比,经过黄芩苷(50μg/mL)处理后,自噬减少,加入黄芩苷后抑制溶酶体酸化。黄芩苷组48 h LC3 II/LC3 I比值降低(P<0.05),48 h时p62表达增加(P<0.05)。经过黄芩苷处理后DENV-2诱导的自噬相关蛋白Beclin-1、ATG 5、STX17、SNAP29和VAMP8的表达下调(P<0.01)。蛋白组学结果显示PI3K-AKT通路在DENV的发病机制中可能发挥重要作用。加入PI3K抑制剂(LY294002)后,DENV-2的RNA表达水平降低,各组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR蛋白相对表达水平的蛋白表达水平降低(P<0.01)。用黄芩苷处理后,DENV-2感染组PI3K、AKT的mRNA表达水平均显著降低(P<0.05),而mTOR mRNA表达无明显变化。DENV-2感染组上调的p-PI3K、p-AKT的蛋白表达水平均降低(P<0.05),而p-mTOR表达无明显变化。DENV-2诱导的LC3、P62蛋白表达降低(P<0.05);在黄芩苷治疗组中也抑制了病毒诱导的自噬。结论DENV-2感染可促进HUVECs细胞自噬的发生,黄芩苷可抑制DENV-2的RNA和NS1蛋白的表达,可能通过抑制自噬发生及自噬体和溶酶体融合,降低DENV-2诱导的自噬,其作用机制可能是通过PI3K/AKT信号通路调控。

关键词：登革病毒黄芩苷自噬 PI3K/AKT 人脐静脉内皮细胞

苗药四大血减轻大鼠的类风湿性关节炎:基于下调基质金属蛋白表达

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南方医科大学学报 2024年第4期44卷 739-747页

作者：李云飞杨婧怡张颖张财霞韦宇翔王怡颖吴宁孙见飞吴遵秋贵州医科大学基础医学院化学与生物化学实验室贵州贵阳561113

目的探究贵州苗医验方“四大血”(SX)对胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠关节骨、软骨破坏及滑膜血管新生的作用机制。方法将42只SD大鼠均分为空白组(Nor)、模型组(Mod)、雷公藤多苷片阳性对照组(GTW,40 g/kg)和SX高、中、低剂量组(SX40、20、... 详细信息

目的探究贵州苗医验方“四大血”(SX)对胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠关节骨、软骨破坏及滑膜血管新生的作用机制。方法将42只SD大鼠均分为空白组(Nor)、模型组(Mod)、雷公藤多苷片阳性对照组(GTW,40 g/kg)和SX高、中、低剂量组(SX40、20、10g/kg),7只/组。通过皮下注射牛型II胶原来建立CIA大鼠模型,并且通过每天经口灌胃的方式给予治疗,持续3周。采用AI评分分别于造模前,灌胃前1周,灌胃后1周,灌胃2周,灌胃3周观察大鼠后足关节病变情况。HE染色法观察大鼠关节滑膜病理变化,ELISA法检测TNF-α、IL-1β,Real-timePCR检测滑膜组织中NF-κBp65、MMP1、MMP2、MMP9mRNA表达水平,Westernblot检测滑膜组织中NF-κBp65、基质金属蛋白1(MMP1)、MMP2、MMP9蛋白表达水平。网络药理学获取SX外用途径治疗类风湿性关节炎(RA)中的重要靶蛋白,经拓扑分析后筛选出核心靶蛋白。结果GTW组和SX高、中、低剂量组足跖肿胀度及关节炎指数评分均小于Mod组(P<0.05)。光镜下观察大鼠关节滑膜病理组织切片,Mod组可见较多软骨细胞坏死,软骨下层骨组织受侵蚀,并有新生毛细血管形成;而GTW组和SX高、中、低剂量组中,软骨及骨损伤均有不同程度地降低,新生血管数量减少,随SX剂量增高,治疗效果呈逐渐增强的趋势。与Mod组相比,GTW组和SX高、中、低剂量组滑膜组织TNF-α、IL-1β、NF-κBp65、MMP1、MMP2、MMP9mRNA和蛋白表达量有不同程度地降低(P<0.05)。经网络药理学分析得到外用SX治疗RA中的核心靶蛋白—MMPs。结论SX可以改善CIA大鼠关节骨和软骨的破坏、减缓滑膜血管新生,其机制可能为调节MMP基因表达的TNF-α/IL-1β/NF-κB-MMP1、2、9信号转导途径,下调MMPs表达水平,此外可初步推断MMPs在除口服治疗途径以外仍发挥关键作用。

关键词：苗医药方“四大血” 类风湿性关节炎基质金属蛋白网络药理学关节骨和软骨的破坏

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基于剪接因子SRSF9在头颈部鳞状细胞癌中的表达及临床意义的生物信息学分析

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吉林大学学报（医学版） 2024年第2期50卷 379-391页

作者：刘玉婷喻莹黎桂珍史沁雪李彬彬广东医科大学基础医学院病理生理学教研室广东东莞523808 广东医科大学第二临床医学院广东东莞523808

目的:基于生物信息学方法分析富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9(SRSF9)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的表达情况、临床意义以及与肿瘤免疫浸润的关系,并探讨其作用机制。方法:利用癌症基因图谱(TCGA)数据库、基因表达综合(GEO)数据库中GSE30... 详细信息

目的:基于生物信息学方法分析富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9(SRSF9)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的表达情况、临床意义以及与肿瘤免疫浸润的关系,并探讨其作用机制。方法:利用癌症基因图谱(TCGA)数据库、基因表达综合(GEO)数据库中GSE30784和GSE13601数据集、临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)数据库、基因表达交互分析(GEPIA)数据库和Kaplan-Meier plotter数据库分析SRSF9在HNSCC中的表达及与患者临床病理特征和预后的关系;利用cBioPortal数据库分析SRSF9基因变异情况;应用ESTIMATE算法和肿瘤免疫估计资源(TIMER)数据库评估SRSF9表达与肿瘤微环境和肿瘤免疫细胞浸润的关系;利用LinkedOmics数据库分析SRSF9在HNSCC中的共表达基因及其调控通路;基于TCGA SpliceSeq数据库分析HNSCC中SRSF9调控的可变剪接事件,并对靶基因进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果:TCGA数据库、GEO数据库中GSE30784和GSE13601数据集分析,HNSCC组织中SRSF9 mRNA表达水平较癌旁正常组织明显升高(P<0.01);CPTAC数据库分析,与正常组织比较,HNSCC组织中SRSF9蛋白表达水平明显升高(P<0.001)。TCGA数据库分析,SRSF9 mRNA表达与HNSCC患者病理分级(P=0.004)和HPV感染(P=0.031)有关联。GEPIA和Kaplan-Meier plotter数据库分析,HNSCC组织中SRSF9 mRNA高表达均与患者总生存期(OS)较差相关[风险比(HR)=1.40,P=0.019;HR=1.55,P=0.003]。cBioPortal数据库分析,HNSCC中SRSF9基因拷贝数变异(CNV)占26.85%,其CNV与SRSF9 mRNA表达水平呈正相关关系(r=0.44,P<0.001)。ESTIMATE算法分析,SRSF9 mRNA高表达组基质评分和免疫评分均较SRSF9 mRNA低表达组低(P<0.001),肿瘤纯度则高于SRSF9 mRNA低表达组(P<0.001)。TIMER数据库分析,SRSF9 mRNA表达水平与CD4+T淋巴细胞浸润呈正相关关系(r=0.186,P<0.001),而与B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和树突状细胞浸润呈负相关关系(r=-0.269,P<0.001;r=-0.353,P<0.001;r=-0.304,P<0.001)。SRSF9共表达基因富集分析,核糖体、剪接体和代谢通路等相关基因上调,而黏着斑、细胞因子和细胞黏附分子等相关基因下调。SRSF9相关可变剪接靶基因主要涉及脂类代谢、胰高血糖素和紧密连接等通路。结论:SRSF9在HNSCC中呈高表达,且与患者预后不良和肿瘤微环境免疫细胞浸润相关,可成为HNSCC诊断、预后评估和治疗的潜在分子靶标。

关键词：头颈部鳞状细胞癌富含丝氨酸/精氨酸剪接因子9 可变剪接肿瘤免疫生物信息学

蛋白微阵列芯片技术和产业化发展前景及存在问题

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生命科学 2024年第7期36卷 962-970页

作者：杜卫东安徽医科大学基础医学院病理学教研室合肥230032

生物微阵列芯片技术发展日新月异。与基因芯片不同,受蛋白质立体结构、生物学活性、固相载体表面化学修饰物稳定性及检测与分析方法学等方面的影响,蛋白芯片研发及产业化道路曲折艰辛。本文就蛋白微阵列芯片类型、表面化学修饰、芯片研... 详细信息

生物微阵列芯片技术发展日新月异。与基因芯片不同,受蛋白质立体结构、生物学活性、固相载体表面化学修饰物稳定性及检测与分析方法学等方面的影响,蛋白芯片研发及产业化道路曲折艰辛。本文就蛋白微阵列芯片类型、表面化学修饰、芯片研发现状、桎梏及发展趋势作一简要综述。

关键词：生物芯片蛋白质生物技术检测平台临床应用

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Notch信号通路与先天性心脏病

协和医学杂志 2024年第3期15卷 649-654页

作者：田坤灵陈川宁西南医科大学临床医学院四川泸州646000 西南医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室四川泸州646000

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)指胎儿在胚胎时期的心脏发育异常,通常伴有大血管发育不良,其发病机制复杂,目前尚未阐明。研究表明,Notch信号通路参与心脏发育的全过程,包括原始心脏的形成及发育、出生后心脏正常功能的维... 详细信息

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)指胎儿在胚胎时期的心脏发育异常,通常伴有大血管发育不良,其发病机制复杂,目前尚未阐明。研究表明,Notch信号通路参与心脏发育的全过程,包括原始心脏的形成及发育、出生后心脏正常功能的维持,该通路异常会导致CHD的发生。本文就Notch信号通路参与心脏生长发育以及导致CHD的作用机制展开综述,以期为CHD的早期诊断提供参考。

关键词：先天性心脏病 Notch信号通路心脏发育