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靶向CD47抗肿瘤治疗的研究进展

中国肿瘤生物治疗杂志 2019年第10期26卷 1161-1166页

作者：黄清花张文婷金花广东医科大学医学检验学院临床免疫学检验教研室

CD47是细胞表面高度糖化的穿膜蛋白,是一种“别吃我”信号,可与信号调节蛋白α(SIRPα)等形成CD47-SIRPα抑制信号复合体,从固有免疫和适应性免疫两方面同时逃避机体的免疫监视。研究发现,CD47在血液肿瘤和多种实体瘤中高表达,通过与巨... 详细信息

CD47是细胞表面高度糖化的穿膜蛋白,是一种“别吃我”信号,可与信号调节蛋白α(SIRPα)等形成CD47-SIRPα抑制信号复合体,从固有免疫和适应性免疫两方面同时逃避机体的免疫监视。研究发现,CD47在血液肿瘤和多种实体瘤中高表达,通过与巨噬细胞上的SIRPα配体结合,启动一系列抑制性的信号转导而躲避吞噬,其高水平表达既能促进肿瘤细胞的生长又能促进肿瘤细胞的转移。通过抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα信号通路,达到抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,增强巨噬细胞的吞噬作用和适应性免疫应答,是免疫治疗肿瘤的新途径。目前,国内外开展了越来越多靶向CD47-SIRPα的药物或抗体的基础研究和临床试验,有望从抗体分子设计和重组蛋白等方面解决靶向CD47抗肿瘤治疗时发生的贫血和输液相关不良反应等问题。本文就CD47的分子结构与生理功能、CD47-SIRPα表达调控机制、CD47抗肿瘤治疗研究现状以及靶向CD47导致的相关生物安全性问题和解决方案等方面进行综述,为CD47新靶点的基础研究和临床应用提供参考。

关键词： CD47 肿瘤 “别吃我”信号信号调节蛋白α(SIRPα) 靶向治疗免疫治疗

蓝莓促进人肝细胞mitofilin/Mic60表达抑制超氧化物生成减轻代谢功能障碍相关肝病的肝损伤

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细胞与分子免疫学杂志 2023年第4期39卷 318-324页

作者：任娅范厚敏祝丽丽林涛任婷婷贵州医科大学医学检验学院临床生化教研室贵州贵阳550004 贵州医科大学附属医院输血科贵州贵阳550004 贵州医科大学附属医院临床检验中心血液体液科贵州贵阳550004

目的研究蓝莓调控代谢功能障碍相关肝病(MAFLD)体外模型中线粒体内膜蛋白mitofilin/Mic60的作用及其机制.方法游离脂肪酸(FFA)诱导L02人肝细胞建立MAFLD细胞模型,设立正常组、模型组、80μg/mL蓝莓原浆处理组、Mic60短发夹RNA(Mic60 shR... 详细信息

目的研究蓝莓调控代谢功能障碍相关肝病(MAFLD)体外模型中线粒体内膜蛋白mitofilin/Mic60的作用及其机制.方法游离脂肪酸(FFA)诱导L02人肝细胞建立MAFLD细胞模型,设立正常组、模型组、80μg/mL蓝莓原浆处理组、Mic60短发夹RNA(Mic60 shRNA)转染组、Mic60敲低联合80μg/mL蓝莓原浆处理组.油红O染色观察细胞内的脂质沉积情况;噻唑蓝(MTT)法检测不同浓度蓝莓原浆对FFA处理的L02细胞存活率的影响;可见分光光度法检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和脂代谢指标甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平及超氧化物歧化酶(SOD)活性、还原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)含量.荧光显微镜观察肝细胞内活性氧(ROS)的情况;采用实时定量PCR及Western blot法分别检测Mic60的mRNA及蛋白表达.结果FFA诱导刺激L02细胞24 h后,L02细胞胞质内有大量红色脂滴沉积;80μg/mL蓝莓原浆处理的细胞存活率较高;蓝莓原浆处理组的ALT、AST、TG、TC、MDA检测结果和ROS的荧光强度显示均低于模型组,而SOD、GSH水平及Mic60 mRNA和蛋白水平均高于模型组.结论蓝莓促进Mic60表达,增加肝细胞SOD及GSH水平,减少ROS的生成,进而减轻MAFLD肝细胞损伤,调节脂质代谢紊乱.

关键词：蓝莓 mitofilin/Mic60 代谢功能障碍相关肝病(MAFLD)

Bmi-1基因表达对THP-1细胞化疗敏感性的影响

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中国实验血液学杂志 2021年第2期29卷 363-368页

作者：董思聪井如男裴昊刘凡赵宝霞孟秀香大连医科大学检验医学院临床血液学教研室辽宁大连116044

目的:研究Bmi-1表达对急性单核细胞白血病细胞THP-1化疗敏感性的影响,及其相关作用机制。方法:以瞬时转染法将p Genesil-2-Bmi-11 si RNA、p-MSCV-Bmi-1分别转入THP-1细胞中降低、增强Bmi-1的表达。用PCR和Western blot法验证Bmi-1 m RN... 详细信息

目的:研究Bmi-1表达对急性单核细胞白血病细胞THP-1化疗敏感性的影响,及其相关作用机制。方法:以瞬时转染法将p Genesil-2-Bmi-11 si RNA、p-MSCV-Bmi-1分别转入THP-1细胞中降低、增强Bmi-1的表达。用PCR和Western blot法验证Bmi-1 m RNA和蛋白的表达;MTT法检测喜树碱(CPT)对THP-1细胞增殖及Bmi-1表达对THP-1细胞化疗敏感性的影响;采用免疫荧光法检测细胞中DNA双链断裂标志物γ-H2AX的表达;流式细胞术检测线粒体膜电位及凋亡情况;Western blot法检测Cytochrome C、Caspase 3、Bax和BCL-2蛋白的表达。结果:沉默Bmi-1能够抑制THP-1细胞的增殖并增强THP-1细胞对CPT的敏感性,而Bmi-1过表达促进细胞增殖并减弱THP-1细胞对CPT的敏感性;沉默Bmi-1能够增强CPT诱导的DNA双链断裂,降低线粒体膜电位并促进CPT诱导的细胞凋亡,Bmi-1基因过表达减弱了CPT诱导的DNA双链断裂,线粒体膜电位升高,CPT诱导的细胞凋亡率明显减少。结论:Bmi-1表达能够改变THP-1细胞对CPT的敏感性,其机制可能涉及DNA双链断裂及线粒体凋亡。

关键词： Bmi-1 白血病喜树碱 DNA双链断裂凋亡

系统性老年性淀粉样变患者血清转甲状腺素蛋白出现三种修饰基团减少

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天津医科大学学报 2019年第1期25卷 10-14页

作者：赵莉逦刘晓丹 PUREVDORJ Narangerel 王然李蕾孙续国天津医科大学医学检验学院临床检验和血液教研室天津300203

目的:探讨转甲状腺素(TTR)蛋白代谢修饰与淀粉样变形成的分子机制。方法:本研究首先利用ProteomeLabPF-2D系统依据蛋白质等电点分选各个p H值范围蛋白质,然后利用抗人TTR抗体,点免疫印迹实现鉴定TTR蛋白存在于被收集的范围。利用硫黄素T... 详细信息

目的:探讨转甲状腺素(TTR)蛋白代谢修饰与淀粉样变形成的分子机制。方法:本研究首先利用ProteomeLabPF-2D系统依据蛋白质等电点分选各个p H值范围蛋白质,然后利用抗人TTR抗体,点免疫印迹实现鉴定TTR蛋白存在于被收集的范围。利用硫黄素T(ThT)试剂,测定各个收集部分溶液中淀粉样变的含量,进一步利用飞行质谱的表面增强激光解吸/电离时间(SELDI-TOF-MS)分析各个部分TTR蛋白的修饰类型。结果:系统性老年性淀粉样变(SSA)患者和健康志愿者血清pH范围分别为8.1～8.0,4.0～4.6及6.8～5.8范围时出现高丰度蛋白。并且SSA患者p H6.8～5.8范围淀粉样变含量明显高于对照组(P<0.05),其中SSA组与健康组相比,血TTR蛋白N端氨基酸修饰基团包括磷酰基(Phosphoryl)、羟基(Hydroxyl)、葡萄糖胺(O-GlcNac)基团修饰阴性。结论:SSA患者血TTR蛋白N端氨基酸修饰基团Phosphoryl、Hydroxyl、O-GlcNac的减少可能与淀粉样蛋白的形成有关。

关键词：甲状腺素运载蛋白化学修饰老年系统性淀粉样变飞行时间质谱

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奥沙利铂通过自噬诱导胃癌细胞耐药的机制

实用医学杂志 2022年第7期38卷 828-835页

作者：聂微严芝强成兴真刘丽荣杨芳贵州医科大学医学检验学院临床检验基础与血液学教研室贵阳550004 贵州医科大学附属医院胃肠外科贵阳550004 贵州医科大学附属医院临床检验中心贵阳550004

目的通过奥沙利铂(Oxaliplatin,OXA)浓度梯度法构建耐药细胞株,探讨OXA治疗胃癌时的耐药机制,为逆转耐药策略提供实验依据。方法采用OXA浓度梯度培养人胃癌细胞MGC-803,复制OXA耐药细胞株模型(MGC-803/OXA),用倒置显微镜观察细胞的形态... 详细信息

目的通过奥沙利铂(Oxaliplatin,OXA)浓度梯度法构建耐药细胞株,探讨OXA治疗胃癌时的耐药机制,为逆转耐药策略提供实验依据。方法采用OXA浓度梯度培养人胃癌细胞MGC-803,复制OXA耐药细胞株模型(MGC-803/OXA),用倒置显微镜观察细胞的形态学变化、检测细胞耐药指数RI;用流式细胞仪检测细胞周期分布及凋亡,RT-qPCR检测耐药相关基因MDR-1、MRP、ERCC1mRNA表达,Western blot检测耐药相关基因蛋白MDR-1、MRP、ERCC1及自噬相关蛋白P62、Beclin-1和LC3表达;同时用透射电镜观察细胞中自噬体数量及结构变化。结果OXA浓度梯度培养成功构建耐药细胞株MGC-803/OXA,半抑制浓度(IC50)为62.33μmol/L,RI为7.01(RI>5符合耐药株的要求);MGC-803/OXA细胞株细胞增殖减慢,细胞周期出现G2/M期延长,细胞凋亡率降低,MDR-1、MRP、ERCC1耐药相关基因和蛋白表达高于MGC-803,表明成功构建了胃癌耐药细胞模型MGC-803/OXA;与MGC-803相比,MGC-803/OXA中P62表达降低、Beclin-1表达和LC3-II/I比值增高,具有典型的、内含胞浆成分的空泡状双层膜样结构的自噬体,且数量显著增加。结论OXA浓度梯度法能成功构建耐药细胞株,表现为增殖减慢、G2/M期延长、凋亡减少,并且自噬水平增强。

关键词：奥沙利铂胃癌耐药性自噬细胞凋亡

基于网络药理学、微阵列数据分析和分子对接探索头花蓼治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的分子机制

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中国药理学通报 2023年第5期39卷 961-969页

作者：袁艳杨烨晏娇艳袁艳何芸刘敏莫非黄健张姝贵州医科大学医学检验学院临床检验基础与血液学检验教研室贵州贵阳550004 贵阳市第一人民医院检验科贵州贵阳550002 贵州医科大学附属医院临床检验中心贵州贵阳550004

目的探索头花蓼(Polygonum capitatum,PC)治疗幽门螺杆菌相关性胃炎(Helicobacter Pylori associated gastritis,HAG)的作用机制。方法运用数据库识别PC活性化合物的作用靶点及HAG相关基因,并取交集获得PC治疗HAG的潜在靶标;利用Cytosca... 详细信息

目的探索头花蓼(Polygonum capitatum,PC)治疗幽门螺杆菌相关性胃炎(Helicobacter Pylori associated gastritis,HAG)的作用机制。方法运用数据库识别PC活性化合物的作用靶点及HAG相关基因,并取交集获得PC治疗HAG的潜在靶标;利用Cytoscape 3.6.0构建“药物-活性成分-靶点-疾病”网络图和PC治疗HAG潜在靶蛋白的PPI网络,采用多个拓扑指标筛选出网络中的重要节点,运用STRING数据库进行GO和KEGG富集分析,获得PC治疗HAG的潜在信号通路,利用分子对接观察PC活性成分与关键靶蛋白的结合能力;在此基础上,通过体内外实验对PC治疗HAG的相关靶标进行验证。结果通过数据库识别出PC活性化合物及靶标,构建“药物-活性成分-靶点-疾病”网络图和潜在靶蛋白的PPI网络,多个拓扑指标筛选出52个hub genes,进一步的生物信息学分析和高通量测序显示,PC通过Akt/NF-κB/NLRP3通路对HAG发挥作用。基于此,通过实验发现PC作用于HAG GES-1细胞和HAG SD大鼠后,能够减少其IL-18和IL-1β的分泌,上调Akt及其磷酸化水平,减少NF-κB表达,抑制NLRP3炎症小体的活化,从而改善HAG炎症反应。结论PC可通过激活Akt及其磷酸化水平,抑制NF-κB和NLRP3炎症小体相关因子的表达,对HAG发挥治疗作用。本研究为阐释PC治疗HAG的作用机制提供了理论依据。

关键词：头花蓼幽门螺杆菌相关性胃炎网络药理学微阵列数据分析分子对接 Akt/NF-κB/NLRP3信号通路

负载富血小板血浆的水凝胶促进糖尿病大鼠创面愈合

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中国组织工程研究 2024年第5期28卷 690-696页

作者：张娅牟秋菊王自林刘宏杰祝丽丽贵州医科大学医学检验学院临床检验基础与血液学检验教研室贵州省贵阳市550000 贵州医科大学附属医院输血科贵州省贵阳市550000

背景:糖尿病创面存在感染、缺血、周围神经病变、血管病变等复杂情况,结构功能单一的普通水凝胶敷料不能满足糖尿病创面愈合的需求。目的:探讨负载富血小板血浆的水凝胶修复糖尿病大鼠皮肤全厚层缺损创面的效果。方法:抽取SD大鼠血液,... 详细信息

背景:糖尿病创面存在感染、缺血、周围神经病变、血管病变等复杂情况,结构功能单一的普通水凝胶敷料不能满足糖尿病创面愈合的需求。目的:探讨负载富血小板血浆的水凝胶修复糖尿病大鼠皮肤全厚层缺损创面的效果。方法:抽取SD大鼠血液,制备富血小板血浆;分别制备单纯的羧甲基壳聚糖/氧化硫酸软骨素水凝胶与负载富血小板血浆的羧甲基壳聚糖/氧化硫酸软骨素水凝胶。取成年雄性SD大鼠,腹腔注射链脲佐菌素诱导糖尿病模型。造模成功后,在糖尿病大鼠背部制作直径为2 cm的圆形全厚层皮肤缺损创面,采用随机数字表法分为4组干预,每组10只:空白组创面贴敷纱布,水凝胶组、富血小板血浆组和复合水凝胶组创面分别贴敷单纯的水凝胶、富血小板血浆和负载富血小板血浆的水凝胶,治疗20 d内观察创面愈合情况。结果与结论:①治疗后第20天,水凝胶组、富血小板血浆组和复合水凝胶组创面愈合率高于空白组(P<0.05),复合水凝胶组创面愈合率高于富血小板血浆组(P<0.05);②治疗后第5天的苏木精-伊红染色显示,与空白组、水凝胶组和富血小板血浆组相比,复合水凝胶组创面组织中有大量的炎细胞浸润、新生肉芽组织及毛细血管生成;③治疗后第5天的免疫组化染色及Western blot检测结果显示,复合水凝胶组创面组织中的肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β蛋白表达低于空白组、水凝胶组和富血小板血浆组(P<0.05);④Masson染色显示,治疗后第15天,与空白组、水凝胶组和富血小板血浆组相比,复合水凝胶组创面组织中胶原纤维更多,排列整齐、分布均匀致密;⑤CD31免疫荧光染色显示,治疗后第15天,复合水凝胶组创面组织中的CD31表达高于空白组、水凝胶组和富血小板血浆组(P<0.05);⑥结果显示,负载富血小板血浆的复合水凝胶能够通过促进肉芽组织生成、胶原纤维合成、血管生成以及减轻炎症反应来促进糖尿病大鼠皮肤全厚层缺损创面的愈合。

关键词：糖尿病创面水凝胶富血小板血浆创面愈合炎症血管生成

载富血小板血浆水凝胶对L929细胞氧化损伤的保护作用

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中国组织工程研究 2025年第4期29卷 771-779页

作者：王自林牟秋菊刘宏杰申玉雪祝丽丽贵州医科大学医学检验学院临床检验基础与血液学检验教研室贵州省贵阳市550000 贵州医科大学附属医院输血科贵州省贵阳市550000

背景:在慢性创面愈合过程中,活性氧的过量生成可能会损害L929成纤维细胞的功能,从而延缓创面修复,因此保护成纤维细胞免受氧化应激的影响对于促进创面愈合非常重要。目的:评估羧甲基壳聚糖-氧化硫酸软骨素/富血小板血浆(CMC-OCS/PRP)水... 详细信息

背景:在慢性创面愈合过程中,活性氧的过量生成可能会损害L929成纤维细胞的功能,从而延缓创面修复,因此保护成纤维细胞免受氧化应激的影响对于促进创面愈合非常重要。目的:评估羧甲基壳聚糖-氧化硫酸软骨素/富血小板血浆(CMC-OCS/PRP)水凝胶对H2O2刺激下L929细胞的保护作用。方法:制备CMC-OCS/PRP水凝胶,表征水凝胶的微观形貌、降解性能、清除H2O2与羟基自由基的能力及生物相容性。取生长状态良好的L929细胞,分5组培养:对照组常规培养,H2O2组加入H2O2,CMC-OCS组加入羧甲基壳聚糖-氧化硫酸软骨素水凝胶浸提液+H2O2,PRP组加入富血小板血浆凝胶浸提液+H2O2,CMC-OCS/PRP组加入羧甲基壳聚糖-氧化硫酸软骨素/富血小板血浆水凝胶浸提液处理+H2O2,每组先加入水凝胶浸提液处理6 h,然后再加入H2O2处理24 h。培养结束后,检测细胞活性氧及丙二醛水平,细胞凋亡、胶原纤维Ⅰ蛋白表达。在加入H2O2的情况下,将上述水凝胶浸提液分别与L929成纤维细胞直接或间接共培养36 h,通过划痕实验、Transwell小室实验检测细胞的迁移能力。结果与结论:①CMC-OCS/PRP水凝胶具有均匀相互关联的多孔结构及良好的降解能力,体外可有效清除H2O2与羟基自由基,并且具有良好的生物相容性;②与对照组比较,H2O2组细胞凋亡率、细胞活性氧与丙二醛水平升高(P0.05);与H2O2组比较,CMC-OCS组、CMC-OCS/PRP组细胞活性氧水平降低(P0.05);与H2O2组比较,PRP组、CMC-OCS组、CMC-OCS/PRP组细胞迁移数量、迁移面积均增加(P<0.05),并且以CMC-OCS/PRP组增加最显著;④在氧化应激条件下,CMC-OCS/PRP水凝胶可改善成纤维细胞的迁移能力,抗细胞凋亡并保护细胞伸展功能。

关键词：富血小板血浆羧甲基壳聚糖氧化硫酸软骨素水凝胶 L929细胞抗氧化

沉默hnRNP A2/B1基因后通过Bcl-2/Bax影响宫颈癌CaSki细胞的凋亡

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天津医药 2019年第9期47卷 902-906页

作者：蔡僮许修颖方文贵州医科大学医学检验学院临床生化教研室

目的探索沉默核内不均一核糖核蛋白A2/B1(hnRNP A2/B1)基因后对宫颈癌CaSki细胞的增殖、凋亡的影响及其相关作用机制。方法建立稳定沉默hnRNP A2/B1的CaSki细胞株,分为未沉默hnRNP A2/B1的空白组(CaSki组)、转染阴性序列的阴性对照组(Ca... 详细信息

目的探索沉默核内不均一核糖核蛋白A2/B1(hnRNP A2/B1)基因后对宫颈癌CaSki细胞的增殖、凋亡的影响及其相关作用机制。方法建立稳定沉默hnRNP A2/B1的CaSki细胞株,分为未沉默hnRNP A2/B1的空白组(CaSki组)、转染阴性序列的阴性对照组(CaSki-NC组)、转染阳性hnRNP A2/B1干扰序列的实验组(Ca Ski-shRNA组)。运用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)及蛋白印迹法(Western blot)对各组细胞hnRNP A2/B1的mRNA及蛋白表达水平进行验证,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测各组细胞增殖能力,细胞克隆实验检测各组细胞克隆形成能力,流式细胞术检测各组细胞凋亡情况,Western blot检测各组细胞凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达变化。结果与Ca Ski组、CaSki-NC相比较,CaSki-shRNA组细胞hnRNP A2/B1的mRNA及蛋白表达水平均明显减低,细胞的增殖能力在48 h降低,克隆形成能力下降,凋亡率增加,Bcl-2蛋白的表达减低,Bax表达升高(P0.05)。结论沉默hnRNP A2/B1基因后能抑制宫颈癌CaSki细胞的增殖能力,且可能通过Bcl-2/Bax影响宫颈癌CaSki细胞的凋亡。

关键词：宫颈肿瘤细胞凋亡原癌基因蛋白质c-bcl-2 bcl-2相关X蛋白质核内不均一核糖核蛋白A2/B1