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2022年度肝癌研究及诊疗新进展

中国癌症杂志 2023年第4期33卷 315-326页

作者：赵海潮高强复旦大学附属中山医院复旦大学肝癌研究所上海200032

肝癌是发病率和死亡率极高的消化系统恶性肿瘤。近年来,中国肝癌规范化诊疗水平不断提升。单细胞测序、空间组学测序和基于深度学习的人工智能等多种新技术应用使得肝癌基础研究领域不断取得突破,相关创新研究日新月异,对肝癌生物学特... 详细信息

肝癌是发病率和死亡率极高的消化系统恶性肿瘤。近年来,中国肝癌规范化诊疗水平不断提升。单细胞测序、空间组学测序和基于深度学习的人工智能等多种新技术应用使得肝癌基础研究领域不断取得突破,相关创新研究日新月异,对肝癌生物学特性更加全面系统的了解有益于带动产学研和临床疗效的一系列突破,成为提高肝癌治疗效果的关键。随着FOLFOX-HAIC、LEAP-002和KEYNOTE-301等多项大规模前瞻性临床研究结果的公布,为术后和一线治疗失败的肝癌提供了更多的可能。局部治疗和全身系统治疗方案的推陈出新,新的转化研究(TALENTop和IBI305)进一步将中晚期肝癌转化为外科可切除的肝癌,使更多的肝癌患者有机会得到救治。本文就2022年度肝癌领域的基础和临床研究进展予以综述。

关键词：肝细胞癌癌症筛查基础研究临床研究

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肝癌的免疫治疗:有希望便是光明

中华消化外科杂志 2022年第2期21卷 199-204页

作者：樊嘉高强复旦大学附属中山医院复旦大学肝癌研究所上海200032

全世界近一半的肝癌发生在我国, 靶向治疗和全身化疗治疗肝癌的疗效有限, 以免疫检查点抑制剂为核心的治疗策略为患者带来新的希望。特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗肝癌的成功, 开启了肝癌的免疫联合治疗模式, 包括... 详细信息

全世界近一半的肝癌发生在我国, 靶向治疗和全身化疗治疗肝癌的疗效有限, 以免疫检查点抑制剂为核心的治疗策略为患者带来新的希望。特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗肝癌的成功, 开启了肝癌的免疫联合治疗模式, 包括联合靶向、化疗、放疗、溶瘤病毒以及另一种免疫治疗等多种策略。然而, 原发性和继发性耐药极大地限制了免疫单药及免疫联合治疗的临床疗效。笔者阐述肝癌免疫治疗的相关热点、难点问题, 提出未来潜在的努力方向:鉴定有效的疗效预测标志物, 精准定位受益个体并避免不必要的药物不良反应;加强多学科高度一体化的患者全程管理;重视肿瘤免疫应答的机制研究, 针对性研发药物及开发新的综合治疗策略;为实现肝癌在"健康中国2030"规划纲要中的目标和任务而不懈努力。

关键词：肝肿瘤联合治疗免疫检查点靶向治疗肿瘤微环境

肝癌组织中脯氨酸羟化酶3(PHD3)的差异表达对预测原发性肝癌切除术后预后的价值

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复旦学报（医学版） 2014年第4期41卷 435-440页

作者：张博张巨波朱文伟郭磊林镇海李小强叶青海复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

目的检测脯氨酸羟化酶3(prolyl hydroxylase 3,PHD3)在肝癌及癌旁组织中的表达情况,探讨其对原发性肝癌切除术后患者预后的预测价值。方法收集本院2006年进行肝切除术后病理确诊为肝细胞肝癌的标本325例,制作成组织芯片。采用免疫组化... 详细信息

目的检测脯氨酸羟化酶3(prolyl hydroxylase 3,PHD3)在肝癌及癌旁组织中的表达情况,探讨其对原发性肝癌切除术后患者预后的预测价值。方法收集本院2006年进行肝切除术后病理确诊为肝细胞肝癌的标本325例,制作成组织芯片。采用免疫组化法检测肝癌及癌旁肝组织中PHD3的表达水平,并比较PHD3表达水平与肝癌患者无瘤生存时间及总体生存时间的相关性。应用Kaplan-Meier法、χ2检验及t检验分析PHD3的预测价值及与临床病理参数的关系。在325例患者组织标本中随机选取无复发转移和复发转移患者各6例的肝癌组织标本,提取组织蛋白进行Western blot检测。结果免疫组化显示,肝癌细胞中PHD3主要在胞质表达,核内也有表达。癌组织中PHD3的表达水平与与肝癌患者的生存预后显著正相关,与患者性别、微血管侵犯、肿瘤大小和甲胎蛋白不相关。癌旁组织中PHD3的表达与预后无显著相关。Western blot检测发现6例无复发患者的PHD3蛋白表达明显高于复发患者。结论肝癌组织中PHD3的表达可以有效预测原发性肝癌切除术后患者的预后。

关键词：肝细胞肝癌(HCC) 脯氨酸羟化酶3 (PHD3) 缺氧诱导因子1α(HIF1α) 预后

姜黄素纳米粒(NanoCurc^(TM))联合索拉非尼对肝细胞癌(HCC)的协同抑制作用

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复旦学报（医学版） 2014年第2期41卷 143-148页

作者：胡博孙超孙鼎孙云帆徐泱复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

目的探讨姜黄素纳米粒(NanoCurcTM,NC)单药或联合索拉非尼对人肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的作用。方法采用体外细胞增殖检测试剂盒(CCK-8)、体外划痕试验和Transwell侵袭试验法检测NC和/或索拉非尼对肝癌细胞株MHCCLM3增... 详细信息

目的探讨姜黄素纳米粒(NanoCurcTM,NC)单药或联合索拉非尼对人肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的作用。方法采用体外细胞增殖检测试剂盒(CCK-8)、体外划痕试验和Transwell侵袭试验法检测NC和/或索拉非尼对肝癌细胞株MHCCLM3增殖、迁移、侵袭能力的影响;应用流式细胞术分析其对细胞凋亡的作用。建立裸鼠MHCCLM3原位移植模型并观察NC和/或索拉非尼对肿瘤大小和肺转移率的影响。应用RTPCR、ELISA、Western blot法检测基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)mRNA或相应蛋白表达变化;并测定ERK1/2的磷酸化变化。结果 NC与索拉非尼联合应用可显著抑制HCC体外增殖和侵袭能力(P肝癌生长和转移。

关键词：肝细胞癌(HCC) 姜黄素纳米粒(NC) 索拉非尼基质金属蛋白酶-9(MMP-9)

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肝癌免疫耐受机制研究进展

复旦学报（医学版） 2020年第2期47卷 280-287页

作者：张锋(综述) 殷欣(审校) 复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

免疫治疗在肝癌系统治疗中越来越重要,但临床上仍存在单药免疫治疗难以获得较高缓解率的问题。为了给肝癌免疫治疗提供新的、全面的治疗思路,本文将以肝癌免疫耐受微环境涉及的主要成分(多种免疫细胞、抑制性细胞因子、免疫检查点分子)... 详细信息

免疫治疗在肝癌系统治疗中越来越重要,但临床上仍存在单药免疫治疗难以获得较高缓解率的问题。为了给肝癌免疫治疗提供新的、全面的治疗思路,本文将以肝癌免疫耐受微环境涉及的主要成分(多种免疫细胞、抑制性细胞因子、免疫检查点分子)为对象,对各成分起源、形态及功能特点进行综述,并将其诱导免疫耐受机制作为重点。

关键词：肝癌肿瘤微环境免疫耐受免疫治疗

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肝癌肝移植术后肾上腺转移患者诊疗分析

复旦学报（医学版） 2015年第4期42卷 484-490页

作者：战昊於雷孙超胡博张欣胡志强黄晓武周俭樊嘉孙绮蛮复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

目的分析肝癌肝移植术后肾上腺转移患者的临床特征、手术疗效及预后影响因素。方法回顾性分析2001年4月至2014年4月就诊于我院肝外科13例肝癌肝移植术后肾上腺占位患者的临床资料,评价肾上腺切除疗效,对可能影响患者预后的因素进行单因... 详细信息

目的分析肝癌肝移植术后肾上腺转移患者的临床特征、手术疗效及预后影响因素。方法回顾性分析2001年4月至2014年4月就诊于我院肝外科13例肝癌肝移植术后肾上腺占位患者的临床资料,评价肾上腺切除疗效,对可能影响患者预后的因素进行单因素分析。结果肝癌移植术后肾上腺转移患者的中位生存时间为33.6个月,肾上腺转移后中位时间为13.7个月。PET/CT对肝细胞肝癌肾上腺转移的阳性诊断率较高,并且能够发现其他影像学难以发现的极小转移灶。以肾上腺切除为主的综合治疗未能显著提高患者的累积生存率,但可有效延长患者中位生存时间。单因素分析发现肾上腺转移时间、肝硬化程度、原发肝癌肿瘤个数是影响患者预后的因素。结论 PET/CT对肝细胞肝癌肾上腺转移的诊断具有较高的敏感性及特异性。早期发生肾上腺转移患者的预后可能相对较差。采用以手术为基础的综合治疗可以延长患者生存时间,改善生活质量。

关键词：肝细胞肝癌肝移植肾上腺转移肾上腺切除

缺氧微环境中CCL28高表达促进HCCLM3细胞迁移和侵袭

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复旦学报（医学版） 2013年第3期40卷 314-318,334页

作者：周莹张博恒殷欣任正刚复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

目的探讨缺氧条件下HCCLM3细胞趋化因子CCL28表达情况及作用。方法实时定量PCR和ELISA方法检测缺氧条件下肝癌细胞HCCLM3趋化因子CCL28表达水平;运用小干扰RNA(small interferingRNA,siRNA)和Lipofectamine 2 000细胞转染技术下调CCL28... 详细信息

目的探讨缺氧条件下HCCLM3细胞趋化因子CCL28表达情况及作用。方法实时定量PCR和ELISA方法检测缺氧条件下肝癌细胞HCCLM3趋化因子CCL28表达水平;运用小干扰RNA(small interferingRNA,siRNA)和Lipofectamine 2 000细胞转染技术下调CCL28表达;用Transwell和Matrigel观察肝癌细胞HCCLM3侵袭迁移情况;采用明胶酶谱法测定CCL28-siRNA干扰后细胞上清中的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase enzyme,MMP)含量。应用实时定量PCR检测50例肝细胞癌组织中CCL28mRNA表达情况,运用卡方检验和Kaplan-Meier法分析CCL28表达与临床病例特征及患者总体生存时间的关系。结果肝癌HCCLM3细胞内CCL28mRNA在缺氧培养6h后表达增高,蛋白水平在缺氧培养12h后表达增高,呈时间依赖性。SiRNA抑制CCL28表达后,缺氧条件下HCCLM3细胞迁移数目(65.2±4.49)较siRNA阴性组(85±5.91)和空白组(87.4±8.44)有所减少(P所减少(P=0.011)。明胶酶谱法发现CCL28表达抑制后HCCLM3分泌MMP-2减少。PCR结果提示,肝癌组织CCL28mRNA表达量为0.0254±0.0755,与正常肝组织相比,23例(46%)呈高表达,CCL28表达高低与肿瘤最大径(P=0.027)、术后复发相关(P=0.019);CCL28高表达与低表达组之间总体生存无明显差异(χ2=0.008,P=0.927)。结论缺氧条件下趋化因子CCL28高表达并参与肝癌细胞HCCLM3迁移侵袭过程。肝癌组织中CCL28表达增高与术后复发相关。

关键词：肝细胞肝癌缺氧迁移侵袭趋化因子CCL28

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肝癌非手术治疗“治疗抵抗”的研究进展

复旦学报（医学版） 2017年第3期44卷 374-379,394页

作者：董刚张瑞陈荣新复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

肝癌具有高度恶性和预后不良的特点。肝移植和肝切除只适用于少部分肿瘤局限的患者。由于起病隐匿,绝大部分肝癌患者被诊断时已为中晚期或者合并严重肝硬化,临床治疗以非手术为主,如经导管肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolizati... 详细信息

肝癌具有高度恶性和预后不良的特点。肝移植和肝切除只适用于少部分肿瘤局限的患者。由于起病隐匿,绝大部分肝癌患者被诊断时已为中晚期或者合并严重肝硬化,临床治疗以非手术为主,如经导管肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、局部消融、放疗、靶向药物等;治疗方式虽然多样,但肝癌复发转移的发生率很高。非手术治疗效果不理想,可能存在肝癌对每种治疗方式有一定的"治疗抵抗"。积极改进现有的治疗方案,对延长患者的生存期、提高患者的生活质量具有重要的意义。

关键词：肝癌非手术治疗治疗抵抗

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肝癌病人血浆和癌组织中血栓调节蛋白的检测

复旦学报（医学版） 2003年第1期30卷 9-12页

作者：周俭汤钊猷樊嘉吴志全李晓明叶胜龙复旦大学肝癌研究所-中山医院肝外科上海200032

目的　检测肝癌病人血浆和肝癌组织中血栓调节蛋白 (TM )的表达 ,探讨TM与肝癌临床病理特征的关系。方法　用酶联免疫吸附夹心法检测 45例肝癌和 6例肝良性占位病人手术前后的血浆TM水平 ;用免疫组织化学法检测肝癌及肝良性占位组织中... 详细信息

目的　检测肝癌病人血浆和肝癌组织中血栓调节蛋白 (TM )的表达 ,探讨TM与肝癌临床病理特征的关系。方法　用酶联免疫吸附夹心法检测 45例肝癌和 6例肝良性占位病人手术前后的血浆TM水平 ;用免疫组织化学法检测肝癌及肝良性占位组织中的TM蛋白表达水平。结果　术前肝癌组血浆TM水平 ( 10 .2± 5 .7)ng/mL明显高于肝良性占位组 ( 6.1± 2 .2 )ng/mL和正常人对照组 ( 5 .7± 1.0 )ng/mL ,P 肝癌伴门静脉癌栓组 ( 6.9± 4.5 )ng/mL和多发肝癌结节组 ( 8.1± 4.6)ng/mL明显低于无门静脉癌栓组( 11.4± 5 .6)ng/mL和单发肝癌结节组 ( 11.5± 5 .9)ng/mL ,P 肝癌病人肝癌切除术前TM水平( 10 .8± 5 .3 )ng/mL与肝癌切除术后 ( 7.6± 4.2 )ng/mL相比差异显著 ,P 0 .0 5。肝癌组织中TM蛋白表达阳性的病人术前血浆TM水平明显高于TM表达阴性者 ,P 0 .0 5。结论　肝癌病人血浆中TM水平升高。

关键词：肝细胞癌血栓调节蛋白门静脉癌栓肿瘤标志物 ELISA