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自噬在抑郁症发生发展中作用的研究进展

复旦学报（医学版） 2018年第4期45卷 573-577页

作者：吴婷张静思向军蔡定芳复旦大学附属中山医院中西医结合科-复旦大学中西医结合研究院神经病学研究所上海200032

抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要特征的精神性疾病。近年来研究显示抑郁症中存在自噬激活,多种抗抑郁药物可以调节抑郁症患者的自噬水平。细胞自噬本质上是一种溶酶体依赖的蛋白质降解途径,它对神经元存活和突触可塑性都具有重要... 详细信息

抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要特征的精神性疾病。近年来研究显示抑郁症中存在自噬激活,多种抗抑郁药物可以调节抑郁症患者的自噬水平。细胞自噬本质上是一种溶酶体依赖的蛋白质降解途径,它对神经元存活和突触可塑性都具有重要作用。自噬参与多种神经系统疾病的发展进程,如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病等。目前自噬与抑郁症关系的研究较少,本文就神经元自噬参与抑郁症的发病及相关药物治疗作一综述。

关键词：抑郁症自噬抗抑郁药

急性脑出血血肿周围组织水通道蛋白-4表达与血脑屏障损伤的关系

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中华神经科杂志 2005年第11期38卷 704-708页

作者：唐宇平蔡定芳刘军李文伟陈依萍闻名复旦大学中山医院中西医结合研究所神经病学研究室上海200032

目的研究急性脑出血血肿周围组织水通道蛋白-4表达与血脑屏障损伤之间的关系。方法采用立体定向注射无肝素自体动脉血制作大鼠脑出血模型,对脑含水量、血脑屏障损害进行观察,RT-PCR和免疫印迹检测水通道蛋白-4 mRNA和蛋白表达,同时观察... 详细信息

目的研究急性脑出血血肿周围组织水通道蛋白-4表达与血脑屏障损伤之间的关系。方法采用立体定向注射无肝素自体动脉血制作大鼠脑出血模型,对脑含水量、血脑屏障损害进行观察,RT-PCR和免疫印迹检测水通道蛋白-4 mRNA和蛋白表达,同时观察参与紧密连接的咬合蛋白(occ lud in)和带状闭合蛋白-1(zona occ ludens-1,ZO-1)表达和水通道蛋白-4表达的相关关系。电镜下观察不同时间点血脑屏障和神经星形胶质细胞终足改变。结果电镜提示出血后6 h血脑屏障紧密连接未破坏,但神经胶质细胞终足已经肿胀。与假手术组相比,此时的脑出血血肿周围组织大鼠水通道蛋白-4表达增高(P<0.05):脑出血3 h水通道蛋白-4 mRNA开始增强(吸光度比值1.05±0.13),水通道蛋白-4蛋白6 h开始增强(0.62±0.05),第3天达峰值(1.46±0.02)。电镜和伊文蓝显示血脑屏障从12 h才开始明显损害[12 h脑组织伊文蓝含量为(12.91±0.64)μg/g],同时ZO-1和occ lud in蛋白表达减弱,分别为0.71±0.05和0.72±0.04。与水通道蛋白-4蛋白表达呈负相关。结论脑出血后水通道蛋白-4增高和血脑屏障损伤之间存在相关关系;水通道蛋白-4增高和星形胶质细胞肿胀可能是血脑屏障损伤的因素之一。

关键词：脑出血水孔蛋白类血脑屏障脑水肿

Triptolide protects against 1-methyl-4-phenyl pyridinium-induced dopaminergic neurotoxicity in rats:Implication for immunosuppressive therapy in Parkinson’s disease

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Neuroscience Bulletin 2008年第3期24卷 133-142页

作者：高俊鹏孙珊李文伟陈依萍蔡定芳复旦大学附属中山医院中西医结合研究所神经病学研究室上海200032

Objective Neuroinflammation with microglial activation has been implicated to have a strong association with the progressive dopaminergic neuronal loss in Parkinson＇s disease （PD）. The present study was undertaken to evaluate the activation profile of microglia in 1-methyl-4-phenyl pyridinium （MPP^＋）-induced hemiparkinsonian rats. Triptolide, a potent immunosuppressant and microglia inhibitor, was then examined for its efficacy in protecting dopaminergic neurons from injury and ameliorating behavioral disabilities induced by MPP^＋. Methods The rat model of PD was established by intranigral microinjection of MPP^＋. At baseline and on day 1, 3, 7, 14, 21 following MPP^＋ injection, the degree of microglial activation was examined by detecting the immunodensity of OX-42 （microglia marker） in the substantia nigra （SN）. The number of viable dopaminergic neurons was determined by measuring tyrosine hydroxylase （TH） positive neurons in the SN. Behavioral performances were evaluated by counting the number of rotations induced by apomorphine, calculating scores of forelimb akinesia and vibrissae-elicited forelimb placing asymmetry. Results Intranigral injection of MPP^＋ resulted in robust activa- tion of microglia, progressive depletion of dopaminergic neurons, and ongoing aggravation of behavioral disabilities in rats. Triptolide significantly inhibited microglial activation, partially prevented dopaminergic cells from death and improved behavioral performances. Conclusion These data demonstrated for the first time a neuroprotective effect of triptolide on dopaminergic neurons in MPP^＋ induced hemiparkinsonian rats. The protective effect of triptolide may, at least partially, be related to the inhibition of MPP^＋-induced microglial activation. Our results lend strong support to the use of immunosuppressive agents in the management of PD.

关键词： Parkinson's disease triptolide microglia neurons

Oral arginine improves linear growth of long bones and the neuroendocrine mechanism

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Neuroscience Bulletin 2011年第3期27卷 156-162页

作者：蒋明玉蔡德培复旦大学附属儿科医院中西医结合研究室上海201102

Objective To investigate the effect of oral administration of arginine on linear growth of long bones in male pubertal rats and the underlying mechanisms, focusing on expression of genes related to the hypothalamus-pituitary growth axis and the nitric oxide （NO）-cyclic guanosine monophosphate （cGMP） pathway. Methods Rats were randomly divided into control and intervention groups. In the intervention group, arginine was solved in water （0.045 g L-arginine was mixed with 1 mL water） and administered in rats （10 mL/kg） through gastric perfusion once per day, for totally 28 d. Rats in the control group received normal saline treatment. Bone histomorphometry analysis was used to measure growth plate width and mineral apposition rate of the tibia, as well as trabecular bone volume fraction, osteoblast surface and osteo- clast surface of the femur. Serum growth hormone （GH） concentration was determined by radioimmunoassay. Real-time PCR was used to measure the expression of neuronal nitric oxide synthase （nNOS）, soluble guanylyl cyclases （sGCal and sGCfll）, growth hormone-releasing hormone （Ghrh） and somatostatin （SS） in hypothalamus, as well as Gh in pituitary. Western blot was used to detect the protein levels ofnNOS, sGCα1 and sGCβ1 in hypothalamus. Results After treat- ment with arginine, the growth plate width of tibia and osteoblast surface of femur were increased （P 〈 0.05）, and serum GH concentration was elevated （P 〈 0.05）. Besides, mRNA and protein levels ofnNOS and sGCα1 （P 〈 0.05）, as well as the expression of Gh mRNA （P 〈 0.01）, were significantly up-regulated, while the expression of SS mRNA was down- regulated （P 〈 0.05）. Conclusion Oral administration ofarginine could improve linear growth of long bones by regulating mRNA expression of SS and Gh and inducing GH secretion, possibly via nNOS-NO-sGC-cGMP signal transduction pathway.

关键词： arginine nitric oxide synthase nitric oxide growth hormone bone histomorphometry

稳态作为中医“证”研究的新思路的依据和意义

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中国中西医结合杂志 2012年第1期32卷 111-114页

作者：黄建华卞琴李文伟沈自尹复旦大学附属华山医院中西医结合研究所上海200040 复旦大学附属中山医院中西医结合研究所上海200032

稳态是控制系统的关键特征,在生物体系中广泛存在,如个体发育过程中形成的不同细胞类型、环境饮食因素作用下形成的新生物性状、药物成瘾、长期记忆形成等。参与稳态形成的机制常有表观遗传修饰、长半衰期物质形成、正反馈环路形成、干... 详细信息

稳态是控制系统的关键特征,在生物体系中广泛存在,如个体发育过程中形成的不同细胞类型、环境饮食因素作用下形成的新生物性状、药物成瘾、长期记忆形成等。参与稳态形成的机制常有表观遗传修饰、长半衰期物质形成、正反馈环路形成、干细胞激活等。中医"证"的研究引入稳态概念,实质上是探讨量变导致质变的机制;也使我们重新考虑"证候"动物模型的典型时间窗口和什么是中药改善"证"的核心效应。稳态概念既符合中医的理论特色,也符合现代系统论和生物学的进展,希望能对"证"的研究起到推动作用。

关键词：稳态证表现遗传修饰干细胞

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环境化合物与帕金森病的研究进展

中华预防医学杂志 2016年第10期50卷 922-926页

作者：李祥婷蔡定芳上海复旦大学附属中山医院中西医结合科中西医结合研究所神经病学实验室200032

帕金森病（PD）是仅次于老年痴呆症的第二大最常见的神经退行性疾病。近年来，其发病率有逐年上升的趋势。PD的病因尚不清楚，可能与年龄老化、遗传和环境等综合因素有关，其中环境化合物的影响近来备受关注。来自流行病学、动物实验和... 详细信息

帕金森病（PD）是仅次于老年痴呆症的第二大最常见的神经退行性疾病。近年来，其发病率有逐年上升的趋势。PD的病因尚不清楚，可能与年龄老化、遗传和环境等综合因素有关，其中环境化合物的影响近来备受关注。来自流行病学、动物实验和细胞培养的研究表明，许多环境化合物参与了线粒体功能障碍、氧化应激、小胶质细胞活化、α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集以及自噬受损等发病机制，从而增加了PD的发生风险。

关键词：帕金森病危险因素环境化合物

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神经变性构象病及其分子基础

生理科学进展 2006年第2期37卷 97-102页

作者：李文伟蔡定芳任惠民复旦大学附属中山医院复旦大学上海医学院中西医结合研究所神经病学研究室复旦大学附属华山医院复旦大学上海医学院神经病学研究所

构象病的概念被广泛用于命名与蛋白质的构象异常相关的疾病。随着生命科学的进步,人们对神经变性疾病发病的分子机制有了较好的认识,发现几乎所有的此类疾病,诸如阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)以及朊蛋白病(PrD)等都具有... 详细信息

构象病的概念被广泛用于命名与蛋白质的构象异常相关的疾病。随着生命科学的进步,人们对神经变性疾病发病的分子机制有了较好的认识,发现几乎所有的此类疾病,诸如阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)以及朊蛋白病(PrD)等都具有一个共同的特征,即病变细胞中蓄积有大量错误折叠并易于聚合的蛋白质,这符合构象病的特点,所以又派生了神经变性构象病的新概念。近年来,人们在神经变性构象病的蛋白质错误折叠和聚合以及其细胞毒性方面的认识越来越走向深入,这将对寻找有效的治疗方法起到极大的推动作用。

关键词：神经变性构象病蛋白质错误折叠蛋白质聚合内质网应激内质网相关性蛋白水解

大黄改善急性脑出血大鼠血脑屏障损伤的水通道蛋白-4机理研究

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中国中西医结合杂志 2006年第2期26卷 152-156页

作者：唐宇平蔡定芳刘军陈依萍复旦大学上海医学院附属中山医院上海200032 复旦大学附属中山医院中西医结合研究所神经病学研究室

目的探讨大黄改善急性脑出血血脑屏障损伤的水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)机理。方法采用立体定向注射自体无肝素动脉血制作大鼠脑出血模型,对神经功能缺损、脑含水量进行观察,伊文思蓝染色观察血脑屏障紧密连接(bloodbrainbarriertight... 详细信息

目的探讨大黄改善急性脑出血血脑屏障损伤的水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)机理。方法采用立体定向注射自体无肝素动脉血制作大鼠脑出血模型,对神经功能缺损、脑含水量进行观察,伊文思蓝染色观察血脑屏障紧密连接(bloodbrainbarriertightjunction,BBBTJ)的损害,电镜观察不同时间点BBB和神经星形胶质细胞足突改变,用RTPCR和Westernblot检测AQP4mRNA和蛋白表达。结果脑出血后,与模型组比较,大黄可明显减轻脑水肿;伊文思蓝染色结果显示血脑屏障从12h开始明显损害;电镜结果提示出血后12h血脑屏障紧密连接被破坏,而且神经星形胶质细胞足突肿胀;大黄可有效使血脑屏障紧密连接的破坏减少、神经星形胶质细胞足突肿胀减轻。脑出血模型组大鼠AQP4表达出现增高(P所下降。大黄可抑制AQP4基因转录和翻译。结论大黄可通过改善血脑屏障损伤减轻脑水肿;大黄改善血脑屏障破坏的作用可能是通过抑制AQP4基因转录和翻译实现的。

关键词：脑出血水通道蛋白-4 血脑屏障脑水肿

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结直肠癌人体肿瘤移植小鼠模型的研究进展

复旦学报（医学版） 2018年第4期45卷 561-566页

作者：张家洧杨云柯复旦大学附属中山医院中西医结合科上海200032

人体肿瘤移植(patient-derived tumor xenograft,PDX)模型通过将患者新鲜的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠,可以较好地保持原发肿瘤的生物学特性及与患者相似的遗传特性和肿瘤异质性,在临床肿瘤的精准治疗研究中可起到不可替代的作用,... 详细信息

人体肿瘤移植(patient-derived tumor xenograft,PDX)模型通过将患者新鲜的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠,可以较好地保持原发肿瘤的生物学特性及与患者相似的遗传特性和肿瘤异质性,在临床肿瘤的精准治疗研究中可起到不可替代的作用,但在其模型建立成功率、时效性和成本控制等方面仍存在不足。本文就人结直肠癌PDX模型构建的实验动物及移植组织类型和方式的选择、最新应用进展和面临的挑战进行综述。

关键词：结直肠癌人体肿瘤移植模型个体化治疗