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长链游离脂肪酸受体靶点药物研究进展

中国新药杂志 2024年第11期33卷 1121-1125页

作者：张小春赵妍妍张丽君梁向艳赵玉峰西安医学院基础医学研究所西安710021

长链游离脂肪酸(long-chain free fatty acids,LCFFA)不仅是机体的能量物质,而且作为配体可激活相应受体发挥作用。LCFFA受体包括过氧化物酶体增殖物激活受体等核受体和G-蛋白偶联细胞膜受体GPR40及GPR120,在机体物质能量代谢和免疫功... 详细信息

长链游离脂肪酸(long-chain free fatty acids,LCFFA)不仅是机体的能量物质,而且作为配体可激活相应受体发挥作用。LCFFA受体包括过氧化物酶体增殖物激活受体等核受体和G-蛋白偶联细胞膜受体GPR40及GPR120,在机体物质能量代谢和免疫功能调节等方面起着重要作用,成为近年备受关注的药物靶点。以LCFFA受体为靶点的药物研发进展迅速,多个新的化合物依次进入临床前和临床研究,有些已应用于临床。本文对此领域的药物研发情况进行综述,旨在为进一步的药物研究和开发提供参考。

关键词：长链游离脂肪酸过氧化物酶体增殖物激活受体 GPR40 GPR120 药物研发

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丘脑连结核的解剖、生理和学习记忆功能

神经解剖学杂志 2024年第4期40卷 497-501页

作者：陶文欣赵静宇孟飞扬毛雅洁高家颖谢琼瑶金晓航史娟空军军医大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学教研室西安710032 空军军医大学基础医学院学员大队西安710032 西京学院医学院基础医学形态教研室西安710123 西京学院生物医学研究中心西安710123

丘脑连结核(RE),位于丘脑中线腹侧部,是一个与海马、前额叶皮质等脑区有丰富纤维联系的核团。它在调节记忆、情绪和认知功能方面发挥着重要的作用,还可能与焦虑、癫痫和疼痛等疾病相关,但相关研究较少。近年来,对RE的纤维联系和功能探... 详细信息

丘脑连结核(RE),位于丘脑中线腹侧部,是一个与海马、前额叶皮质等脑区有丰富纤维联系的核团。它在调节记忆、情绪和认知功能方面发挥着重要的作用,还可能与焦虑、癫痫和疼痛等疾病相关,但相关研究较少。近年来,对RE的纤维联系和功能探索取得了显著进展。本文就RE的解剖学特征,包括其传入、传出的纤维联系和神经化学特性,以及电生理学特性进行综述。同时,还探讨了RE在空间学习记忆、识别记忆和恐惧记忆等认知功能方面的作用。

关键词：丘脑连结核空间学习记忆识别记忆恐惧记忆

身体基本指数与重症肌无力的因果关联:一项两样本孟德尔随机化研究

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中国循证医学杂志 2024年第6期24卷 673-677页

作者：殷珂宇双思傅道森董文浩夏鹏张国坤沈蓉王德贵王青兰州大学护理学院兰州730000 兰州大学基础医学院人体解剖学教研室兰州730000

目的采用两样本孟德尔随机化分析探究4项身体基本指数(基础代谢率、体脂率、BMI及臀围)与重症肌无力(myasthenia gravis,MG)之间的因果关联。方法在大型公开可检索的数据库中获取全基因关联分析汇总数据,选取4项身体基本指数作为暴露因... 详细信息

目的采用两样本孟德尔随机化分析探究4项身体基本指数(基础代谢率、体脂率、BMI及臀围)与重症肌无力(myasthenia gravis,MG)之间的因果关联。方法在大型公开可检索的数据库中获取全基因关联分析汇总数据,选取4项身体基本指数作为暴露因素,MG作为结局因素,筛选出与暴露因素表型强相关的单核苷酸多态性作为工具变量,进行两样本孟德尔随机化分析,以评估暴露与疾病之间的潜在因果关系。结果逆方差加权法分析结果显示,基础代谢率[OR=1.39,95%CI(1.00,1.93),P=0.047]、体脂率[OR=1.61,95%CI(1.06,2.44),P=0.024]、臀围[OR=1.67,95%CI(1.29,2.17),P基础代谢率、体脂率及臀围对MG存在致病效应,BMI与MG没有显著的因果关系。

关键词：身体基本指数重症肌无力孟德尔随机化因果关联

含GATA锌指结构域1对结肠癌细胞迁移的影响

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新乡医学院学报 2024年第4期41卷 309-315页

作者：王婧媛谢雨琪岳凤恺阔艺李卓越关津京杨子善陈志国新乡医学院基础医学院河南新乡453003

目的探讨含GATA锌指结构域1(GATAD1)对结肠癌细胞迁移的影响及其机制。方法采用限制性内切酶连接法构建GATAD1干扰质粒SiRNA-GATAD1(Si-GATAD1)。取培养的人正常结肠上皮细胞NCM460及结肠癌细胞Caco-2、HCT-116、HCT-8、HT-29、RKO,应用... 详细信息

目的探讨含GATA锌指结构域1(GATAD1)对结肠癌细胞迁移的影响及其机制。方法采用限制性内切酶连接法构建GATAD1干扰质粒SiRNA-GATAD1(Si-GATAD1)。取培养的人正常结肠上皮细胞NCM460及结肠癌细胞Caco-2、HCT-116、HCT-8、HT-29、RKO,应用Western blot法检测细胞中GATAD1蛋白相对表达量,选择其中GATAD1表达水平相对较高的结肠癌细胞HCT-116、RKO用于转染GATAD1干扰质粒Si-GATAD1,另选择其中GATAD1表达水平最低的结肠癌细胞Caco-2用于转染过表达pMZ-GATAD1质粒。取HCT-116、RKO细胞随机分为阴性对照(NC)组和转染Si-GATAD1质粒组(Si-GATAD1组),取Caco-2细胞随机分为NC组、转染过表达pMZ-GATAD1质粒组(pMZ-GATAD1组),Si-GATAD1组HCT-116和RKO细胞分别转染Si-GATAD1质粒,pMZ-GATAD1组Caco-2细转染过表达pMZ-GATAD1质粒,同时将空载体pMZ-MO3质粒转染至NC组HCT-116、RKO和Caco-2细胞。采用细胞划痕实验检测各组细胞划痕愈合率;采用Western blot法检测各组细胞磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路相关蛋白PI3K、Akt、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、细胞周期蛋白-D1(cyclin D1)的相对表达量。结果结肠癌细胞HCT-8、HCT-116、RKO、HT-29、Caco-2中GATAD1蛋白相对表达量均显著高于人正常结肠上皮细胞NCM460(P0.05)。结论GATAD1高表达于结肠癌细胞中,且通过调控PI3K/Akt信号通路促进结肠癌细胞的迁移。

关键词：结肠癌含GATA锌指结构域1 磷脂酰肌醇3激酶细胞周期蛋白-D1 蛋白激酶B

脑型疟炎症微环境诱导星形胶质细胞活化及对神经元损伤的研究

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2024年第2期42卷 160-168页

作者：仝国栋朱卿昊王军刘晓冉沈燕梁姣李英辉黄豫晓王一赵亚西北大学生命科学学院陕西西安710127 空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室陕西西安710032 空军军医大学基础医学院陕西西安710032

目的探索脑型疟发病过程中,星形胶质细胞被脑血管周炎性微环境诱导活化及其机制,及其对神经元损伤的影响。方法4~5周C57BL/6雄性小鼠经腹腔接种5×10^(6)个感染伯氏疟原虫ANKA株的红细胞,7~10 d后死亡,作为实验型脑型疟模型。新生3~5 d... 详细信息

目的探索脑型疟发病过程中,星形胶质细胞被脑血管周炎性微环境诱导活化及其机制,及其对神经元损伤的影响。方法4~5周C57BL/6雄性小鼠经腹腔接种5×10^(6)个感染伯氏疟原虫ANKA株的红细胞,7~10 d后死亡,作为实验型脑型疟模型。新生3~5 d的乳鼠,安乐死后分离脑皮层原代星形胶质细胞;24 h内的乳鼠,安乐死后分离脑皮层原代神经元。以20 ng/mlγ干扰素(IFN-γ)、1 ng/ml肿瘤坏死因子α(TNF-α)和感染疟原虫的小鼠红细胞(pRBC)诱导星形胶质细胞活化,作为活化组,同时设置未处理静息态细胞作为对照组。24 h后用细胞裂解提取液提取总RNA测序,聚类分析生成热图,选取代表性的数个基因绘制小提琴图。ELISA测定细胞培养上清中CXCL10表达水平。分离脑型疟小鼠脾脏CD8^(+)T细胞,与活化的星形胶质细胞共孵育,荧光显微镜下观察免疫突触及与CXCL10抗体共孵育后的CXCL10水平,流式细胞仪检测CD80等分子表达水平。原代神经元加入两组星形胶质细胞培养上清,在MAP2抗体中孵育,设置空白培养基作为空白组,乳酸脱氢酶(LDH)检测试剂盒检测神经元损伤程度,CCK-8试剂盒检测神经元活力。Western blotting检测STAT1、STAT3及其磷酸化分子水平,活化组加入STAT1通路抑制剂氟达拉滨,免疫荧光染色观察神经元形态。采用PRISM Graph Pad 8.0软件进行统计学分析,两两比较采用t检验。结果活化组星形胶质细胞形态由扁平星状变为长梭形,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)相对含量为(1.36±0.03),高于对照组的(1.00±0.00)(t=13.33,P0.05)。Western blotting结果显示,活化组胞浆中STAT1、p-STAT1蛋白相对表达量分别为3.40±1.08、4.00±0.82,均高于对照组(1)(t=3.13、5.13,均P0.05)。在活化组胞核中p-STAT1蛋白相对表达量为1.78±0.21,高于对照组(1)(t=5.081,P0.05)。对MAP2免疫荧光染色结果显示,活化组上清可造成明显的神经元损伤,经STAT1抑制剂处理后损伤得到缓解。结论脑型疟发病过程中血管周炎性微环境可通过STAT1分子诱导神经毒性星形胶质细胞产生,可导致神经元死亡。活化星形胶质细胞与活化的CD8^(+)T细胞相互作用,进一步加重中枢神经系统损伤。

关键词：脑型疟星形胶质细胞 CD8^(+)T细胞神经元炎性微环境

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苦杏仁苷对流感病毒FM1诱导的微血管内皮细胞通透性的影响

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中国临床药理学杂志 2024年第6期40卷 820-824页

作者：王祎曲书焱姜琪琦钟燕春河北中医药大学基础医学院温病学教研室河北石家庄050200

目的研究苦杏仁苷对甲型流感病毒FM1诱导的微血管内皮细胞(PMVEC)通透性增加的影响及其作用机制。方法将PMVEC随机分为对照组、模型组(100 TCID_(50) FM1)、苦杏仁苷低剂量组(100 TCID_(50) FM1+4.0 mg·mL^(-1)苦杏仁苷)、苦杏仁苷中... 详细信息

目的研究苦杏仁苷对甲型流感病毒FM1诱导的微血管内皮细胞(PMVEC)通透性增加的影响及其作用机制。方法将PMVEC随机分为对照组、模型组(100 TCID_(50) FM1)、苦杏仁苷低剂量组(100 TCID_(50) FM1+4.0 mg·mL^(-1)苦杏仁苷)、苦杏仁苷中剂量组(100 TCID_(50) FM1+8.0 mg·mL^(-1)苦杏仁苷)、苦杏仁苷高剂量组(100 TCID50 FM1+16.0 mg·mL^(-1)苦杏仁苷)及740Y-P组(100 TCID50 FM1+16.0 mg·mL^(-1)苦杏仁苷+50μmol·L^(-1)的PI3K激活药740Y-P)。以噻唑蓝(MTT)法、Transwell法、酶联免疫吸附测定(ELISA)法、蛋白质印迹法分别检测各组细胞增殖、细胞通透性、炎性因子表达水平和蛋白表达水平。结果对照组、模型组和苦杏仁苷低、中、高剂量组的白细胞介素-6(IL-6)水平分别为(50.12±3.16)、(93.12±5.61)、(80.33±6.24)、(70.05±5.46)和(61.03±4.68)pg·mL^(-1),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平分别为(101.31±9.24)、(167.05±10.31)、(142.02±10.13)、(125.34±9.87)和(112.44±8.05)pg·mL^(-1)。对照组、模型组、苦杏仁苷低剂量组、苦杏仁苷中剂量组、苦杏仁苷高剂量组、740Y-P组细胞跨上皮电阻(TER)分别为(53.01±4.17)、(24.98±2.66)、(30.01±3.49)、(36.84±3.25)、(46.23±4.31)和(30.21±3.16)Ω×cm^(2),磷酸化的磷脂酰肌醇-3-羟激酶(p-PI3K)蛋白水平分别为0.34±0.04、1.01±0.09、0.80±0.08、0.61±0.07、0.43±0.05和0.87±0.09,磷酸化雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)水平分别为0.27±0.03、0.82±0.10、0.60±0.06、0.42±0.03、0.31±0.02和0.84±0.02。以上指标,模型组和对照组比较,苦杏仁苷低、中、高剂量组分别与模型组比较,苦杏仁苷低、中、高剂量组之间比较,苦杏仁苷高剂量组与740Y-P组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论苦杏仁苷可能通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路降低流感病毒FM1诱导的PMVEC细胞通透性增加。

关键词：苦杏仁苷甲型流感病毒微血管内皮细胞通透性磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白质激酶B/雷帕霉素靶蛋白通路

每日步数与心血管疾病及其主要代谢性危险因素的关联研究进展

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中华疾病控制杂志 2024年第5期28卷 586-590页

作者：肖赢成陈浩郑频频贾英男复旦大学公共卫生学院预防医学与健康教育教研室上海200032

心血管疾病已经成为影响全球居民健康的首要疾病问题,研究已经证实每周进行足够的身体活动可有效降低心血管疾病的发病率与死亡率。目前,每日步数已经成为国内外学者研究身体活动的热点,本文就近年来国内外针对每日步数与心血管疾病及... 详细信息

心血管疾病已经成为影响全球居民健康的首要疾病问题,研究已经证实每周进行足够的身体活动可有效降低心血管疾病的发病率与死亡率。目前,每日步数已经成为国内外学者研究身体活动的热点,本文就近年来国内外针对每日步数与心血管疾病及其主要代谢性危险因素的研究进展进行系统综述,探讨其内在的关联关系并提出促进心血管健康的每日步数推荐范围,以期为制定有效的心血管疾病预防和管理措施提供科学依据。

关键词：每日步数心血管疾病高血压糖尿病血脂异常

EGFR抑制剂AG1478联合奥沙利铂抑制PI3K/AKT通路促进H1975细胞自噬的作用机制

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中国药理学通报 2024年第2期40卷 272-278页

作者：黄金清李洋韦东雪江山江绍锋桂林医学院基础医学院广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室广西桂林541199

目的探究奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂AG1478对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)H1975细胞自噬的作用。方法采用梯度浓度的AG1478(0、5、10、15、20、25、30、35、40μmol·L^(-1))和OXA(0、25、50、75、88、100、112、125、150μmol·L^(-1))体外培养H1975细胞,MTT法检测AG1478和OXA对H1975细胞活力的影响,MDC法检测H1975细胞自噬水平,Western blot法检测PI3K/AKT信号通路(PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT)以及自噬相关蛋白(Beclin^(-1)、LC3Ⅱ)的表达水平;ROS探针H2DCFDA检测H1975细胞的ROS水平。结果MTT结果显示,OXA作用于H1975细胞的半数抑制浓度IC 50为70.86μmol·L^(-1);AG1478作用于H1975细胞的IC 50为24.24μmol·L^(-1);MDC实验结果显示,与对照组比较,(OXA-25、OXA-50、OXA^(-1)00)OXA单药组、AG1478单药组及联合用药组自噬水平明显升高;与OXA单药组(OXA-25)比较,联合用药组自噬水平升高;Western blot检测结果显示,与对照组比较,(OXA-25、OXA-50、OXA^(-1)00)OXA单药组、AG1478单药组及联合用药组PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达均下调,应用N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcysteine,NAC)预处理后,联合用药组PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT下调水平被抑制;与OXA单药组(OXA-25)比较,联合用药组PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT的蛋白表达水平均下降;Western blot检测结果显示,与对照组比较,(OXA-25、OXA-50、OXA^(-1)00)OXA单药组、AG1478单药组及联合用药组Beclin^(-1)、LC3Ⅱ的蛋白表达上调,应用NAC预处理后,联合用药组Beclin^(-1)、LC3Ⅱ的蛋白表达被抑制,应用PI3K抑制剂(LY294002)预处理后,联合用药组Beclin^(-1)、LC3Ⅱ的蛋白表达明显上调;与OXA单药组(OXA-25)比较,联合用药组Beclin^(-1)、LC3Ⅱ的蛋白表达水平升高;H2DCFDA检测发现,与对照组比较,(OXA-25、OXA-50、OXA^(-1)00)OXA单药组、AG1478单药组及联合用药组ROS水平升高;与对照组比较,联合用药组ROS水平明显升高,NAC处理组ROS水平明显降低;与联合用药组相比较,NAC预处理的联合用药组ROS水平下降。结论AG1478联合OXA诱导NSCLC H1975细胞调控ROS水平升高,抑制PI3K信号通路的激活,进而促进H1975细胞自噬。

关键词：非小细胞肺癌 AG1478 奥沙利铂 ROS 自噬 PI3K/AKT信号通路

GPRC5A调控的ABCB1表达对肺腺癌增殖的影响

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Chinese Medical Sciences Journal 2024年第1期39卷 9-18,I0002页

作者：李鋆崔雯雯杨中法刘文豪边茂旺邓炯王彤山东第二医科大学基础医学院生理教研室潍坊市261021 滨州医学院附属医院医学研究中心滨州市256600

目的ATP结合盒B亚家族成员1(ATP binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)的异常表达在多种癌症的发生发展中发挥关键作用。然而,G蛋白偶联受体C家族5组A型(G protein coupled receptor family C group5 type A,GPRC5A)调控的ABCB1表达对肺腺癌增殖的影响仍不清楚。本研究探讨了GPRC5A调控的ABCB1表达对肺腺癌增殖的影响。方法我们采用RT-PCR、Western-blot或免疫组化实验,分析ABCB1在肺腺癌细胞系、人肺腺癌组织以及GPRC5A基因敲除小鼠和野生型小鼠的气管上皮细胞和肺组织中的表达。采用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)分析GPRC5A基因敲除小鼠气管上皮细胞对化疗药物的敏感性。采用皮下肿瘤形成实验探讨下调ABCB1表达是否可抑制体内肺腺癌增殖。采用免疫荧光和免疫沉淀实验研究GPRC5A和ABCB1之间潜在的调控关系。结果ABCB1在肺腺癌细胞系和人类肺腺癌组织中表达上调。GPRC5A基因敲除小鼠的气管上皮细胞及肺组织的ABCB1表达高于野生型小鼠。与GPRC5A野生型小鼠的气管上皮细胞相比,GPRC5A基因敲除小鼠的气管上皮细胞对塔立奇达和多柔比星更敏感。注射移植细胞28天后,接受ABCB1基因敲除细胞移植的GPRC5A-/-C57BL/6小鼠的肺肿瘤的体积和重量均明显低于野生型细胞移植小鼠(P=0.0043,P=0.0060)。此外,免疫荧光和免疫沉淀实验表明,GPRC5A通过直接结合方式调控ABCB1的表达。结论GPRC5A通过抑制ABCB1表达降低肺腺癌增殖。GPRC5A调节ABCB1表达的途径有待研究。

关键词： ATP结合盒B亚家族成员1 G蛋白偶联受体家族C5组成员A 肺腺癌小鼠