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单纯高脂饮食诱导2型糖尿病小鼠模型的构建及病理改变的评价

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生理学报 2024年第3期76卷 385-393页

作者：余晨歌黄晶席艳赖蒽茵陈苏徐楠河南大学基础医学院开封475000 浙江大学基础医学院杭州310000

本文旨在研究单纯高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)小鼠模型的成模时间以及HFD对糖脂代谢相关器官的病理和功能影响。给予C57BL/6小鼠正常饮食(NC组)或HFD(HFD组)0、4、8、12、16和20周,通过... 详细信息

本文旨在研究单纯高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)小鼠模型的成模时间以及HFD对糖脂代谢相关器官的病理和功能影响。给予C57BL/6小鼠正常饮食(NC组)或HFD(HFD组)0、4、8、12、16和20周,通过检测体重、空腹血糖和葡萄糖耐量,评估T2DM建模成功的时间;通过胰岛素耐量、血脂、血管功能检测以及胰腺、肝脏HE染色评估糖脂代谢相关器官的功能和病理改变。结果显示,与NC组相比,HFD组在HFD 8周后体重开始显著升高;在HFD 16周时,HFD组出现空腹糖耐量受损;在HFD 20周时,HFD组小鼠达到糖尿病状态,出现葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗,胰岛体积缩小、胰岛发生空泡变性等病理改变,肝细胞出现大量脂滴,肝脏组织AMPK磷酸化水平显著升高,胸主动脉存在内皮依赖性舒张功能障碍;和NC组相比,HFD组小鼠尿蛋白水平显著增加。上述结果提示,单纯HFD诱导20周可成功建立T2DM小鼠模型,该模型的特征为胰岛素抵抗、脂肪肝、高脂血症、血管功能异常、肾功能损害以及胰岛和肝细胞的病理改变等,与T2DM患者相似,可作为理想的T2DM动物研究模型。

关键词： 2型糖尿病高脂饮食胰岛素抵抗脂肪肝

细胞外基质硬度通过AMPK调控干细胞线粒体的形态异质性

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 47-52页

作者：段沛言刘艺林心怡任洁何佳刘肖珩谢静四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯... 详细信息

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯酰胺的单体浓度,制备杨氏模量为1 kPa(软)和20 kPa(硬)两种硬度的聚丙烯酰胺水凝胶;随后,将hMSCs培养在不同硬度水凝胶上,通过激光共聚焦显微镜和Western blot检测线粒体的形态变化和线粒体稳态相关蛋白AMPK的激活情况;最后,分别利用AMPK激活剂A-769662和抑制剂Compound C改变软硬基底上细胞AMPK的激活,观察线粒体的形态变化。结果hMSCs中线粒体的形态随水凝胶硬度变化呈现异质性,在1 kPa软基质上,线粒体融合,有74%的线粒体呈现出致密的长纤维网络状结构,而在20 kPa硬基质上高达63.3%线粒体为疏松的短片段化或者点状形貌。Western blot结果显示,硬基质上p-AMPK/AMPK的比例是软基质上的1.6倍,免疫荧光染色结果显示在硬的基质p-AMPK的表达升高,并且呈现出核定位,证明随着细胞外基质硬度的提高,细胞内AMPK的激活程度也不断上升。当在软基质上添加AMPK激活剂A-769662后,线粒体形态由纤维网络状向片段化转变,纤维化程度由74%下降到9.5%,同时AMPK抑制剂Compound C可以促进硬基质上线粒体融合,降低点状线粒体占比。结论细胞外基质硬度通过AMPK的激活调控hMSCs中线粒体的形态。硬基质会促进AMPK激活,导致线粒体分裂,形成大量片段化的短线粒体。这种基质硬度对线粒体形态的影响可以通过改变AMPK的磷酸化水平进行逆转。

关键词：细胞外基质硬度干细胞 AMPK激活线粒体形态分裂和融合

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肝癌外泌体在肿瘤微环境细胞间通讯中的作用

四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 6-12页

作者：冯唐杨欣蕊王琦为刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。... 详细信息

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。肝癌细胞在癌症进展过程中可以通过释放含有特异信号的外泌体调控肿瘤微环境中的肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、癌相关免疫细胞等不同细胞的生物学行为,进而促进癌症进展。然而,外泌体在这些过程中对具体细胞调控的确切分子机制和作用仍不清楚。本综述首先介绍了HCC微环境的组成和肿瘤微环境中外泌体的来源和特征以及力学因素对外泌体的影响。其次,本综述重点讨论了HCC外泌体对微环境中不同类型细胞的作用。我们看到,在包括肝癌在内的临床癌症治疗中使用外泌体作为载体仍然有许多必须克服的困难。首先,外泌体的同质性很难得到保证。其次,外泌体主要通过皮下注射给药,虽然这种方法简单易行,但吸收效率并不理想。第三,外泌体提取方法有限且效率低,因此难以大量制备外泌体。特别是对于外泌体介导的肿瘤免疫治疗,确保使用的外泌体数量足以引发有效的肿瘤免疫反应非常重要。随着鉴定、分离和纯化技术的改进,外泌体有望成功运用于早期HCC的临床诊断和肝癌的临床治疗中。

关键词：外泌体肿瘤微环境肝细胞肝癌细胞间通讯综述

流体剪切力调控血脑屏障的力学生物学机制研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 74-80页

作者：杜聆语许博闻程琳岳红燕张怀奕沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow she... 详细信息

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow shear force,FSF)对BBB结构功能的保护、损伤和破坏的力学生物学机制。方法以1×10^(5)细胞/cm^(2)的密度接种rBMECs培养48 h,对rBMECs分别施加0.5、2和20 dyn/cm2的FSF,模拟脑血管狭窄的低灌注、正常生理和搭桥术后高剪切力作用下BBB结构的受力情况;同时设置静态培养组rBMECs作为对照(不施加力)。光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)以及激光共聚焦显微镜(LSCM)观察细胞形态和骨架的变化。透射电子显微镜(TEM)观察细胞紧密连接,免疫荧光染色检测紧密连接相关蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)、黏着连接相关蛋白(VE-cadherin、PECAM-1)分布的变化。Western blot检测不同强度FSF下紧密连接相关蛋白(claudin-5、ZO-1、JAM4),黏着连接相关蛋白(VE-cadherin)和Rho GTPases信号关键蛋白(Rac1、Cdc42、RhoA)的表达。结果镜下观察发现:静态培养和低剪切作用(0.5 dyn/cm2)下细胞骨架排列紊乱,取向无规律;正常生理剪切作用(2 dyn/cm^(2))下,细胞骨架顺应FSF方向重排,胞间观察到有效的紧密连接结构;高剪切作用(20 dyn/cm^(2))下,细胞间间隙增大,未观察到有效的紧密连接结构。免疫荧光染色发现低剪切作用时,细胞间距减小,但胞间连接处紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白分布较少;正常生理条件下细胞连接紧密,大部分紧密连接相关蛋白的分布集中在胞间连接处;高剪切作用时,胞间距离显著增大,连接紧密和黏着连接的结构被破坏。Western blot结果发现:低剪切作用下,claudin-5、ZO-1和VE-cadherin与对照组相比均上调(P生理剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VE-cadherin与对照组相比均呈现高表达(P生理剪切作用组比较下调(P生理条件下胞内的Rho GTPases(Rac1、Cdc42、RhoA)表达上调,高于其他实验组(P生理剪切作用组下调(P生理条件下的FSF有助于维持BBB结构的完整性,而低剪切或高剪切均会损伤或破坏血脑屏障的结构,FSF对BBB的调控与紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白的表达和分布密切相关。

关键词：血脑屏障流体剪切力大鼠脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白黏着连接相关蛋白

矩形水凝胶微凹槽的空间约束调控人脐静脉内皮细胞的形态和排列

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 87-94页

作者：江文丽钟健欧阳智沈钧怡邱艳曾烨四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形... 详细信息

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形微凹槽,检测其尺寸和纤连蛋白(fibronectin,FN)黏附情况;在FN包被的微凹槽中接种HUVECs,培养48 h后检测细胞的形态和取向,利用鬼笔环肽标记细胞骨架和激光共聚焦显微镜观察水凝胶微凹槽中HUVECs细胞骨架取向,以无微图案平面为对照。结果构建的水凝胶微凹槽形态均一、结构完整,边缘清晰,宽度误差生长界面。对照组中细胞排列杂乱,取向随机,细胞取向角为(46.9±1.8)°,而水凝胶微凹槽中细胞取向角显著减小(P生相应改变,对照组中细胞骨架纤维丝排列方向随机,取向角为(45.5±3.7)°,各取向角内骨架纤维数量分布均匀,但60μm、100μm、140μm的水凝胶微凹槽中的细胞骨架蛋白纤维取向角显著降低,分别为(14.4±3.1)°、(24.7±3.5)°、(31.9±3.3)°,不同宽度水凝胶微凹槽中取向角研究血管内皮细胞的独特生理功能提供了更符合生理条件的实验模型,但三维空间约束影响血管内皮细胞形态和组装的分子机制有待进一步研究。

关键词：微图案血管内皮细胞细胞形态细胞取向细胞骨架

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长链游离脂肪酸受体靶点药物研究进展

中国新药杂志 2024年第11期33卷 1121-1125页

作者：张小春赵妍妍张丽君梁向艳赵玉峰西安医学院基础医学研究所西安710021

长链游离脂肪酸(long-chain free fatty acids,LCFFA)不仅是机体的能量物质,而且作为配体可激活相应受体发挥作用。LCFFA受体包括过氧化物酶体增殖物激活受体等核受体和G-蛋白偶联细胞膜受体GPR40及GPR120,在机体物质能量代谢和免疫功... 详细信息

长链游离脂肪酸(long-chain free fatty acids,LCFFA)不仅是机体的能量物质,而且作为配体可激活相应受体发挥作用。LCFFA受体包括过氧化物酶体增殖物激活受体等核受体和G-蛋白偶联细胞膜受体GPR40及GPR120,在机体物质能量代谢和免疫功能调节等方面起着重要作用,成为近年备受关注的药物靶点。以LCFFA受体为靶点的药物研发进展迅速,多个新的化合物依次进入临床前和临床研究,有些已应用于临床。本文对此领域的药物研发情况进行综述,旨在为进一步的药物研究和开发提供参考。

关键词：长链游离脂肪酸过氧化物酶体增殖物激活受体 GPR40 GPR120 药物研发

中成药临床应用实践指南的报告规范（RIGHT for CPM）解读

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：王憭瑶潘赫婧张乐王文雅廖星浙江中医药大学基础医学院中国中医科学院中医临床基础医学研究所循证医学基础研究室

中成药临床应用实践指南在国家药物目录遴选、医疗机构处方集制定、中成药临床合理用药等方面提供重要的参考依据，是中医药指南的重要组成部分。中成药作为中国药品供应保障体系的重要组成部分，在许多疾病门类中均发挥着重要的治疗、... 详细信息

中成药临床应用实践指南在国家药物目录遴选、医疗机构处方集制定、中成药临床合理用药等方面提供重要的参考依据，是中医药指南的重要组成部分。中成药作为中国药品供应保障体系的重要组成部分，在许多疾病门类中均发挥着重要的治疗、预防及保健作用，但也存在乱用甚至滥用现象。为了规范中成药的合理应用，浙江中医药大学研究团队基于国际实践指南报告标准（RIGHT）清单框架，研制了中成药临床应用实践指南的报告规范（RIGHT for CPM）。RIGHT for CPM清单汇集了已发布的中成药指南、现有的中医药报告清单、RIGHT清单及其扩展版中的关键信息，形成初始报告清单条目池，邀请不同学科的17位专家进行2轮德尔菲问卷调研后形成，最后由来自国内外中医药研究、报告指南领域的18位权威专家审查并批准发布。RIGHT for CPM清单较RIGHT清单新增16个亚条目和修订了RIGHT清单的2个亚条目，更加突出中成药指南的报告特点，考虑到了中成药遴选及入选标准、政策准入、适应证候和症状、联合用药说明、特殊人群用药、使用注意事项、西医医师用药建议等方面，可进一步提升中成药指南报告质量和透明度，促进中成药指南的规范化报告和中成药的临床合理应用。本文就RIGHT for CPM清单的研制过程、重点突出中成药指南特色的条目内容进行解读，以期促进RIGHT for CPM清单的推广应用。

关键词：中成药临床实践指南报告规范 RIGHT for CPM 解读

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国内外卫生技术评估方法指南的系统评价

中国循证医学杂志 2024年第9期24卷 1021-1029页

作者：吴雪景城阳施兰君廖星中国中医科学院中医临床基础医学研究所循证医学基础研究室北京100700

目的系统评价国内外已发表的卫生技术评估(health technology assessment,HTA)方法指南。方法全面检索国内外常用数据库、指南数据库、国际HTA机构/组织网络、代表性国家HTA网络或政府卫生部门官方网站,搜集HTA实施或报告规范类文献,检... 详细信息

目的系统评价国内外已发表的卫生技术评估(health technology assessment,HTA)方法指南。方法全面检索国内外常用数据库、指南数据库、国际HTA机构/组织网络、代表性国家HTA网络或政府卫生部门官方网站,搜集HTA实施或报告规范类文献,检索时限均为建库至2023年4月24日。采用系统评价方法,对纳入指南的基础信息、HTA实施步骤、评估指标、报告清单等信息进行提取,最后综合分析与描述。结果本研究共纳入指南41篇,发表时间为2002年1月至2023年1月;发表机构涉及23个国家/国际组织;发表文献涉及6种语言;评估对象主要是所有卫生技术(n=23)、药品(n=4)、诊断/检测技术(n=4)、非药品卫生技术(n=3)、医疗器械/设备(n=3)、医院卫生技术(n=2)、医疗和外科手术的干预措施(n=1)、筛查技术(n=1);评估视角主要是卫生体系视角(n=16)、全社会视角(n=12)、医院视角(n=3),其余未提供评估视角信息;有28篇指南描述了详细HTA评估流程,涉及HTA评估步骤11个;有39篇指南详细介绍了评估领域与相关评估指标,涵盖评估领域2~9个不等,涉及一级评估指标10个;有10篇指南列出了HTA报告清单,涉及报告条目18个;报告了利益冲突的指南为17篇,大多为不存在利益冲突(n=10),剩余7篇文献中有3篇未说明具体利益冲突,4篇文献中表明了可能的利益冲突来源。结论HTA发展至今国际上已经形成了相对完善的评估体系,但目前需要统一卫生技术分类标准和报告规范,完善不同类型卫生技术评估的特异性指标,明确评估视角。同时结合我国HTA发展现状,制订本土化的HTA实施与报告指南,为合理配置卫生资源的决策,提供科学信息和方法基础。

关键词：卫生技术评估实施步骤评估指标报告清单指南系统评价

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宿主细胞自主免疫抗弓形虫的研究进展

中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2024年

作者：李仕毓李静陆绍红郑斌杭州医学院基础医学与法医学院

刚地弓形虫是人类和动物最常见的感染性病原体之一，可引起人兽共患弓形虫病。该病对人类健康和畜牧业生产造成严重危害。细胞自主免疫是单个细胞内部发生的固有免疫反应，旨在限制入侵细胞内的病原体(如细菌、病毒、寄生虫等)的复制与... 详细信息

刚地弓形虫是人类和动物最常见的感染性病原体之一，可引起人兽共患弓形虫病。该病对人类健康和畜牧业生产造成严重危害。细胞自主免疫是单个细胞内部发生的固有免疫反应，旨在限制入侵细胞内的病原体(如细菌、病毒、寄生虫等)的复制与传播。弓形虫感染宿主细胞后，细胞自主免疫主要由干扰素诱导的吲哚胺2,3-二氧化酶、诱导型一氧化氮合酶、三磷酸鸟苷酶家族、自噬相关蛋白以及泛素化产物进行调控，在宿主细胞抗弓形虫过程中发挥重要的作用。本文对宿主细胞自主免疫抗弓形虫的研究进展进行综述。

关键词：刚地弓形虫细胞自主免疫 γ干扰素