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saRNA激活ABCG2表达增强肾和肠细胞排泄尿酸的研究

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中国药学杂志 2024年第8期59卷 713-723页

作者：贾少平葛科立杨柳张志霞张金玉葛银林青岛大学基础医学院生物化学与分子生物学系山东青岛266071 青岛大学基础医学院免疫学系山东青岛266011 山东商业职业技术学院济南250103

目的筛选、研究小激活RNA(small activating RNA,saRNA)增强ABCG2基因表达对肾、肠细胞排泄尿酸(uric acid,UA)的影响,探索促进UA排泄的全新一类治疗机制药物。方法设计靶向小鼠和人ABCG2基因的saRNA,转染小鼠肾小管上皮细胞(TCMK-1)和... 详细信息

目的筛选、研究小激活RNA(small activating RNA,saRNA)增强ABCG2基因表达对肾、肠细胞排泄尿酸(uric acid,UA)的影响,探索促进UA排泄的全新一类治疗机制药物。方法设计靶向小鼠和人ABCG2基因的saRNA,转染小鼠肾小管上皮细胞(TCMK-1)和人肾小管上皮细胞(HK-2)细胞,逆转录-聚合酶链反应(RT-qPCR)和Western Blot筛选强激活效果的saRNA;检测强激活saRNA增强TCMK-1和HK-2细胞排泄UA的作用。筛选的saRNA通过尾静脉注射高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)模型小鼠,检测血尿酸(serum uric acid,SUA)、尿尿酸(urine uric acid,UUA)、肠道UA、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和血清肌酐(serum creatinine,SCr)含量,以及肝脏黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性,验证所选saRNA促进UA排泄的作用。苏木精-伊红染色法(H&E)染色观察小鼠肾脏和小肠病理改变。RT-qPCR,Western blot和免疫组化分析肾脏和小肠ABCG2基因表达水平。结果筛选到小鼠和人ABCG2 saRNA各2条,分别命名为saRNA-1/2和hsaRNA-1/2,能够提高TCMK-1和HK-2细胞ABCG2基因的表达(P0.05)。结论所筛选的saRNA能够提高ABCG2基因的表达,并促进细胞内和小鼠体内UA的排泄,降低SUA水平。

关键词：高尿酸血症尿酸小激活RNA ABCG2 基因表达

EFHD2调节NOX4/ROS通路启动糖代谢重编程促进乳腺癌进展的机制研究

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中国比较医学杂志 2024年第9期 66-75页

作者：徐明飞张怡康如意刘超越川北医学院基础医学与法医学院人体解剖学教研室川北医学院临床医学院川北医学院基础医学与法医学院免疫学教研室

目的基于NOX4/ROS信号通路探讨EFHD2影响乳腺癌发生进展的作用机制。方法将细胞分为NC-shRNA组和EFHD2-shRNA组，构建沉默EFHD2表达的慢病毒载体及其对照载体后转染乳腺癌细胞MDA-MB-23、MCF-7,qRT-PCR验证转染效率；CCK8检测细胞增... 详细信息

目的基于NOX4/ROS信号通路探讨EFHD2影响乳腺癌发生进展的作用机制。方法将细胞分为NC-shRNA组和EFHD2-shRNA组，构建沉默EFHD2表达的慢病毒载体及其对照载体后转染乳腺癌细胞MDA-MB-23、MCF-7,qRT-PCR验证转染效率；CCK8检测细胞增殖活性；平板克隆实验检测细胞集落形成能力；划痕实验检测细胞迁移；Transwell实验检测细胞侵袭；流式细胞术检测细胞凋亡及ROS水平；qRT-PCR检测GLUT1、PDK1、PFK1、PKM2、PDH、LDH mRNA的表达；Western blot检测Cleaved caspase-3、MMP-2、NOX4蛋白的表达。结果与NC-shRNA组相比，EFHD2-shRNA组细胞中EFHD2的表达明显降低，细胞存活及其集落形成能力减弱；细胞凋亡率及促凋亡蛋白Cleaved caspase-3的表达升高；细胞迁移距离缩短，细胞侵袭数及促迁移、侵袭蛋白MMP-2的表达降低；乳酸及GLUT1、PDK1、PFK1、PKM2、LDH的水平降低，ATP及PDH的水平升高；流式结果表明沉默EFHD2后ROS水平降低，NOX4蛋白下调。结论 EFHD2可通过调节NOX4/ROS信号通路，抑制ROS生成，引起乳酸及葡萄糖堆积从而促进乳腺癌细胞凋亡，抑制细胞增殖、迁移及侵袭。

关键词：乳腺癌代谢重编程 NOX4/ROS信号通路 EFHD2 免疫逃逸

靶向脑内糖原合成激酶-3β的环丙酰胺吡啶类化合物的设计和合成及活性评估

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中国新药杂志 2024年第3期33卷 279-284页

作者：贾建华杨美仙邱大川重庆医科大学基础医学院放射医学实验室重庆400016

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission to... 详细信息

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography,PET)的显像剂提供优秀先导化合物。方法:通过Pd催化的Suzuki偶联反应形成环丙酰胺吡啶偶联芳环的靶向GSK-3β目标化合物;通过酶抑制实验测试了化合物对GSK-3β的抑制活性;通过SwissADME预测了化合物穿透血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和HRMS确证;化合物表现出对GSK-3β蛋白中等及较高水平的抑制活性;氟代酰胺类化合物(17,18,19和20)可能会穿过BBB。结论:环丙酰胺吡啶类化合物具有开发成用于AD治疗的GSK-3β抑制剂或转化成PET显像剂的潜力。

关键词：环丙酰胺吡啶类衍生物合成生物活性糖原合成激酶-3β抑制剂正电子发射计算机断层成像显像剂

基于肝脏转录组测序对不同海拔喜马拉雅旱獭的低氧适应性研究

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野生动物学报 2024年第2期45卷 305-313页

作者：赵坤钰李优南新营李耀东青海大学基础医学院西宁810016

为探究低、中、高3个不同海拔梯度下喜马拉雅旱獭(Marmota himalayana)基因表达是否存在差异,筛选该物种与高原低氧及强紫外辐射环境适应的相关候选基因,采用Illumina HiSeq 2500高通量测序平台对喜马拉雅旱獭肝脏组织进行无参转录组学... 详细信息

为探究低、中、高3个不同海拔梯度下喜马拉雅旱獭(Marmota himalayana)基因表达是否存在差异,筛选该物种与高原低氧及强紫外辐射环境适应的相关候选基因,采用Illumina HiSeq 2500高通量测序平台对喜马拉雅旱獭肝脏组织进行无参转录组学分析,通过对质控后测序数据与参考基因组的比较分析,筛选差异表达基因后进行GO功能注释和KEGG富集分析。结果显示:乐都样品(低海拔组,LD)、玉树样品(高海拔组,YS)喜马拉雅旱獭肝脏组织中差异表达基因差异较大,刚察样品(中海拔组,GC)与其他两组间均具有较小的基因表达差异模式。上调表达基因在19个GO Terms和6个KEGG通路上有显著富集,氧化磷酸化相关基因(HiF-1α、MPKA3)、矿物质吸收及脂质代谢相关基因(PPARs)在高海拔组中呈现上调表达,推测这些基因可能直接或间接在喜马拉雅旱獭适应高海拔低氧等极端环境中,通过调整细胞代谢、提高氧化还原能力以及增强免疫反应来维持自身的生理功能和生存能力,为后续深入研究高原野生动物基因多样性以及喜马拉雅旱獭低氧适应性提供基因组学数据。

关键词：喜马拉雅旱獭低氧适应性转录组学肝脏

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯对睾丸的毒性作用及机制

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生物化学与生物物理进展 2024年第3期51卷 555-563页

作者：冯安妮孙任任肖玉波曾昭明莫中成谢远杰桂林医学院基础医学院组织学与胚胎学教研室桂林541199 湖南医药学院公共卫生与检验医学院怀化418000 桂林医学院-明舜制药慢性病防治研究联合实验室邵东422800

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)是目前使用最广泛的增塑剂之一,DEHP具有毒性,长期暴露会对机体的多个系统产生损害,特别是对雄性生殖系统的毒性作用更为明显。DEHP通过诱导氧化应激、调控细胞自噬,促进生精细胞和睾丸间质细胞凋亡、... 详细信息

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)是目前使用最广泛的增塑剂之一,DEHP具有毒性,长期暴露会对机体的多个系统产生损害,特别是对雄性生殖系统的毒性作用更为明显。DEHP通过诱导氧化应激、调控细胞自噬,促进生精细胞和睾丸间质细胞凋亡、抑制睾酮合成、破坏血-睾屏障、诱导睾丸支持细胞铁死亡以及影响子代雄性的表观遗传等,造成生殖器官的病理损伤。本文就DEHP对睾丸的毒性作用及机制进行综述,拟为男性生殖障碍的防治研究提供新思路。

关键词：邻苯二甲酸二(2-乙基己基) 酯睾丸生殖毒性氧化应激铁死亡

天麻素经PI3K/AKT通路改善新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后小胶质细胞介导的炎症反应

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南方医科大学学报 2024年第9期44卷 1712-1719页

作者：左涵珺段兆达王朝郭涛石金沙石浩龙李娟娟昆明医科大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系云南昆明650500

目的探讨天麻素通过PI3K/AKT信号通路对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)后活化小胶质细胞介导的炎症反应的作用机制。方法将39只3日龄新生SD大鼠随机分为假手术组(sham,n=9)、缺氧缺血模型组(HIBD,n=15)、天麻素处理组(HIBD+G,n=15)。采... 详细信息

目的探讨天麻素通过PI3K/AKT信号通路对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)后活化小胶质细胞介导的炎症反应的作用机制。方法将39只3日龄新生SD大鼠随机分为假手术组(sham,n=9)、缺氧缺血模型组(HIBD,n=15)、天麻素处理组(HIBD+G,n=15)。采用Western blotting检测HIBD后TNF-α、IL-1β、IL-10和TGF-β1蛋白的表达;网络药理学筛选天麻素治疗HIBD的潜在作用靶点;Western blotting检测HIBD和氧糖剥夺(OGD)诱导活化的小胶质细胞中PI3K/AKT信号通路的表达;CCK8检测PI3K/AKT通路特异性抑制剂LY294002对BV-2小胶质细胞的细胞毒性作用;RT-qPCR检测LY294002干预后天麻素对TNF-α和TGF-β1的mRNA水平的影响。结果Western blotting显示,与HIBD组相比,天麻素降低缺血侧胼胝体区TNF-α和IL-1β的蛋白表达(P<0.05),促进IL-10和TGF-β1的蛋白表达(P<0.05);网络药理学显示,PI3K/AKT信号通路显著富集,且天麻素与PI3K之间具有较好的结合能力;Western blotting显示,与HIBD组、OGD组相比,天麻素促进PI3K和AKT的磷酸化水平(P<0.05);CCK8结果显示LY294002在0~120μmol/L浓度范围内对BV-2小胶质细胞没有细胞毒性作用;RT-qPCR结果显示,与对照组相比,OGD组TNF-α的mRNA水平升高,TGF-β1的mRNA水平降低(P<0.05);天麻素干预后降低TNF-α的mRNA水平,升高TGF-β1的mRNA水平(P<0.05);LY294002处理后TNF-α的mRNA水平进一步升高,TGF-β1的mRNA水平进一步降低(P<0.05);而LY294002与天麻素联合用药后TNF-α和TGF-β1的mRNA水平无明显变化。结论天麻素能抑制HIBD后活化小胶质细胞介导的炎症反应,其作用机制与PI3K/AKT信号通路有关。

关键词：缺氧缺血性脑损伤天麻素炎症反应氧糖剥夺小胶质细胞 PI3K/AKT

谷胱甘肽过氧化酶4在胃肠道肿瘤中的作用与治疗

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第3期40卷 322-332页

作者：陈雅茹高芳贾彦彬包头医学院基础医学与法医学院内蒙古包头014040 包头医学院医学技术与麻醉学院内蒙古包头014040

胃肠道肿瘤发病率逐年上升,其病死率在我国癌症中位居前列,严重危害国民健康。只有提前预防加有效治疗双管齐下,才能更好地降低癌症负担。铁死亡是一种铁依赖的,区别于细胞凋亡、坏死、自噬的细胞程序性死亡方式。近几年,肿瘤耐药性的... 详细信息

胃肠道肿瘤发病率逐年上升,其病死率在我国癌症中位居前列,严重危害国民健康。只有提前预防加有效治疗双管齐下,才能更好地降低癌症负担。铁死亡是一种铁依赖的,区别于细胞凋亡、坏死、自噬的细胞程序性死亡方式。近几年,肿瘤耐药性的增加引起了学者对诱导癌细胞铁死亡的兴趣,因为铁死亡固有的生理功能之一就是肿瘤抑制。铁死亡受到氧化系统和抗氧化系统的平衡调节,谷胱甘肽过氧化酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)是抗氧化系统的核心因子之一,在多种恶性肿瘤中异常表达,与肿瘤的不良生物学行为相关。在胃肠道肿瘤中,GPX4表达异常,并参与肿瘤的发生发展、治疗和耐药。作为胃肠道肿瘤中许多分子的作用靶点(例如小分子化合物、miRNA和纳米反应器等),GPX4在多个水平上受到调节,并参与调控多种复杂的信号通路。以GPX4为靶点的策略有望成为治疗胃肠道肿瘤的新途径。本文就GPX4在胃肠道肿瘤中的国内外研究进展进行综述,阐明其分子调控机制和目前的药物研究进展,为胃肠道肿瘤的研究及防治提供新的思路。

关键词：铁死亡胃肠道肿瘤谷胱甘肽过氧化酶4